Diuretikumok (vízhajtók)

Diuretikumok (vízhajtók) A. A diuretikumok klinikai alkalmazása áttekintés B. A diuretikumok osztályozása I. atékonyság szerint: erős, közepes és gyenge hatású vízhajtók II. III. K + kiválasztásra gyakorolt hatás alapján: K + (és + )-vesztő és K + (és + )-spóroló vízhajtók A hatás helye és mechanizmusa alapján C. A diuretikumokról részletesen I. zmotikus diuretikumok: mannit (urea, glicerin, izoszorbid) II. III. IV. zénsavanhidráz gátlók: acetazolamid (brinzolamid, dichlorfenamid, metazolamid) Kacsdiuretikumok: furosemid, bumetanid, torasemid, etakrinsav Tiazidok, tiazid-szerű diuretikumok: (chlorotiazid), hydrochlorotiazid, clopamid, indapamid, chlortalidon V. a + -csatorna antagonisták: amilorid, triamteren VI. Aldoszteron antagonisták: spironolakton, (canrenoat), eplerenon D. Függelék 1. A diuretikumok hatásának helye és mechanizmusa ábra 2. Gyenge, közepes és erős hatású diuretikumoktól várható maximális vízeletürítés táblázat 3. Miért halmozódik a chlortalidon a vörösvértestekben? ábra, csak érdeklődőknek 4. Diuretikumok szekréciója a proximális tubulussejteken át az organikus anion (A - ) és az organikus kation (C + ) transzport-rendszerek közvetítésével ábra 5. A furosemid és néhány más savi jellegű szer hyperuricaemiás hatásának mechanizmusa ábra

Diuretikumok 2 A diuretikomok (vízhajtók, vizelethajtók) olyan gyógyszerek, amelyek megnövelik a vizelet mennyiségét. Az ozmotikus diuretikumok kivételével elsődlegesen a a + visszaszívást gátolva hatnak, és ennek következtében a - és a vízreabszorpció is csökken. Tehát ezek a gyógyszerek: - elsődlegesen sóürítők, saluretikumok (a a exkréciót fokozzák) és - másodlagosan vízhajtók, diuretikumok (a vízkiválasztást fokozzák). A. A DIURETIKUMK KLIIKAI ALKALMAZÁÁAK ÁTTEKITÉE A diuretkumok klinikai felhasználása széleskörű (1. táblázat); számos kórállapot gyógyításában fontosak. 1. A megnövekedett extracelluláris víztér (ödéma) csökkentésére a. zisztémásan megnövekedett extracelluláris víztér csökkentésére (tiazidok, kacsdiuretikumok): - Kardiális eredetű ödéma: pangásos szívelégtelenség - Renális eredetű ödéma: krónikus vesebetegségek, nephrosis - epatikus ödéma: májcirrhosis (+ aldoszteron antagonisták) b. elyileg megnövekedett extracelluláris víztér csökkentésére: - Agyödéma (mannit infúzió) - Tüdőödéma (i.v. furosemid) - Glaucoma (akut: mannit infúzió, krónikus: acetazolamid) 2. A vérnyomás csökkentésére magas vérnyomás betegségben - Krónikus hypertensio: tiazidok, aldoszteron antagonisták (eplerenon) - Akut hypertensiv krízis: furosemid i.v. 3. zervetlen ionok vizelettel való ürítésének növelése, úgymint - Ca 2+ akut hyperkalcémiában: furosemid - K + akut hyperkalémiában: furosemid - Li + lítium intoxikációban: amilorid - Br - bromid intoxikációban: tiazidok 4. Akut veseelégtelenségben az anuria megelőzésére - furosemid - mannit infúzió 5. Egyéb indikációk: - Dialízis dysequilibrium szindróma (a vér hyposmolaritásának korrekciója mannit inf.-val) - Calcium nephrolythiasis (a Ca 2+ ürítés csökkentése tiaziddal) - steoporosis (a Ca 2+ ürítés csökkentése tiaziddal) - ephrogén diabetes insipidus (tiazidok)* - Epilepsia (a C2 szint növelése szénsav-anhidráz gátlóval) - Magassági betegség megelőzése (a C2 szint növelése szénsav-anhidráz gátlóval) - Metabolikus alkalosis (a ac3 ürítés növel., a + szekr. csökk. szénsav-anhidráz gátlóval) - Cisztás fibrózis (a bronchiális nyák hígítása a + -csatorna gátlóval, mannit inhalációval) - Cardiovascularis betegségek kezelésében, pl. pangásos szívelégtelenség, szívinfarktus, magasvérnyomás betegség (aldoszteron antagonisták: spironolakton, eplerenon) * Az indometacin (egy AID) szintén használható renális diabetes insipidus kezelésében. A renális diabetes insipidust az AD (vasopresszin) hatástalansága okozza (bár termelődik, nem képes növelni az AQP2 vízcsatornák expresszióját a gyűjtőcsatornák luminális membránjában), a neurogén (más néven centrális) diabetes insipidust pedig az AD hiánya idézi elő. A desmopressint (egy szelektív V2 receptor agonista AD-származékot) alkalmazzuk centrális diabetes insipidus kezelésére. A desmopressin az AD-hoz hasonlóan hatástalan renális diabetes insipidusban.

Diuretikumok 3 B. A DIURETIKUMK ZTÁLYZÁA A diuretikumok több szempont szerint csoportosíthatók: I. atékonyság alapján (azaz a kiüríthető legnagyobb vizelettérfogat alapján): gyenge, közepes és erős hatású diuretikumok. Erős hatású diuretikumok a GFR +25%-át kiüríthetik Kacsdiuretikumok (furosemid, bumetanid, torasemid, etakrinsav) Mannit infúzió (nagy infúziós sebesség esetén) Közepes hatású diuretikumok a GFR +6%-át kiüríthetik Tiazidok (chlorotiazid, hydrochlorotiazid) Tiazid-szerű gyógyszerek (clopamid, indapamid, chlorthalidon) Gyenge hatású diuretikumok a GFR +3%-át kiüríthetik zénsavanhidráz gátlók (acetazolamid) a + -csatorna gátlók (amilorid, triamteren) Aldoszteron antagonisták (spironolakton, eplerenon, canrenoat) II. A diuretikumok különbözőképpen befolyásolhatják a kálium ürítést, noha ez nem kívánt hatás. E hatás alapján léteznek K + (és egyben + ) vesztő diuretikumok, míg mások K + (és egyben + ) spóroló vízhajtók. A K + / + vesztő vízhajtók hypokalaemiát és alkalosist indukálhatnak, míg a K + / + spóroló szerek hyperkalaemiát és acidosist okozhatnak. Az ellentétes hatású diuretikumok kombinált alkalmazása megelőzheti a nem kívánt hatások kialakulását, vagy a K + -vesztő vízhajtókat K + -pótlás mellett alkalmazhatjuk a hypokalaemia elkerülése végett. K + (és + ) vesztő diuretikumok Kacsdiuretikumok (furosemid, bumetanid, torasemid, etakrinsav) Tiazidok (chlorotiazid, hydrochlorotiazid) Tiazid-szerű gyógyszerek (clopamid, indapamid, chlorthalidon) K + (és + ) spóroló diuretikumok a + -csatorna gátlók (amilorid, triamteren) Aldoszteron antagonisták (spironolakton, canrenoat, eplerenon) A fokozott K + -ürítés (K + vesztés) annak a következménye, hogy a disztális nephronba (a disztális kanyarulatos csatornába és főleg a gyűjtőcsatornába) jutó a + -mennyisége megnő; a a + itt fokozottan reabszorbeálódva elősegíti a K + (és + ) tubuláris szekrécióját. K + (és + ) vesztést ezért azok a diuretikumok okoznak, melyek a nephron proximális szakaszában gátolják a a + reabszorpcióját. Ilyenek a kacsdiuretikumok és a tiazidok. K + (és + ) spórolást pedig azok a diuretikumok idéznek elő, amelyek a nephron disztális szakaszában gátolják a a + reabszorpcióját, mert ezek másodlagosan csökkentik ott a K + (és + ) tubuláris szekrécióját. Ilyenek a a + -csatorna gátlók és az aldoszteron antagonisták. Bővebb magyarázatot lásd a kacsdiuretikumoknál.

III. A harmadik csoportosítás a hatás helyén és mechanizmusán alapul: Diuretikumok 4 A vízhajtók a nephron különböző részein hatnak (lásd az ábrát Appendix 1). Az ozmotikus diuretikumok egyrészt már a vese előtt kifejtik hatásukat (a szisztémás keringésben), másrészt pedig a nephron egészén keresztül. A szénsav-anhidráz gátlók a proximális kanyarulatos csatornában, a kacsdiuretikumok a enle kacs vastag felszálló szárában, a tiazidok a disztális kanyarulatos csatornában, a a + csatorna antagonisták és az aldoszteron antagonisták pedig főleg a gyűjtőcsatornában (GyCs) hatnak. A legtöbb diuretikum a proximális kanyarulatos csatornában szekretálódva éri el hatáshelyét a nephron disztálisabb szakaszán (ld. 4. Függelék). A következő táblázat hatásuk helye alapján, leszálló sorrendben sorolja fel a diuretikumokat: Diuretikumok Gyógyszerek atás helye Célmolekula atások zmotikus diuretikumok Mannit Urea (karbamid) Glicerin Izoszorbid zisztémás: EC tér Renalis: szivárgó szegmensek incs Intracelluláris víztér Extracelluláris víztér Víz reabszorpció zénsav-anhidráz gátlók Kacsdiuretikumok Acetazolamid Brinzolamid Dichlorfenamid Metazolamid Furosemid Bumetanid Torasemid Etakrinsav Proximális kanyarulatos csatorna enle kacs (vastag felszálló szár) zénsavanhidráz (luminális és intracelluláris) a +, K +, 2 - szimporter a + - + csere ac 3 reabszorpció lúgos vizelet + szekréció szisztémás acidosis a +, - reabszorpció Ca 2+, Mg 2+ reabszorpció K +, + szekréció (GyCs-ban) ( hypokalaemia, hypocalcaemia, hypomagnesaemia, alkalosis) Tiazidok és tiazid-szerű diuretikumok Chlorotiazid ydrochlorotiazid opamid Indapamid Chlorthalidon Disztális kanyarulatos csatorna a +, - szimporter a +, - reabszorpció Mg 2+, Ca 2+ reabszorpció K +, + szekréció (GyCs-ban) ( hypokalaemia, hypercalcaemia, hypomagnesaemia, alkalosis) a + csatorna antagonisták Amilorid Triamteren Gyűjtőcsatorna (fő sejtek) Epiteliális a + -csatorna a + reabszorpció K +, + szekréció (GyCs-ban) ( hyperkalaemia, acidosis) Aldoszteron antagonisták pironolakton Canrenoat Eplerenon Gyűjtőcsatorna (fő sejtek) Mineralocorticoid receptor a + reabszorpció K +, + szekréció (GyCs-ban) ( hyperkalaemia, acidosis) A vízhajtók közül a kacsdiuretikumok egyrészt azért a leghatékonyabbak, mert a enle kacs vastag felszálló szára hatalmas reabszorpciós kapacitással rendelkezik, a GFR-nek kb. 25%-a innen szívódik vissza. A kacsdiuretikumok hatására tehát a GFR 25%-a (~35 L vizelet/nap) is ürülhet (ld. 2. Függelék). A enle kacs előtt (pl. a proximális tubulusban) ható diuretikumok hatékonysága azért korlátozott, mert a enle kacs vastag felszálló szára jelentős reabszorpciós kapacitásának köszönhetően vissza tudja szívni a proximális tubulusból érkező szűrlet-többletet. Azok a vízhajtók, amelyek a enle kacs után hatnak ugyancsak kis hatékonyságúak, mert a filtrálódott a + - nak csak csekély százaléka éri el a disztális nephront, és mert ezen részek reabszorpciós kapcitása viszonylag kicsi. Ez a másik oka annak, hogy miért a kacsdiuretikumok a leghatékonyabbak.

Diuretikumok 5 C. A DIURETIKUMKRÓL RÉZLETEE Az egyes vízhajtók tárgyalásánál, végigutazunk a nephronon a glomerulustól egészen a gyűjtőcsatornáig, azokon a helyeken elidőzve, ahol a diuretikumok hatásukat kifejtik. I. ZMTIKU DIUERETIKUMK Prototipus: mannit (MAITL 10% inf., MAIL A 10% inf., MAIL B 20% inf.) 1. A mannit kémiai és farmakokinetikai tulajdonságai: C 2 Kis, vízoldékony molekula: 6 C atomot tartalmazó cukoralkohol Farmakológiailag inert, így nagy dózisban adható ehezen jut át a sejtmembránon, ezért: - p. os nem szívódik fel (p. os adva laxativum: >20g) i.v. infúzióban diuretikum C 2 - az extracelluláris térben oszlik meg Mannit - szabadon filtrálódik és nem reabszorbeálódik 2. Az ozmótikus diuretikumok hatásmechanizmusa kettős: (1) Miután bejutnak a vérkeringésbe és az extracelluláris (EC) víztérbe, az ozmotikus diuretikumok megnövelik a plasma és az extracelluláris folyadék ozmolaritását ozmotikusan vizet vonnak el az intracelluláris térből megnövelik az extracelluláris volument megnő a vese vérátáramlása, úgymint: a glomeruláris vérátáramlás a GFR a vasa recta erek vérátáramlása a a kimosódik a velőállomány interstitiumából a enle kacs vastag felszálló szárában a a + K + 2 - szimporter által létrehozott tonicitás víz visszaszívása a enle kacs vízre permeábilis leszálló szárából DIUREI (2) Miután filtrálódnak a glomerulusban (és nem reabszorbeálódnának a vesetubulusokban), megnövelik a tubuláris folyadék ozmolaritását csökken a víz visszaszívása a tubulusrendszer víz-áteresztő ( szivárgó ) szakaszain, úgymint a proximális kanyarulatos csatornában, a enle kacs leszálló szárában, és a gyűjőcsatornában DIUREI Az ozmotikus diuretikumok elsődlegesen diuretikumok: víz exkréció másodlagosan saluretikumok: sóürítés, mert: - a tubuláris folyadék felhígul ( reabsz.) - a tubuláris áramlás felgyorsul ( reabsz.) 3. Indikációk: az ozmotikus diuretikumokat nem csak vízhajtónak használjuk! (1) Anuria elkerülésére akut veseelégtelenségben (ARF) Az ARF okai: renális ischaemia perifériás keringési elégtelenség (sokk) következtében intoxikáció nephrotoxikus vegyületekkel (aminoglikozidok, ciszplatin, g 2+ ) hemoglobinuria, myoglobinuria a a beteg már oliguriás, egy teszt dózis mannitot kapjon infúzióban - ha ezt diuresis követi, akkor a mannit-infúzió folytatódhat. - ha ez hatástalan, az infúziót le kell állítani, mert ha a mannit nem ürül, az EC volumen nagyfokú növekedését okozhatja, ami a balkamra túlterheléséhez, majd elégtelenségéhez és tüdőödémához vezethet. Ezért ajánlják egyesek a furosemidet a mannit helyett az akut veseelégtelenség terápiájában.

Diuretikumok 6 (2) Akut agyödéma és a glaucomás roham kezelése A plasma ozmolaritását növelve az ozmótikus vízhajtók vizet vonnak el az agyból és a szemből csökken az intracranialis és intraocularis nyomás. Adhatók a pre- és postoperativ szakban olyan betegeknek, akik szemműtéten vagy koponyaműtéten esnek át, az intraocularis nyomás-fokozódás elkerülése, illetve az agyödéma csökkentése céljából. (3) "Dialízis dysequilibrium szindróma" (DDE) az aggresszív hemodialysis egyik komplikációja DDE mech.: az EC térből az intenzív dialízis túl sok oldott vegyületet távolít el az EC folyadék hipotoniássá válik a vízmérgezéshez hasonló állapot a víz ozmózissal az IC térbe kerül hypotensio és intracranialis nyomás-fokozódás (mint agyödémában), közp. idegrendszeri tünetekkel: fejfájás, hányinger, nyugtalanság, convulsio A mannit növeli az EC tér ozmotikus nyomását és így visszavonja a vizet az IC térből. (4) Cisztás fibrózis (CF): száraz mannit por (300 mg) adható inhalációban. zmotikusan hatva hígítja a bronchialis váladékot, így javítva a mucociliaris clearance-t. (CF = egy ATP-igényes - transzporter loss-of-function mutációja, amely szekrétumok csökkent képződésével jár; mucoviscidosis.) 4. Káros hatások: zmótikus diuretikumok túladagolása az EC víztér növekedését okozza; következményei: a szív túlterhelése szívelégtelenség ( bal kamrai teljesítmény) tüdőödéma. Ezért nem használjuk a mannitot kardiális eredetű tüdőödéma terápiájában. Ilyenkor furosemid adandó i.v. 5. Egyéb ozmotikus diuretikumok: urea (karbamid), glicerin és izoszorbid Farmakokinetikai jellemzőik: - Az urea és a mannit csak i.v. adható, míg a glicerin és az izoszorbid per os is. - Renális exkrécióval eliminálódnak, kivéve a glicerin, amit a máj is metabolizál. - Rövid a felezési idejük ( 1 h), kivéve az izoszorbidot, amelyé 6 h. Felhasználásuk: - Agyödémára az urea és a mannit javalltak. - Akut glaucomában az urea és izoszorbid jobbak a többinél gyorsabb szem-hatásuk miatt, bár mindegyik ozmotikus diuretikum megfelelő erre a célra. Urea Glicerin Izoszorbid 2 2 Kitérő: A glicerin és az izoszorbid salétromos savas észterei (gliceril-trinitrát, izoszorbid-mononitrát és -dinitrát, amelyekben az csoportok -jét egy 2 csoport helyettesíti). Ezek antianginás szerként alkalmazott vazodilatátorok, mert képződésével metabolizálódnak ( donorok). 6. Kontraindikációk: Minden ozmotikus diuretikum kontraindikált anuriában EC volumen növekedés, tüdőödéma. zívelégtelenségben is veszélyesek. Urea kontraindikált májcirrhosisban. Magas koncentrációban az urea gátolja az arginázt, és lassítja az 3 eliminációját az urea ciklusban. Glicerin kontraindikált diabetes mellitusban, hiszen glükoneogenetikus szubsztrát. Mannit és az urea kontraindikáltak intracranialis vérzés esetén.

Diuretikumok 7 II. ZÉAV-AIDRÁZ GÁTLÓK: acetazolamid (brinzolamide, dichlorfenamid, metazolamid) 1. Általános tulajdonságok: gyenge diuretikumok Prototípus: acetazolamid (UMA-ZLAMIDE 250 mg tabl., DIAMX 125-250 mg tabl, 500 mg inj.) 2. atásmechanizmus: Az acetazolamid nagy affinitással kötődik szénsav-anhidrázhoz (CA) és erősen gátolja azt (IC ~10 nm). A CA egy cink tartalmú enzim a proximális tubulus sejtjeinek Acetazolamid citoplazmájában és luminalis membránjában (katalitikus centrumával a lumen felé fordulva). A proximális tubulusban a CA közvetett módon fontos szerepet játszik a nátrium-bikarbonát reabszorbciójában és a proton szekréciójában. A karboanhidráz a következő reverzibilis reakciót katalizálja: 2C3 2 + C2 azaz, a szénsav dehidratálását diffúzibilis C2-dá, valamint a C2 hidratálását szénsavvá. CA-katalizált reakciók a proximális tubulus lumenében és sejtekben (lásd 1. Függelék): A lumenben: + transzportálódik a sejtből a luminális membránban lévő a + - + antiporter közvetítésével - C3 érkezik a glomeruláris filtrátummal C 2 pontán reakció (asszociáció): CA-katalizált reakció (dehidratáció): + + - C3 2C3, majd 2C3 2 + C2 a C2 bediffundál a sejtbe A sejtben: CA-katalizált reakció (hidratáció): C2 + 2 2C3 pontán reakció (disszociáció): 2C3 + + - C3 + a luminális membránon át: a + - + csere ( + szekréció, a + reabszorpció) - C3 a bazolaterális membránon át: a + - C3 szimport (a + és - C3 reabszorpció) Tehát, a karboanhidráz a ac3 reabszorpcióját és a + szekrécióját mediálja, mivel: - a luminális CA lehetővé teszi a - C3 reabszorpciót, mert dehidratálja a 2C3 diffúzibilis C2-dá - az intracelluláris CA lehetővé teszi a + szekréciót és a + reabszorpciót, + -t biztosítva a a + - + cseréhez. 3. Az acetazolamid hatásai: (1) A vesében: ac3 reabszorpció (kb. felére) gyenge diuresis; ac3-ban gazdag, lúgos vizelet + szekréció metabolikus acidosis a vérben (2) A szem processus ciliarisában (mint a proximális tubulus sejtekben) a CA bikarbonátot képez C2-ból: 2 + C2 2C3 + + - C3 A bikarbonát szekréciója hozzájárul a csarnokvíz termeléséhez. Acetazolamid: a bikarbonát szekrécióját a csarnokvíz képződését (ahogy a -blokkolók is) az intraocularis nyomást nyílt zugú glaucomában használható (3) Vörösvértestekben (mint a proximális tubulus sejtekben) a CA bikarbonátot képez C2-ból: 2 + C2 2C3 + + - C3 A C2 így (bikarbonát formájában) traszportálódik a vvt-k által szövetekből a tüdőbe. Acetazolamid: C2 a szövetekben. A KIR-ben a C2 gyenge általános érzéstelenítő hatású. aluszékonyság, paraesthesia (zsibbadás, viszketés a kéz- és lábujjakon) antiepileptikus hatás epilepszia kezelésére használható adjuvánsként

Diuretikumok 8 4. Az acetazolamid farmakokinetikája: GI abszorpció és oralis biológiai hasznosulás: teljes Kötődés a vérben: albuminhoz a plazmában (~97%) és a CA-hoz a vvt-ben alacsony Vd (0,25 l/kg) Elimináció: - Mechanizmusa:változatlan formában ürül a vizelettel, filtrálódik és a tubulusban szekretálódik (a szerves savak transzport-mechanizmusával). - ebesség: közepes, eliminációs féléletideje 6-9 h (plazmafehérje- és vvt-kötődése miatt). 5. emkívánt hatások: (1) omnolentia, paraesthesia (mert a C2 az agyban lásd fentebb) (2) ajlamosít Ca3(P4)2-tartalmú húgyuti kövek képződésére, mert: - fokozza a foszfát exkrécióját a vizelettel (ismeretlen mechanizmus miatt) - fokozza a foszfát ionizációját a lúgos kémhatású vizeletben, elősegítve a Ca3(P4)2 képződését 6. Gyógyszerinterakciók A tubuláris folyadékot lúgosítva a CA gátlók: elősegítik szerves bázisok (pl. az amphetamin és származékai) reabszorpcióját, lassítva így az eliminációjukat, de csökkentik szerves savak (pl. a szalicilát, fenobarbitál) reabszorbcióját, így gyorsítva a kiválasztásukat a vizelettel. Ennek ellenére ne adjunk szalicilát-mérgezésben CA gátlót, mert a CA gátló-okozta szisztémás acidózis növeli a szalicilát protonálódását és diffúzióját az agyba, ezáltal súlyosbbíthatja a mérgezést (CA gátló helyett ac3 infúziót adunk az ürítés gyorsítására)! 7. Indikációk diuretikumként ritkán, és sosem önmagukban: (1) Metabolikus alkalosis ellen. Metabolikus alkalosist ( C - 3 a plazmában) okozhat: - Pangásos szívelégtelenség. Itt a metabolikus alkalosis oka: (a) RAA aktiválás és/vagy (b) tiazid vagy kacsdiuretikum kezelés (az a és b is K + és + vesztéshez vezet) - K + és + vesztő diuretikummal (tiazid, kacsdiuretikum) történő kezelés CA gátlók a ac3 ürítést növelve és a + szekréciót csökkentve korrigálhatják az alkalózist. (2) yílt zugú glaucoma: acetazolamid p. os/i.v. + dorzolamid vagy brinzolamid szemcsepp (+ timolol) (3) Epilepszia (absence rohamok és myoclonusos rohamok), adjuvánsként (4) egyi betegség (a tüneteket a C2 alacsony szintje váltja ki, ami alkalosist okoz). Ezt megelőzendő 250 mg acetazolamid javasolt naponta kétszer. (Az acetazolamid C2 szinjét a szövetekben.) III. KACDIURETIKUMK: furosemid, bumetanid, torasemid (más néven torsemid), etakrinsav 1. Általános tulajdonságok: Ezek a leghatékonyabb diuretikumok: akár a GFR 25%-ának reabszorpcióját is meggátolják. Ezért nevezik ezeket csúcshatású (vagy plafon) diuretikumoknak is. K + (és + )-vesztő vízhajtók. 2 C 2 C 2 C C 2 (+) C Mindegyik szerves sav, esetleg két savi csoporttal is (pl. -22 és -C csoportok a furosemidben). C Etakrinsav Az etakrinsav (E) a második savas csoportját glutationnal (G; Glu-Cys-Gly) való konjugációjakor nyeri. Az E glutation-konjugátumát először a GGT hidrolizálja E-Cys-Gly-re, majd egy dipeptidáz (DP) bonja E-Cys-re. (Így képződik az LTC4-ből LTD4, majd LTE4 is!) Az E-Cys aktív metabolit! Furosemid C C 2 GT, G GGT, DP C 2 C C 2 2 C (C 2 ) 3 C Bumetanid C C 2 C 2 C 2 C Etakrinsav-cisztein konjugátum aktív metbolit

Diuretikumok 9 2. atásmechanizmus 3 lépés: (1) A proximális kanyarulatos csatornában szekretálódnak (bazolaterális AT1 luminális AT4 és MRP4; lásd 4. Függelék) (2) A nephronon végighaladva elérik a enle kacs vastag felszálló szárát (3) Kötődnek a tubulus sejtek luminalis membránjában lévő a + K + 2 - szimporterhez, majd gátolják azt. A diuretikus hatás inkább korrelál a kacsdiuretikumok ürülésével a vizeletbe, mint a vér-szintjükkel. A a + K + 2 - szimporter 1 a +, 1K + és 2 - iont szállít a lumenből a tubulus-sejtbe. Ezek az ionok aztán transzporterek és csatornák közvetítésével a sejtből az interstitiumba jutnak. (A K + -ot azonban a ak-atpáz jórészt visszaviszi a sejtbe.) Ennek a folyamatnak két következménye van: (1) A a + K + 2 - szimporter interstitiális hypertoniát hoz létre, mivel a reabszorbeálódó ionokat nem követheti víz, ugyanis a enle kacs felszálló szára nem víz-áteresztő. Ez hajtja a vízreabszorpciót a enle kacsból: a hypertoniás intersitium vizet von el a enle kacs vízre permeábilis leszálló szárából. (2) A a + K + 2 - szimporter egy interstitium-negatív transzepiteliális potenciálkülönbséget hoz létre, mivel végeredményben 1 a + és 2 - jut a lumen felől az interstitiumba. Ez hajtja a Ca 2+ és Mg 2+ visszaszívását. A a + K + 2 - szp. mutációja: Barter sy = öröklődő hypokalaemiás alkalosis sóvesztéssel és hypotensioval. A kacsdiuretikumok blokkolják a a + K + 2 - szimportert (kötődve a - -kötő helyéhez) a enle kacs felszálló szárában csökken az 1 a + és 2 - reabszorbció az interstitium nem válik hypertoniássá és negatívvá a enle kacs leszálló szárában csökken a víz, valaminta Ca 2+ és Mg 2+ reabszorbciója 3. A kacsdiuretikumok hatásai: (1) A vizelet-ürítés nagymértékben fokozódik. A GFR 25%-a (~35 L/nap vizelet) is ürülhet = 10-20 x ) volumen depléció és hypotensio veszély! (2) Elektrolitok ürítése a vizelettel nő: a. Elsődlegesen: a + és - exkréció (a a + K + 2 - szimporter gátlása miatt) b. Másodlagosan: - Ca 2+ és Mg 2+ exkréció, mert Ca 2+ és Mg 2+ reabszorbciója az interstitium-negatív transzepiteliális poteciálkülönbség csökkenése miatt. - K + és + ürítés ( szekréció a gyűjtőcsatornában) KÁLIUM-VEZTŐ DIURETIKUMK A K + és + vesztés mechanizmusa: Több a + éri el a gyűjtőcsatornát, mert a a + reabszorpciója gátolt a proximális nephronban több a + szívódik vissza a gyűjtőcsatorna ún. epitheliális a + csatornáin át a lumen-negatív transepitheliális potenciálkülönbség megnő a gyűjtőcsatornában több K + és + transzportálódik a gyűjtőcsatorna lumenébe a fő- ill. az interkalált sejtekből. megnő a K + és + vesztés a vizelettel. E mechanizmus alapján érthető, hogy a a + bevitel csökkentése (sószegény diéta) mérsékli a K + vesztést. (3) Más hatások: a. A kacsdiuretikumok blokkolják a tubuloglomerularis feedback-et (TGFB), mert gátolják a macula densa sejtekbe történő a transzportot. Akut tubuláris károsodás után, a TGFB csökkenti a glomeruláris vérátáramlást és a GFR-t. Ez a mechanizmus (bár a tubuluskárosodás kompenzációját szolgálná) anuriához és akut veseelégtelenséghez vezethet. Ezért a kacsdiuretikumok használhatók akut veseelégtelenséghez vezető állapotokban (pl. sokk, toxikus vesekárosodás, haemoglobinuria, myoglobinuria) a fenyegető anuria elhárítására. b. A kacsdiuretikumok venodilatátor hatásúak (mert helyileg indukálják a PGI2 szintézist). A vénás értágító hatás előnyös szívelégtelenségben vénás nyomás a szív előterhelése (Mechanizmus: a loop diuretikumok CX2-induktorok PGI2 képződés értágulat)

Diuretikumok 10 4. Farmakokinetika: ralis biológiai hasznosíthatóság: - a furosemidé inkomplett (~50%) és igen variábilis (10-90%), - bumetanid, torasemid, etakrinsav: közel teljes (80-100%) Megoszlás: magas plazma-fehérje kötődés (>98%) + kis lipidoldékonyság alacsony Vd (0,2 L/kg). Albuminuria esetén (pl. nephrosisban) kötődésük a tubularis folyadékban lévő albuminhoz csökkenti kötődésüket a a + K + 2 - szimporterhez, ezért diuretikus hatásuk gyengül. Elimináció mechanizmusa: - Furosemid, bumetanid: - főleg renális tubuláris szekrécióval (AT1 AT4 és MRP4 - ld. 4. Függ.) - harmada glükuronidációval (a C csoporton észter glükuronid ) - Etakrinsav: - főleg a renális tubuláris szekrécióval - harmada glutation-konjugációval ( Cys-konjugátum, az aktív metabolit) - Torasemid: főleg alifás hidroxilációval (CYP2C9) további oxidáció inaktív -C-metabolittá Eliminációs féléletidő: ~2 h, de a torasemidé hosszabb, ~5 h. Torasemid Más CYP2C9 szubsztrát gyógyszerek: phenytoin, warfarin, tolbutamid (C-hidroxiláció), dapszon (-hidroxiláció) aktív metabolit R inaktív metabolit R CYP2C9 C 2 C 5. emkívánt hatások: (1) ypovolaemia hypotensio; extrém esetben esik a perctérfogat (ez már káros dekompenzációban!) haemoconcentratio thromboembolisatio esélye megnő (2) ypokalaemia izomgyengeség, görcsök; nő a rizikó digitalis intoxikációra (3) ypomagnesaemia arrhythmia veszély (ypomagnesaemia csökkenti a ak-atpáz aktivitást lassítja a myocardialis repolarizációt torsade-típusú arrhythmiák veszélye nő.) (4) yperuricaemia (a proximális tubulusban a kacsdiuretikumokat a luminális AT4 cseretranszporter szállítja, urát ellenében az urát visszaszívást serkentik) köszvény veszély (lásd 5. Függelék) (5) yperglycaemia, mert a kacsdiuretikumok nyitják a KATP csatornát a -sejteken K + efflux hyperpolarizáció inzulin szekréció a látens diabetes manifesztté válhat (6) ypercholesterinaemia ( LDL-cholesterin) (7) Etakrinsav különösen ototoxikus: halláskárosodás allászavar (süketség) és szédülés Lehetőleg ne kombináljuk más ototoxikus szerrel (pl. aminoglikoziddal). 6. A kacsdiuretikumok indikációi: (1) Akut tüdőödéma akut balszívelégtelenség következtében: furosemid i.v., mert - gyorsan és jelentősen csökkenti a keringő térfogatot csökken az utóterhelés - venodilatátor hatásának köszönhetően csökkenti a szív telődését, tehát az előterhelést is. Krónikus ödémákban (cardiális, renális, hepatikus) kacsdiuretikum vagy más (pl. tiazid) adandó per os. Cirrhotikus ödémában a torasemid dózisa csökkentendő, mert a torasemidet a máj eliminálja. (2) Akut hypertenzív krízisben: furosemid i.v. (Alternativák: urapidyl, labetalol, enalaprilate i.v.) Krónikus hypertenzióban (ha a tiazidok nem hatékonyak) kacsdiuretikumok adandó alacsony napi dózisokban. Elsősorban a torasemid ajánlott a tartósabb hatása miatt (2.5-5 mg naponta). (3) Akut veseelégtelenségben: furosemid i.v. nagy dózisban az oliguria megszüntése céljából. (4) Akut hypercalcaemiában: furosemid i.v. a Ca 2+ exkréció fokozására (Infundálj izotoniás sóoldatot a jelentős só- és vízvesztést elkerülendő!) Más lehetőség: calcitonin, etidronát. (5) Akut hyperkalaemiában furosemid i.v. a K + exkréció fokozására (Infundálj izotoniás sóoldatot a jelentős a só- és vízvesztést elkerülendő!) Más lehetőség: polisztirén-szulfonát (Kayexalate, Resonium A por) per os; kation-cserélő gyanta, amely K + -ot köt a bélben, így csökkenti a felszívódását.

Diuretikumok 11 7. Gyógyszerinterakciók: (1) Farmakokinetikai interakciók: a. Erős plazmafehérje kötődésük miatt a kacsdiuretikumok leszoríthatnak más albuminhoz kötődő szereket, pl. kumarin antikoagulánsokat (pl. warfarin, acenokumarol) vérzésveszély b. lyan szerek, amelyek AT1-mediált tubuláris szekréciója jelentős (pl. szalicilátok, AID), vagy AT1 gátlók (pl. probenecid) csökkentik a kacsdiuretikumok tubuláris szekrécióját. a diuretikum nem éri el a enle kacsot hatásos koncentrációban csökkent diuretikus hatás (2) Farmakodinámiai kölcsönhatások: a. AID szerek antidiuretikus hatásukkal csökkentik a kacsdiuretikumok vízhajtó hatását Mech.: AID szerek (CX gátlók) csökkentik a vazodilatátor PG-ok (PGE1, PGI2) képződését a vesében csökken a vese vérátáramlása, beleértve a vasa recta átáramlását is nő az interstitium hypertonicitása (amit a a + K + 2 - szp képez), mert a vér nem mossa ki a hypertoniás interstitium vizet szív ki a K leszálló szárából = antidiuretikus hatás b. Kacsdiuretikum-okozta elektroliteltérések egyes szerek hatását fokozhatják: K + fokozza a digitalis hatását (a digitalis intoxikáció veszélye nő) a + fokozza a Li + visszaszívódását a porximális tubulusban a Li + toxicitás veszélye nő Mg 2+ fokozza a torsade-típusú-arrhythmiára hajlamosító szerek (pl.: chinidin, sotalol) arythmogén hatását (mert a Mg-hiányban lassul a repolarizáció) 8. Készítmények: Furosemid: FUREMID inj 20 mg, tabl 40 mg; Más név: LAIX = LAsts for IX hrs (6 órán át hat) Bumetanid: BUMEX tabl 0.5-1-2 mg a leghatékonyabb gátlója a a + K + 2 - szimporternek Torasemid: DEMADEX tabl 5-10-20 mg a legtartósabb hatású; CYP2C9 szubsztrát Etakrinsav: UREGYT inj, tabl 50 mg ototoxicitása miatt háttérbe szorult IV. TIAZIDK É TIAZID-ZERŰ DIURETIKUMK 1. Általános jellemzők: Közepesen hatékony, K + (és + )-vesztő diuretikumok. 2. Kémiai tulajdonságok: Mind szulfonamid (= aminoszulfonsavak, savas 22 csoporttal). - Egyesekben tiazid gyűrű van = tiazidok: chlorotiazid (prototípus, elavult), hydrochlorotiazid (CTZ) - Mások nem tiazidok, de hatásuk hasonló = tiazid-szerű szerek: chlorthalidon, clopamid, indapamid, metolazone 2 Chlorothiazid 2 ydrochlorothiazid Chlopamid Indapamid Chlorthalidon 2 2 2 3. atásmechanizmus 3 lépés: (1) A proximális kanyarulatos csatornában szekretálódnak (mint a kacsdiuret.; AT1 AT4 és MRP4) (2) A nephronon végighaladva eljutnak a disztális kanyarulatos csatornáig (DKCs; a hatás helye) (3) Gátolják a a + - szimportert a DKCs sejtek luminális membránjában (kötődve a - kötő helyhez) (A a + - szimporter mutációja: Gitelman szindróma = öröklődő hypokalaemiás alkalosis)

Diuretikumok 12 4. atások: (1) Diuretikus hatás: közepesen erős, mert a GFR-nek csak ~5%-a szívódik vissza a DKCs-ban. ormálisan a GFR 1-2%-a ürül vizeletként. Tiazidok hatására 1-2% + 5% = 6-7% is ürülhet a GFR-ből. A vizelet mennyisége így 3-6 szorosára növekedhet, kb. 9 L/nap mennyiségig. (2) Az elektrolitok ürítése nő: - Elsődlegesen: a + és - - Másodlagosan: K + és +. Ezt a gyűjtőcsatornába jutó többlet a + okozza a + visszaszívás lumen-negatív transzepiteliális potenciálkülönbség K + és + szekréció. 5. Farmakokinetika: rális biológiai hasznosulás: - CTZ, chlorthalidon: 60-70% - clopamid, indapamid (jóval lipofilebbek): 90-100% Plazmafehérje-kötődés: közepes (50-80%) Megoszlás: a teljes víztérben (Vd = 0.8-1 L/kg) Különlegesség: a chlorthalidon koncentrálódik a vvt-kben (70x a plazmához viszonyítva!) Elimináció: - Mechanizmus: CTZ,-chlorthalidon renális exkrécióval indapamid biotranszformációval (CYP2C9, CYP3A4) - ebesség, T1/2: CTZ 6-9 h, clopamid 10 h, indapamid 20 h (lipofilebb), chlorthalidon 50 h (mert raktárt képez a vvt-kben ld. 3. Függelék) 6. emkívánt hatások: a. Többnyire a kacsdiuretikumokéhoz hasonlóak: (1) ypovolaemia hypotensio (2) ypokalaemia (K + vesztés miatt), metabolikus alkalosis ( + vesztés miatt) (3) ypomagnesaemia (de nem hypocalcaemia!) (4) yperuricaemia (mert fokozzák az urát reabszorbcióját az AT4 transzporteren át ld. 5. Függelék) (5) yperglycaemia (a -sejtek inzulin szekréciója csökken) (6) ypercholesterinaemia ( LDL-cholesterin és a TG) kivétel indapamid b. A kacsdiuretikumokkal szemben, a tiazidok hypercalcaemiát okozhatnak, mert serkentik a Ca 2+ reabszorpcióját a DKCs-ban. Magyarázat: a tiazidok csökkentik a + koncentrációt a DKCs-sejtekben, ezért a bazolaterális a + Ca 2+ cseretranszporteren át nő a a + import a sejtekbe és nő Ca 2+ -export az interstitiumba, így nő a Ca 2+ reabszorbció. Ez a hatás kihasználható az alábbi állapotok kezelésében: - Ca 2+ -nephrolythiasis (a Ca 2+ -tartalmú kő növekedése lassul) - steoporosis (a vér Ca 2+ szintjének emelése csökkenti a parathormon termelést) c. Erectilis dysfunctió állítólag indapamidnak nincs ilyen hatása 7. Indikációk: (1) ypertensio, mert a tiazidok hatására - ECV percvolumen - TPR; Mech.: a + konc az érsimaizomban a + be Ca 2+ ki (csere) Ca 2+ az érsi-ban ypertensioban a tiazidok viszonylag alacsony dózisban adagolandók (pl. 25 mg CTZ/nap) (2) Generalizált ödémák: kardiális, hepatikus, renális (de nem pulmonális a tiazidok nem elég hatékonyak és csak per os készítményeik vannak) (3) Calcium nephrolythiasis, osteoporosis (tiazidok csökkentik a Ca 2+ exkréciót ld. feljebb) (4) ephrogén diabetes insipidus (ismeretlen módon, a tiazidok megfelezik a vizeletürítést DI-ban) (5) Bromid intoxikáció (ahogy a - exkrécióját, thiazidok növelik Br - exkrécióját is) A kacsdiuretikumok és a tiazidok eltérő helyen hatva fokozzák egymás hatását. Kombinációjuk szigorú hemodinamikai és elektrolit-kontrollal, csak kórházi körülmények között ajánlott! 8. Készítmények csak per os: ydrochlorotiazid kombinációban a K + -spóroló amiloriddal: AMILRID CMP vagy AMILZID (= CTZ 50 mg + amilorid 5 mg) opamid: BRIALDIX tabl 10-20 mg Indapamid: APADEX vagy RAWEL tabl 1.5 mg; CVEREX = indapamid + perindopril (ACEI) Chlorthalidon: YGRT tabl 25-50 mg

V. a + CATRA GÁTLÓK: amilorid és triamteren 1. Általános jellemzők: Gyenge hatású, K + (és + ) spóroló diuretikumok. Diuretikumok 13 2. Kémiai tulajdonságok: Bázikus vegyületek, protonálható aminocsoportokkal. A triamteren egy prodrug; aktív metabolitja a 4 --triamteren-szulfát amilorid C C 2 2 2 2 2 hidroxilálás, majd 2 2 szulfát-konjugáció 2 2 triamteren prodrug CYP T 4-hidroxi-triamteren-szulfát aktív metabolit rosszul oldódik 5,5 p alatt, kicsapódik savas vizeletben 3. atásmechnizmus 3 lépés: (1) Amilorid és triamteren, mint szerves kationok, a proximális kanyarulatos csatornában a szerves kationok szekréciós mechanizmusával (CT2 MATE1) a tubulusokba transzportálódnak (4. Függ.). (2) A nephronon végighaladnak a gyűjtőcsatornáig. (3) Blokkolják a a + csatornákat a gyűjtőcsatorna fősejtjeinek apikális (luminális) mebránjában. Ezeket a + csatornákat epithelális a + csatornáknak is nevezik, eltérően az excitábilis sejtek membránjában található feszültségfüggő a + csatornáktól. 4. atások: Elsődleges: a + (és - ) reabszorpció gyenge diuresis, mert a filtrálódott a + -nak és a GFR-nek csak 2%-a szívódik vissza a gyűjtőcsatornában. Másodlagos: lumen-negatív transzepiteliális potenciálkülönbség (mert a a + efflux a lumenből) K + szekréció a fősejtek K + csatornáin át K + spórolás (hajam hyperkalaemiára) + szekréció az interkalált sejtek + -ATPáza (portonpumpája) által metabolikus acidosis 5. Farmakokinetika: Amilorid: p. os jól felszívódik; változatlan formában ürül a vizelettel, T1/2 ~ 6-9 h (mint a CTZ-é) Triamteren: mérsékelten szívódik fel, részben renális exkrécióval eliminálódik, nagyrészt hidroxilálódik, majd szulfatálódik (lásd az ábrát), így képezve az aktív metabolitját, a 4 -hidroxi-triamteren-szulfátot. T1/2: ~1-2 h (az anyavegyületé), 3 h (a szulfát észteré) kétszer adandó naponta. Érdeklődőknek: Rendhagyó, hogy egy gyógyszer szulfát-észter metabolitja nem inaktív és nem gyorsan választódik ki, hanem farmakológiailag aktív és lassan ürül, mint a 4 -hidroxi-triamteren-szulfát. Magyarázat: A deprotonált (anionos) szulfát csoport a molekula protonált (kationos) amino csoportjával lép kölcsönhatásba és így belső sót képez. Ez a folyamat semlegesíti az anionos szulfát csoportot, csökkentve a molekula vízoldhatóságát, ezzel együtt a vizelettel való üríthetőségét is. Egy másik következmény: savanyú tubuláris folyadék (p <5,5) elősegíti a rosszul oldódó belső só képződését, mert növeli az amino csoport protonáltságát. Ez azt eredményezheti, hogy a triamteren-szulfát kicsapódik a tubulusokban (crystalluria). asonló jelenség (szulfát-konjugáció és belső só képződés) magyarázza, hogy a minoxidyl (értágító vérnyomáscsökkentő szer) szulfát-konjugátuma ugyancsak aktív metabolit lassú eliminációval.

Diuretikumok 14 6. emkívánt hatások: (1) yperkalaemia; ezért a + csatorna gátló adása veszélyes és tilos lehet - ACE gátlóval vagy aldoszteron antagonistával (mert ezek is okozhatnak hyperkalaemiát) - beszűkült vesefunkció esetén a K + retenció miatt (2) Gastrointestinalis zavarok: hányinger, hányás, hasmenés (3) Csak a triamteren hatásai: - Megaloblasztos anaemiát okozhat, mert gyenge folsav antagonista (2,4,7-triamino-6-fenil-pteridin) dihidrofolát-reduktáz gátló. Klinikai eset: Fokozta a metotrexát-okozta csontvelődepressziót! - Interstitialis nephritis, crystalluria (a 4 --triamteren-szulfát rossz vízoldékonysága miatt) - Fotoszenzibilizáció 7. Indikációk: (1) Diuretikumként, tiaziddal vagy kacsdiuretikummal kombinálva (csökkenti a K + vesztést). Fix kombinációk kaphatók: AMILRID CMP és AMILZID (2) Cisztás fibrózis: amilorid aeroszollal kezelhető, mert az amilorid a bronchiális nyálkahártya sejtek a + csatornáit blokkolja: csökkenti a a + és vízreabszorbciót hígítja a bronchus-secretumot javítja a mucociliáris clearance-t. (3) Li + intoxikáció: a + csatorna blokkolók a Li + reabszorpciót a a + csatornákon át Li + exkréció a vizelettel (4) Liddle szindroma: dominánsan öröklődő gain-of-function epitheliális a + csatorna mutáció, amely hipertenziót, hipokalemiát és alkalozist okoz a a + reabszorbció K + és + szekréció miatt. 7. Készítmények: Amilorid: AMILRID CMP vagy AMILZID (hydrochlorotiazid 50 mg + amilorid 5 mg) Megj.: Ez farmakokinetikailag optimális kombináció, mert a CTZ és az amilorid felezési ideje hasonló (6-9 h) Triamteren: DYREIUM caps 50-100 mg VI. ALDZTER ATAGITÁK (vagy mineralocorticoid receptor antagonisták, MRA): 1. atásmechanizmus: Az aldoszteron hatásai: 1. Az aldoszteron renális hatásai: A disztális kanyarulatos csatorna (DKCs) és gyűjtőcsatorna fősejtjeiben intracellularis mineralokortikoid receptoron (MR) hat. öveli: - a fősejtek luminalis memránjában lévő a + csatornák expresszióját - a fősejtek basolateralis memránjában található ak-atpáz expresszióját atások: - primer: a + reabszorpció a DKCs és a gyűjtőcsatorna szakaszán - szekunder: lumen-negatív transzepitelialis potenciál különbség, ami fokozza a - K + szekréciót (a fősejtekben lévő K + csatornákon át) - + szekréciót (az interkalált sejtekben lévő + -ATPáz által) 2. Az aldoszteron kardiovaszkuláris hatásai: A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAA) aktiválódása betegségekben (pl. pangásos szívelégtelenségben és szívinfarktusban) bár a kompenzációt szolgálja számos káros kardiovaszkuláris hatással jár. Ilyenek pl. a magas vérnyomás, a szív- és érfali hypertrophia és fibrosis (remodeling), a veseelégtelenség, a Mg 2+ vesztés, a fokozott baroreceptor szenzitivitás, kamrai aritmiák, valamint a szívelégtelenségben szenvedők megnövekedett mortalitása. Korábban ezekért az angiotenzin II-t tartották felelősnek. Kiderült, hogy az aldoszteron szerepe is fontos a RAA aktiváció káros kardiovaszkuláris következményeiben. MR található a kardiomiocitákban és az érsimaizom sejtekben is. Ezeken át aldoszteron hatására (vagy a kevébé potens, de sokkal nagyobb koncentrációban jelenlévő kortizol hatására) olyan gének expresszállódnak (pl. kollagén, BMP, ALP), amekyek termékei hozzájuralnak a kardiovaszkuláris hipertrófiához és remodellinghez, valamint ezek klinikai következményeihez (pl. szívelégtelenség, hypertenzió, aritmia-hajlam, vesefunkció beszűkülés).

Diuretikumok 15 Az aldoszteron antagonisták diuretikus hatása: Mechanizmus: az aldoszteron kötődését a mineralokortikoid receptorhoz (MR) kompetitíven gátolják a a + csatornák expressziója a fősejtek luminalis membránjában a a + K + ATPáz expressziója a fősejtek bazolateralis mebránjában atások: - Primer: a a + (és - ) reabszorpció diuresis - zekunder: lumen-negatív transzepiteliális potenciálkülönbség K + szekréció = "K + spórolás" + szekréció = acidosis A diuretikus hatás jellemzői: - éhány nap alatt fejlődik ki, miután a korábban szintetizálódott a + csatornák és a ak-atpáz depletálódnak. (Emlékezz, hasonló a helyezet a kumarinokkal: csak azután gátoják a véralvadást, miután a korábban -karboxilált alvadási faktorok eliminálódtak!) - Gyenge, mert a GFR-nek csupán 2%-a szívódik itt vissza Az aldoszteron antagonisták kardiovaszkuláris hatásai: Az aldoszteron antagonisták növelik az ACE gátlók és angiotenzin receptor antagonisták jótékony kardiovaszkuláris hatásait (mint pl. antihipertenzív hatás, kardiovaszkuláris remodeling visszafordítása). Bár az egyedül adott ACE gátló vagy angiotenzin receptor antagonista kezdetben csökkenti az aldoszteron szekréciót, később a vér aldoszteron szintje normalizálódik, sőt a normális fölé is emelkedhet, a folyamatos ACE gátló vagy angiotenzin receptor antagonista terápia ellenére ( aldoszteron escape ). Ez a jelenség magyarázza a kiegészítő aldoszteron antagonista kezelés jótékony klinikai hatását. 2. Aldoszteron antagonista gyógyszerek: spironolakton és az eplerenon pironolakton (VERPIR 25-50-100 mg tabl, UMA-PIRT 25-50 mg tabl) pironolakton (PL) nem specifikus aldoszteron antagonista, hat ugyanis a: - Mineralokortikoid receptorokon diuretikus és kardiovaszkuláris hatások - Más szteroid receptorokon (androgén receptor antagonista, progeszteron receptor agonista) endokrin hatások (lásd lejjebb) A PL farmakokinetikája: - Per os jól felszívódik (F ~0.7), a plazmában erősen kötődik fehérjékhez - Elimináció: ~ Módja: biotranszformáció; aktív metabolitokat is képez: 7-tio-PL, 7-tiometil-PL, canrenon ~ ebessége: A spironolaktont a tiolészteráz gyorsan hidrolizálja (T1/2 ~1 hr), aktív metabolitjai sokkal lassabban eliminálódnak (canrenon T1/2 ~16 h) a PL naponta 1x adandó Kálium canrenoát (a canrenonsav kálium sója) is használatos volt gyógyszerként. - Rosszul szívódik fel csak i.v. adható - A szervezetben laktonizálódik canrenonná (lásd az ábrát), mely aktívabb és tartósabb hatású. A PL nem kívánt hatásai: (1) yperkalaemia, különösen ha más K + szint emelő szerrel kombinálják, mint pl.: - K + pótlók, magas K + tartalmú diéta, K + -tartalmú gyógyszerek (pl. parenterális penicillin G kálium) - a + csatorna gátló K + spóroló diuretikumok (amilorid, triamteren) - ACE gátlók ( angiotenzin II képződés aldosteron szekréció) - Angiotenzin antagonisták, pl. losartan ( aldosteron szekréció) - AID: renalis vasodilatator PG-ok szintézisét, oliguriát okozhatnak, a + és K + retencióval (2) Metabolikus acidosis (a + szekréció; + spórolás miatt) (3) zteroid hatások: - zexuálszteroid hatások: ~ Férfiakban (antiandrogén hatások): gynecomastia, mell-fájdalom, erektilis diszfunkció, hereatrophia ~ őkben (progeszteron rec agonista hatás): menses rendellenességek - Glükokortikoid hatások (a PL gátolja negatív feedback hatást az ACT szekrécióra ACT): gyomorvérzés, fekély betegség, KIR hatások (álmosság, letargia)

Diuretikumok 16 pironolacton C TILÉZTERÁZ "7-tiospironolacton" AM METIL- TRAZFERÁZ AC 7-TML-szulfoxid e FM AKTÍV "7-tiometilspironolacton" (7-TML) PTÁ AADÁ metilszulfénsav FM = flavin-tartalmú monooxigenáz P = paraoxonáz AKTÍV P3 canrenon canrenonsav A PL klinikai felhasználása: (1) Diuretikumként, tiazidokkal vagy kacsdiuretikumokkal kombinálva (a K + és + -vesztés ellen) - Ödéma, különösen hepatikus ödéma kezelésére. Májcirrhosisban a PL az ajánlott vízhajtó, hiszen a rossz májfunkció miatt szekunder hyperaldosteronismus is kialakul. - ipertenzió kezelésére (2) Aldoszteron antagonistaként: a. yperaldosteronismusban: - Primer hyperaldosteronismus: mellékvesekéreg adenoma vagy hyperplasia - zekunder hyperaldosteronismus: ~ szívelégtelenség (RAA aktiváció aldoszteron szekréció) ~ májcirrhosis (cirrhosis aldoszteron elimináció) b. Kardiovaszkuláris betegségekben: hypertensio, pangásos szívelégtelenség, szívinfarktus, aritmia - a vérnyomás csökkentésésre - az aldoszteron-okozta szívizom és érfali hypertrophia és fibrosis (remodeling) ellen (3) Androgén antagonistaként: hirsutismus, acne és seborrhea kezelésére nőkben

Diuretikumok 17 Eplerenon (IPRA, 25 mg tabl) több szempontból különbözik a spironolaktontól Az eplerenon epoxid csoportjának köszönhetően specifikus aldoszteron antagonista, nem hat más szteroid receptorokon (Más epoxidokkal ellentétben, mint pl. a toxikus és karcinogén benzpirén-epoxid és aflatoxin-epoxid, az eplerenon epoxid csoportja nem reaktív a sztérikus akadályozottsága miatt.) Az eplerenon farmakokinetikája: - Per os jól felszívódik (F ~0.7) - Közepesen mértékben kötődik plazmafehérjékhez - Elimináció: ~ Módja: kizárólag biotranszformáció; a CYP3A4 inaktív hidroxilált metabolitokká alakítja ~ ebessége: közepes, T1/2 ~ 6 h. CYP3A4 inhibitorok (pl. erythromycin, ketokonazol, cyclosporin A) lassítják az eplerenon eliminációját. 6-hidroxieplerenon CYP3A4 CYP3A4 Eplerenon 6,21-dihidroxieplerenon CYP3A4 CYP3A4 21-hidroxieplerenon Az eplerenon nemkivánt hatásai: a PL-éhoz hasonlóak (pl. hyperkalaemia, metabolic acidosis); azonban az eplerenon mentes más steroid hatásoktól Az eplerenon klinikai felhasználása: Elsősorban kardiovaszkuláris indikációkkal alkalmazzák, pl. hypertensio, pangásos szívelégtelenség, szívinfarktus, aritmia - a vérnyomás csökkentésére - aldoszteron-okozta szívizom és érfali simaizom hypertrophia és fibrosis (remodeling) ellen Készítmény: IPRA 25 mg filmtabl. Jelenleg az eplerenon 10-szer drágább, mint a PL; ez limitálja a klinikai felhasználását.

Diuretikumok 18 FÜGGELÉK: 1. FÜGGELÉK: A diuretikumok hatásának helye és mechanizmusa ******************************** 2. FÜGGELÉK Az erős, közepes és gyenge hatékonyságú diuretikumoktól várható maximális vizeletürítés Kezeletlen egyén A normál GFR-t 100 ml/min-nek vettük (144 liter/nap). % GFR nem szívódik vissza Maximális ürített Diuretikum Összesen vizeletmennyiség hatására liter/nap Kacsdiuretikumok 1-2 25 26-27 37-39 Tiazidok 1-2 5 6-7 9-10 a-cs-antag., Ald-antag. 1-2 2 3-4 4-6

Diuretikumok 19 3. FÜGGELÉK A chlorthalidon erősen kötődik az eritrocitákban lévő szénsavanhidráz enzimhez, és ezért a vörösvértestekben a plazma-szintet 70-szer meghaladó koncentrációban halmozódik fel. Chlorthalidon viszonylag lipofil, ezért a vérbe jutva gyorsan a vörösvértestekbe diffundál. Mint általában a tiazidok, a chlorthalidon is kötődik a szénsavanhidrázhoz. (Megjegyzés: a thiazidokat a szénsavanhidrázgátlókból fejlesztették ki. Később derült ki, hogy diuretikus hatásuk fő mechanizmusa nem a szénsavanhidráz gátlása.) A chlorthalidon erős kötődését a vörösvértest szénsavanhidrázához Rtgkrisztallográfiával igazolták (lásd a bal oldali ábrát; Temperini et al., J. Med. Chem. 52: 322-8, 2009). Említést érdemel, hogy a vörösvértestekben található a szervezet szénsavanhidráz-tartalmának ~90%-a. A vörösvértestek chlortalidon-raktárként viselkednek. Ez magyarázza a chlortalidon hosszú eliminációs féléletidejét (T1/2 = 20-70 óra), továbbá azt is, hogy a chlorthalidon T1/2-ében megfigyelhető egyéni variáció szorosan korrelál az egyének vörösvértestjeinek szénsavanhidráz aktivitásával, vagyis az enzim mennyiségével az eritrocitákban (lásd a jobb oldali ábrát lejjebb). Chlorthalidone 2 W142 Thr200 Thr199 Asn67 2 W146 W161 is94 Zn 2+ is119 is96 Carbonic anhydrase activity in blood (x1000 U/ml) 12 11 10 9 8 7 6 5 4 25 50 75 Elimination T 1/2 (hrs) Megjegyzés: Egy másik gyógyszercsoportról is ismert, hogy a vörösvértestekben a plazmáénál 15-60-szor magasabb koncentrációt érnek el. Ezek az ún. immunophilinhez kötődő immunszuppresszív szerek, mint a cyclosporin A, a tacrolimus és a sirolimus (= rapamycin). Ezek halmozódását a vörösvértestekben az magyarázza, hogy a vvt tartalmaz immunophilineket, amelyekhez ezek a szerek erősen kötődnek.

Diuretikumok 20 4. FÜGGELÉK Diuretikumok szekréciója a proximális tubulussejteken át az organikus anion (A - ) és az organikus kation (C + ) transzport rendszerek közvetítésével Ezek a transzport mechanizmusok teszik lehetővé, hogy a furosemid és a hydrochlorothiazid (CTZ), valamint az amilorid és a triamteren elérjék hatáshelyeiket, a enle kacs (K) vastag felszálló szárát, illetve a disztális kanyarulatos csatornát (DKCs) és a gyűjtőcsatornát. rganikus anion (A - ) típusú diuretikumok VÉR PRXIMÁLI TUBULU EJT VIZELET K + C Furosemid C 2 2 2 CTZ ATP a + a + -KG 2- -KG 2- A - AT1-70 mv ADP AT4 Urát ATP ADP MRP4 Furosemide K a + K + 2 - szimporter CTZ DKCs a + - szimporter rganikus kation (C + ) típusú diuretikumok K + a + C C 2 Amilorid 2 2 2 Triamteren 2 2 C + CT2 ATP a + -70 mv ADP + + MATE1 Amilorid Triamteren Gyűjtő csatorna epiteliális a + csatorna Mivel a kacsdiuretikumok, a tiazidok és a a + csatorna gátlók (amilorid és triamteren) renális szekrécióval érik el a hatáshelyüket, diuretikus hatásuk függ a beteg vesefunkciójától: csökkent veseműködésű páciensben diuretikus hatásuk mérséklődhet. Ezért kell a furosemidet nagy adagban injektálni i.v. az akut veseelégtelenségben szenvedő betegnek, amikor megkíséreljük átalakítani az oligúriás veseelégtelenséget nem-oligúrás veseelégtelenséggé. Továbbá ez az oka annak is, hogy e diuretikumok húgyhajtó hatása jobban korrelál vizelettel történő ürülésükkel, mint vérkoncentrációjukkal. Transzporterek a bazolaterális membránban: AT1 = rganic Anion Transporter 1: egy tercier-aktív transzporter; egy szerves sav -ketoglutarát ( - KG) csere-transzporter; a kifelé irányuló -ketoglutarát koncentráció-grádiens hajtja. CT2 = rganic Cation Transporter 2: egy szekunder-aktív transzporter; a belül-negatív membrán potenciál hajtja. Transzporterek a luminális (apikális) membránban: AT4 = rganic Anion Transporter 4: egy tercier-aktív transzporter; egy szerves sav urát cseretranszporter; a befelé irányuló urát koncentráció-grádiens hajtja. MRP4 = Multi-drug Resistance transport Protein 4: egy primer-aktív transzporter; közvetlenül ATP hidrolízis hajtja. MATE1 = Multidrug And Toxin Extrusion transporter 1: egy tercier-aktív transzporter; egy szerves kation + csere-transzporter; a befelé irányuló + koncentráció-grádiens hajtja.

Diuretikumok 21 5. FÜGGELÉK A furosemid és néhány más savi jellegű szer hyperuricaemiás hatásának mechanizmusa Basolateral side Blood Apical side Tubular fluid Furosemide yperuricaemic drugs: Loop diuretics Thiazides Aspirin LW dose Pyrazinamide pyrazinic acid GLUT9 AT1 Urate Furosemide a-kg 2- AT4 Urate Az ábra azt szemlélteti, hogy a furosemid (és néhány más szerves sav lásd az ábrán felsorolva) renális tubuláris szekréciója az urát reabszorbciójával kapcsolt. A furosemid felvétele a vérből a vese proximális tubulussejtjébe az AT1 elnevezésű tercier-aktív transporter közvetítésével történik. (Az AT1 egy szerves sav -ketoglutarát cseretranszporter a sejt bazolaterális membránjában, amely számos gyógyszer pl. a penicillin tubuláris szekrécióját mediálja.) Ezután a furosemidet a tubulussejt apikális (luminális) membránjában elhelyezkedő AT4 karrier exportálja a sejtből a tubulus lumenébe, mégpedig az urát importja ellenében. A sejtbe jutott urátot a bazolaterális membránban található GLUT9 (egy glukóz transzporter) juttatja ki a sejtből a vér irányába. Ez a transzport facilitált diffúzióval történik. AT = organikus anion transzporter. (Az eredeti angolul írt jegyzetet fordította: arlós Donát Péter PTE-ÁK IV/2-2009.)