1 Gyógyszer neve Intaxel Intaxel 30 mg/5 ml injekció Intaxel 100 mg/17 ml injekció Intaxel 300 mg/50 ml injekció 2 Minőség és mennyiségi összetétel 30 mg/5 ml: 30,0 mg paclitaxel üvegenként 100 mg/17 ml: 100 mg mg paclitaxel üvegenként 300 mg/50 ml: 300 mg paclitaxel üvegenként 3 Gyógyszerforma Injekció 30 mg/5 ml: Csaknem színtelen, tiszta, steril viszkózus alkoholos oldat 100 mg/17 ml: Csaknem színtelen, steril, tiszta viszkózus oldat iv. infúzióhoz 300 mg/50 ml: Csaknem színtelen, steril, tiszta viszkózus oldat 4.1 Terápiás javallatok - előrehaladott ovarium carcinoma elsődleges kezelése ciszplatinnal kombinálva, laparatomia után (reziduális tumor >1 cm) - metasztatizáló ovarium carcinoma másodlagos kezelése, sikertelen előzetes kemoterápiás kezeléseket követően - metasztatizáló emlőcarcinoma másodlagos kezelése, eredménytelen elsődleges kemoterápiát követően - metasztatizáló emlőcarcinomában kuratív elsővonalbeli kezelésként, ha az előzőleg alkalmazott preventív adjuváns kemoterápia után 6 hónapon belül relapsus következik be. Ha az adjuváns kezelésben antraciklin nem szerepelt és annak alkalmazása klinikailag nem kontraindikált, úgy a relapsus bekövetkezésekor az Intaxel kezelést antraciklinnel kombinál va kell alkalmazni. - nem-kissejtes tüdőrák kezelése olyan betegekben, akik nem alkalmasak a potenciálisan kuratív sebészi beavatkozásra és/vagy sugárterápiára. 4.2 Adagolás Kirárólag iv. infúzióban alkalmazható. A súlyos túlérzékenységi reakciók megelőzése érdekében az Intaxel adagolása előtt minden beteget előkezelésben kell részesíteni a következők szerint: - dexametazon 20 mg po. 6-12 órával a kezelést megelőzően - difenhidramin 50 mg iv. (vagy ekvivalense: prometazin-hcl 25 mg iv.) 30-60 perccel a kezelés előtt - cimetidin (300 mg), vagy ranitidin (50 mg) iv., 30-60 perccel a kezelés előtt iv. infúzió és dózis: ovarium carcinoma: 175 mg/m2 paclitaxel 3 órás infúzióban 3 hetenként 1. oldal
emlőcarcinoma: 175 mg/m2 paclitaxel 3 órás infúzióban 3 hetenként Emlőcarcinoma kezelése doxorubicinnel kombinálva: elsődlegesen a doxorubicint kell alkalmazni 50-60 mg/m2 dózisban, majd 24 óra elteltével 175 mg/m2 paclitaxel 3 órás infúzióban, 3 hetenként ismételve a kezelést, 4-6 cikluson keresztül. A doxorubicin kummulatív dózisa nem haladhatja meg a 380 mg/m2 értéket. nem-kissejtes tüdőrák elsődleges kezelése: 175 mg/m2 paclitaxel 3 órás infúzióban, majd közevetlen utána platina származék, 3 hetes ciklusokban. Ismételt kezelés nem végezhető, amíg a neutrophil granulocyta szám nem éri el a legalább 1500/mm3 szintet, a thrombocyta szám pedig a legalább 100 000/mm3 szintet. A paclitaxel dózisát 20 %-kal csökkenteni kell, ha egy hétig, vagy hosszabb ideig súlyos neutropénia (<500/mm3) illetve súlyos perifériás neuropátia jelentkezik. Kombinációs kezelésben a paclitaxelt a ciszplatin előtt kell beadni. 4.3 Ellenjavallatok Hatóanyag, illetve segédanyag iránti ismert túlérzékenység. Neutropénia (neutrophil granulocyta szám < 1500/mm3). Terhesség, szoptatás. 4.4 Figyelmeztetések A paclitaxel kezelés alkalmazása, hasonlóan más citosztatikus terápiákhoz, alapos megfontolást igényel. Kizárólag kemoterápiában jártas szakorvos felügyelete mellett alkalmazható. Súlyos túlérzékenységi reakció esetén a kezelést abba kell hagyni, a megfelelőtüneti kezelést kell alkalmazni és újabb paclitaxel kezelés a betegnek a későbbiekben sem adható. A myelotoxicitás előfordulásának ellenőrzésére ajánlott a gyakori és rendszeres vérkép meghatározás minden Intaxellel kezelt betegben. Javasolt a vitális funkciók gyakori ellenőrzése a kezelés alatt, de elsősorban az infúzió adagolásának első órájában. Megfelelődiagnosztikai és kezelési lehetőség készenléte szükséges a komplikációk szakszerűellátásához. Szívmonitorozás szükséges súlyos vezetési zavar fellépése esetében a további adagolás során. Súlyos cardiovascularis történéseket gyakrabban figyeltek meg nem-kissejtes tüdőrákos betegeken, mint emlő- vagy ovariumtumoros betegeken. A dózis emelésével fokozódik a neurotoxicitás és a neutropenia súlyossága. Súlyos idegrendszeri tünetek előfordulásakor javasolt a dózis 20%-kal való csökkentése. Nem-kissejtes tüdőrákban szenvedőbetegek esetén a paclitaxel-cisplatin kombináció gyakrabban okozott neurotoxicitást, mint a monoterápiában adott paclitaxel. Fokozott elővigyázatosság szükséges fennálló májkárosodás esetén. A 3 órás infúzió fokozott toxicitása nem bizonyított enyhe májfunkció csökkenés esetén. Ezzel szemben a hosszabb ideig tartó infúzió fokozott myelosupressiót okozott mérsékelt, vagy súlyos májkárosodás meglétekor az enyhén csökkent májfunkciójú betegekhez képest, ezért súlyos májkárosodás esetén a paclitaxel adása nem ajánlott. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és interakciók Ketokonazollal való együttadás óvatosságot igényel (gátolja a paclitaxel metabolizmust). A paclitaxel metabolizmusát a CYP2C8 és CAY3A4 izoenzimek katalizálják, ezért ezen enzimek szubsztrátjaival, vagy inhibitoraival (ketokonazol ) történőegyüttes kezelés esetén ezek gátolják a paclitaxel metabolizmusát. 2. oldal
Kortikoszteroidokkal, antihisztaminokkal és H2-antagonistákkal nem tapasztaltak interakciót; egyéb gyógyszerrel történőegyüttadását nem vizsgálták. A kombinált terápia során a paclitaxelt a ciszplatin előtt alkalmazva a mellékhatások megegyeznek a paclitaxel monoterápiás alkalmazásakor észleltekkel. A ciszplatint elsőként alkalmazva azonban a myelosuppressio kifejezettebb és a paclitaxel clearence mintegy 20%-kal csökken. 4.6 Terhesség és szoptatás alatti alkalmazása A paclitaxel mutagén és magzatkárosító hatású. Karcinogenitását nem vizsgálták. Ezért terhesség és szoptatás ideje alatt a paclitaxel nem adható. 4.7 Gépjárművezetésre, gépek üzemeltetésére vonatkozó hatás Nincs adat arra vonatkozóan, hogy az Intaxel kezelés befolyásolná a vezetési, vagy gépkezelői tevékenységet. A készítmény alkoholt tartalmaz. 4.8 Mellékhatások A leggyakoribb és súlyosabb mellékhatások a myelosuppressio és pe rifériás neuropathia, ritkán súlyos túlérzékenységi reakciók és súlyos cardiovascularis vezetési zavarok fordulhatnak elő. Túlérzékenységi reakció: A betegek 34%-ában enyhébb tünetek pl. kiütés, kipirulás, melyek nem igényelnek kezelést, vagy a paclitaxel terápia megszakítását. Súlyos, esetleg fatális kimenetelűtúlérzékenységi reakciók (kezelést igénylőhypotonia, angiooedema, bronchodilatátorral kezelendőlégzési distress, generalizált urticaria) a betegek kevesebb, mint 1 %-ában jelentkeznek, ilyen esetben a kezelést azonnal abba kell hagyni és újabb adag nem adható be. Vérképzőrendszer: A legjelentősebb dózis-limitáló toxicitás a myelosuppressio, mely 3 órás infúzió esetén kevésbé gyakori és kevésbé súlyos, mint a 24 órásnál. Az ova rium carcinoma kezelésére ajánlott paclitaxel/ciszplatin kombináció súlyosabb myelo suppressiót okoz, mint a 175 mg/testfelület m2 adagú, monoterápiában alkalmazott pac litaxel. Súlyos neutropenia (<500 sejt/mm3) a betegek 28 %-ában jelentkezett, de láz nélkül és csak az esetek 1 %-ában tartott 7 napig vagy annál hosszabb ideig. Fertőzéses megbe te gedés 24 %-ban fordult elő(2 fatális kimenetelűeset volt). Thrombocytopenia kevésbé gyakori (11 %) és csak az esetek 3 %-a súlyos. Az anémia szintén gyakori (64 %), de ritkán súlyos (Hb<8 g/dl), a gyakoriság és sú lyosság a kezdeti hemoglobin szinttől függ. Akut myeloid leukaemia és myelo dyspla siás szindróma 1-1 esetben fordult elő. Szív- és érrendszer: Hypotensio (22 %), bradycardia (5 %), melyek nem igényelnek specifikus terápiát. EKG változások 17 %-ban jelentkeztek, de az esetek többségében a paclitaxel kezeléssel való kapcsolat nem bizonyított, továbbá klinikai jelentőségük nincs vagy minimális. A betegek 2 %-ában fordult elősúlyos cardiovascularis történés (syncope, aszimptó más ventricularis tachycardia, tachycardia bigeminiával, ill. AV-blokk). Az esetek kevesebb, mint 1%-ában jelentkezett hypertonia, felsővégtag thrombosis, thrombophlebitis, hypotonia szeptikus sokkal, lázzal járó cardiomyopathia és tachycardia. Idegrendszer: Gyakran perifériás neuropathia (66 %), elsősorban paraesthesia, mely sú lyos tünetekkel ritkán jár (5 %). Már az elsőciklus során fellép és a további adagok ha tására fokozódik. A szenzoros tünetek néhány hónappal a paclitaxel kezelés után javulnak, ill. megszűnnek. Grand mal görcsök, látási zavarok (általában reverzibilisek), paraly ti kus ileushoz vezetőautonom neuropathia és orthostatikus hypotonia szintén jelent kezett. 3. oldal
Máj: Ritkán SGOT, alkalikus foszfatáz és a bilirubin szint emelkedés a normál érték ötszörösére. Néhány esetben májnecrosist és hepatikus encephalopathiát figyeltek meg. Váz- és izomrendszer: 60 %-ban arthralgia és myalgia jelentkezett, az esetek 13 %-a volt súlyos Gastrointestinalis rendszer: Általában enyhe vagy mérsékelt hányinger/hányás (43 %), hasmenés (28 %), mucositis (18 %). Néhány esetben bélelzáródás és perforáció fordult elő, valamint mesenterialis thrombosis, beleértve az ischaemiás colitist. Egyéb: Alopecia (szinte minden betegen), lokális reakciók az infúzió beadásának he lyén: oedema, fájdalom, erythema és induratio. Az extravasatio esetenként cellulitist okozhat. Bőrelszíneződés szintén előfordulhat. Egyidejűsugárkezelésben részesülőbetegek esetén pneumonitist észleltek. Átmeneti és enyhe köröm- és bőrelváltozásokat figyeltek meg. Besugárzásnak tulajdonítható bőrelváltozásokat ritkán jelentettek. 4.9 Túladagolás A paclitaxel túladagolásnak nincs ismert antidotuma. A túladagolás elsődleges tünetei: myelosuppressio, perifériás neurotoxicitás és mucositis. 5 Faarmakológiai jellemzők* 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok A paclitaxel hatását a mikrotubulusokon és azok fehérje alegységén - a tubulin dimeren - fejti ki. A mikrotubulusok az intracelluláris transzport fenntartói, biztosítják a sejt integritását és működését. A paclitaxel elősegíti a mikrotubulusok létrejöttét a tubulin dimerek aktivitásának fokozásával; stabili zálja a meglévő mikrotubulusokat, ezáltal gátolva a mikrotubuláris hálózat normális újraszerveződé sét, ami szükséges a mitotikus sejtfunkcióhoz és az interfázishoz. Ezen túlmenően, a paclitaxel a sejtciklus során a mikrotubulusok szokatlan kötegeit vagy elrendeződését indukálja és a mitosis során a mikrotubulusok csillagait megsokszorozza, mely a kromoszómák töréséhez vezet. Mindez hatással van a sejtciklus G2 és M-fázisaira. Ovarium carcinoma A cisplatin-paclitaxel kombináció kedvezőklinikai eredményt adott és meghosszabbította a prog resszió mentes időt. Egy európai-kanadai vizsgálatban 668 nőt kezeltek IIb, IIC, III vagy IV stádiumú betegségben paclitaxel-cisplatin (TP), illetve cisplatin-cyclophosphamid (CP)kombinációval, mely utóbbi a standard elsővonalbeli kezelés volt epitheliális ovarium carcinomában. A TP és CP csopor tokban a válasz 59% illetve 45% volt. Az általános túlélés középértéke 35.6 hónap a TP csoportban, összehasonlítva a CP csoport 25.8 hónapjával. A progresszió mentes túlélés átlaga a TP csoportban 15.5 hónap, a CP csoportban 11.5 hónap. A GOG prospektív randomizált vizsgálatot végzett cisplatin és cyclophosphamid, mint standard terápia versus cisplatin és paclitaxel. A 216 értékelhetőbeteg közül a paclitaxel-cisplatin csoportban 73% reagált a terápiára, míg a cisplatin-cyclophosphamid csoportban 60%. A progresszió mentes túlélési időszignifikánsan hosszabb volt a cisplatin-paclitaxel csoportban, mint a cisplatin-cyclophosphamid kombinációval kezeltekben (középérték 18 vs. 13); a túlélés szintén lényegesen hosszabb volt a cisplatin-paclitaxel csoportban (p<0.001; 38 vs. 24 hónap). Négy vizsgálatban alkalmaztak paclitaxel monoterápiát előzetes platina alapú elsővonalbeli kezelést követően, mely igazolta a salvage-terápia hatékonyságát ovarium carcinomában. Ezen vizsgálatokba összesen 177 beteget vontak be. Az alkalmazott dózis 170 és 250 mg/m2 között volt. Az értékelhető157 beteg közül 55 responder volt (OR 35% ), 16 CR (10%) és 39 PR (25%). A klinikailag platina rezisztensnek osztályozott 52 beteg közül 15 (29%) reagált a kezelésre. Ezen négy vizsgálat két lényeges következtetést eredményezett: a paclitaxel bizonyítottan hatékony a korábban platina alapú kemoterápiás kezelést kapott ovarium carcinomás betegekben; a hatékonyság mértékét nem befolyá solja az előzetes platina-alapú terápia. Metasztatikus emlőrák 4. oldal
Multicentrikus Fázis III vizsgálatban, a korábban egy, vagy két kemoterápiás regiment kapott 471 beteget randomizáltak. A betegek egy csoportja 135 mg/m2 paclitaxelt, másik csoportja 175 mg/m2 paclitaxelt kapott 3 órás infúzióban. A 454 értékelhetőbeteg esetében az OR 26% volt, 17 CR és 99 PR értékkel. A paclitaxel jóváhagyást kapott metasztatikus emlőkarcinóma kezelésére azon betegek ben, akiknél a standard anthracyclin-terápia sikertelennek bizonyult, vagy a beteg nem alkalmas ezen terápiára. A paclitaxel jelentős tumorellenes hatásának kimutatását követően Fázis II klinikai vizsgálat indult 33 anthracyclin-rezisztens, IV stádiumú emlőrákos betegen. A paclitaxelt 3 órás infúzióban adták 3 hetenként, 175 mg/m2 dózisban. Értékeléskor 2 CR (6%) és 12 PR (36%) volt, OR 42%, medián TTP 24 hét és median túlélés 41 hét. Tüdőrák A paclitaxel és cisplatin/carboplatin kombinációja hatékonynak, jól türhetőnek és könnyen adagol hatónak bizonyult NSCLC-ben, magas RR értéket adva. A kombináció képes a sugárkezelés tumorellenes hatását is fokozni. Megjegyzendő, hogy a paclitaxel-carboplatin kombináció statisztikailag kevesebb életveszélyes mellékhatást idézett elő, mint a paclitaxel-cisplatin kombináció. Alacsonyabb - 3, 4 és 5 fokozatú - toxicitás (kevesebb hányás/hányinger), kisebb iv. antibiotikum igény és rövidebb hospitalizáció volt szükséges. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A paclitaxel farmakokinetikáját felnőtt rákos betegeken végezték, akik egyszeri 15-135 mg/m2 dózist kaptak 1 órás infúzióban (n=15), 30-275 mg/m2 dózist 6 órás infúzióban (n=36) és 135-275 mg/m2 dózist 24 órás infúzióban (n=54). A paclitaxel intravénás adagolást követően kétfázisú plazmakoncentráció csökkenést mutatott. A kezdeti gyors csökkenés a perifériás kompartmentekben történőeloszlást és a gyógyszer jelentős eliminációját reprezentálja. A késői fázis oka részben a paclitaxel relatív lassú effluxa a perifériás kompartmentből. Az egyének közötti eltérés minimális. A paclitaxel akkumulációját több kezelési ciklus után sem mutatták ki. A humán szérum fehérjékhez történőkötődés in vitro vizsgálatakor 0.1-50 mikrogramm/ml koncentrációjú paclitaxelt használtak, mely azt mutatta, hogy a gyógyszer 89-98%-ban kötődik; cimetidin, ranitidin vagy dexamethason jelenléte nem befolyásolta a paclitaxel fehérje kötődését. A paclitaxel kiürülése emberben még nem teljesen tisztázott. A paclitaxel 15-175 mg/m2 1, 6, 24 órás iv. infúzióját követően a változatlan gyógyszer kumulált vizelet visszanyerésének átlaga (SD) a dózisok 1.3% (0.5%) - 12.6% (16.2%) között mozog, mely jelentős vesén kívüli kiválasztást jelent. Állatokban kimutatták, hogy a paclitaxel a májban metabolizálódik és vannak tények a máj általi metabolizmus feltételezésére emberben is. A gyógyszerrel kezelt betegek epéjében magas paclitaxel koncentrációt mutattak ki. A máj- és vese- elégtelenség hatását a paclitaxel kiválasztására nem vizsgálták. Nem vizsgálták a paclitaxel és a vele együtt adott terápiák kölcsönhatását. 5.3 Preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei Paclitaxel karcinogén hatását nem vizsgálták. A paclitaxel mutagénnek bizonyult in vitro (kromoszó ma aberrációk humán lymphocytán), in vivo (mikronukleusz-teszt egérben), és emlős vizsgálati rendszerekben, de nem volt mutagén Ames-teszt-ben vagy a CHO/HGPRT gén-mutációs vizsgálatban. A paclitaxel 1 mg/kg (6 mg/m2) iv. dózisban patkányoknak adva alacsony fertilitást és magzati toxicitást idézett elő. A paclitaxel anyai és embrio-foetalis toxicitást mutatott nyulakban iv. 3 mg/kg ( 33 mg/m2) dózisban az organogenesis során. 6.1 Segédanyagok Makrogol-ricinolát (Cremophor ELP), vízmentes alkohol. 6.2 Inkompatibilitás Az Intaxel inj. hígítását és annak tárolását üvegben, illetve polipropilén, vagy poliolefin anyagú infúziós 5. oldal
zsákokban lehet végezni. PVC tartalmú infúziós szereléket nem lehet használni, mivel a ricinusolaj segédanyag ezekből ftalátot oldhat ki. Az Intaxel infúzió adagolását kizárólag PVC-t nem tartalmazó polietilénből készült szerelék alkalmazásával kell végezni, 0,22 mm-nél nem nagyobb pórusátmérőjűbeépített szűrőn keresztül. 6.3 Lejárati idő 2 év 6.4 Tárolási előírások 30 mg/5 ml: Hűtőszekrényben 2-8 C-on, fénytől védve. 100 mg/17 ml: Hűtőszekrényben (2-8 C-on) eredeti csomagolásban, fénytől védve. 300 mg/50 ml: Hűtőszekrényben (2-8 C-on) eredeti csomagolásban, fénytől védve. Hígítás után 27 órát stabil szobahőmérsékleten. 6.5 Csomagolás 1 üveg 30 mg/5 ml inj. szürke színű, lepattintható műanyag védőlappal, rollnizott alumínium kupakkal és gumidugóval lezárt, színtelen injekciós üveg, faltkartonban. 1 üveg 100 mg/17 ml inj. lepattintható szürke műanyag védőlappal, rollnizott alumíniumkupakkal és piros gumidugóval lezárt, színtelen injekciós üveg, faltkartonban 1 üveg 300 mg/50 ml inj. rollnizott alumíniumkupakkal és szürke gumidugóval lezárt, színtelen injekciós üveg, dobozban 6.6 Felhasználására/kezelésére vonatkozó útmutatások Infúzió készítése: Az Intaxel inj. hígítása aszeptikus körülmények mellett a következőkkel történhet: fiziológiás sóoldat (0.9%-os nátrium-klorid), 5% glükóz, 5% glükóz+0.9%-os nátrium-klorid, vagy 5%glükóz+Ringer oldat, 0.3-1.2 mg paclitaxel/ml koncentráció eléréséig. Elszíneződött, vagy zavaros oldat nem használható fel. A kész infúziós oldatok 27 órán át kémiai és fizikai stabilitást mutatnak szobahőmérsékleten (25 0C) és nappali fény mellett. Az infúzió készítésekor, illetve alkalmazásakor védőkesztyűt kell használni. Amennyiben az oldat bőrrel, nyálkahártyával, vagy a kötőhártyával érintkezésbe kerül, azt bővízzel -bőr esetében szappannal is- le kell mosni. Megjegyzés XX (két keresztes)kiadhatóság: II./3 csoport Korlátozott érvényűorvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. -ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 7 A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA AZ EU-BAN Dabur Oncology Kft. 1132 Budapest Victor Hugo u. 45. 6. oldal
8 AZ EURÓPAI UNIÓ FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-9145/01 (30 mg/5 ml inj.) OGYI-T-9146/01 (100 mg/17 ml inj.) OGYI-T-10 159/01 (300 mg/50 ml inj.) 8.1 Alkalmazási előírat OGYI eng. száma 8255/41/06 9 EU ENGEDÉLYEZÉS DÁTUMA 2005.április 13. (300 mg/50 ml inj.) 10 SZÖVEGREVÍZIÓK AZ EU-BAN 2005. április 13. 14 ATC kód ATC: L01C D01 7. oldal