I. Melléklet Tudományos következtetések és a forgalomba hozatali engedélyek feltételei módosításának indoklása
Tudományos következtetések - Elvonási szindróma: Az Effentora/Actiq alkalmazásával összefüggésben 54 esetben számoltak be hidegrázásról, beleértve 36 esetet is, amikor egyidejűleg elvonási szindrómát is jelentettek; 26 jelentés érkezett lázról (20 az Actiq alkalmazásával összefüggésben), közülük néhánynál (a számuk nem meghatározott) egyidejűleg jelentett elvonási szindrómával; 93 esetben számoltak be remegésről és egyidejűleg 54 esetben elvonási szindrómáról; 83 esetben jelentettek álmatlanságot és 37 esetben elvonási szindrómát egyidejűleg, valamint 46 esetben izgatottságot és 20 esetben elvonási szindrómát egyidejűleg. Az Instanyl alkalmazásával összefüggésben 12 esetben számoltak be elvonási tünetről. A Pecfent használatával összefüggésben 2, az Abstral használatával összefüggésben 3 esetet jelentettek. Azoknál a készítményeknél, amelyeknél még nincs megadva, az elvonási tünetet mint nemkívánatos reakciót fel kell tüntetni a kísérőirat 4.8 pontjában azzal együtt, hogy a gyakoriság nem ismert. Ezenkívül, az alkalmazási előírás 4.2 pontját ki kell egészíteni a javaslatokkal, hogy a kezelést meg kell szakítani, ha a beteg már nem tapasztal áttöréses fájdalmat, és a betegek állapotát szorosan ellenőrizni kell, ha az összes opioid terápia megszakítása szükséges a hirtelen jelentkező elvonási hatások kockázatának kezelése érdekében. Az alkalmazási előírás 4.5 pontjában szerepeltetni kell a figyelmeztetést is a parciális opioid agonisták/antagonisták (pl. buprenorfin, nalbufin, pentazocin) egyidejű használatáról is, mivel ezek elvonási tüneteket válthatnak ki az opioidfüggő betegeknél. - Láz: A láz már szerepel a felsorolásban az Instanyl, a Pecfent és a Breakyl esetében. Az Effentora/Actiq alkalmazásával összefüggésben 65 esetben számoltak be lázról. Azoknál a készítményeknél, amelyeknél még nincs megadva, a lázat mint nemkívánatos reakciót fel kell tüntetni a kísérőirat 4.8 pontjában azzal együtt, hogy a gyakoriság nem ismert. - Álmatlanság: Az álmatlanság már szerepel a felsorolásban az Effentora, az Instanyl, a Breakyl és az Abstral esetében. Az Effentora/Actiq alkalmazásával összefüggésben 83 esetben számoltak be álmatlanságról és 37 esetben elvonási tünetekről egyidejűleg. Azoknál a készítményeknél, amelyeknél még nincs megadva, az álmatlanságot mint nemkívánatos reakciót fel kell tüntetni az alkalmazási előírás 4.8 pontjában azzal együtt, hogy a gyakoriság nem ismert. - Szoptatás: A fentanil szoptató nőknél történő alkalmazásáról korlátozott adatok állnak rendelkezésre. A fentanil megjelenik az anyatejben (6,4 µg/l) transzkután alkalmazás (transzdermális tapasz, 100 µg/h) és iv. alkalmazás után; nem ismert azonban az anyatejben lévő fentanil koncentrációja több mint 24 órával az alkalmazás után. Nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok az anyatejjel kapcsolatosan a fentanil transzmukozális alkalmazása után. Ezért, mivel nincsenek adatok a transzmukozálisan alkalmazott fentanil emberi anyatejbe való átjutásának farmakokinetikájáról, nem lehet pontosan meghatározni a szoptatástól való tartózkodással járó kimosási időszakot, amely ezeknek a készítményeknek az alkalmazása után szükséges. Figyelembe véve a fentanil farmakológiai profilját, amely szerint szedáció és légzésdepresszió kockázata áll fenn az anyatejen keresztül fentanilnak kitett újszülöttnél, megegyezés született arról, hogy a jelenleg ajánlott, 3-7 óra tényleges plazma felezési idő alapján megállapított 48 órás kimosási időszakot 5 napra növelik az alkalmazási előírás 4.6 pontjában annak alapján, hogy a terminális eliminációs felezési idő 22 óra, és hogy a fentanil várhatóan 5 napon belül távozik a plazmából. - Miózis: A rendelkezésre álló szakirodalmi adatok alapján az μ-opioidok igazolt, jól ismert hatása a miózis. Összesen 16 esetben jelentettek miózist az Effentora, 2 esetben a Pecfent, illetve egy esetben az Abstral alkalmazásával összefüggésben. Ezen adatok alapján javasolt a miózis feltüntetése az alkalmazási előírás 5.1 pontjában másodlagos farmakológiai hatásként. A forgalomba hozatali engedély jogosultjainak folytatniuk kell ennek a jelzésnek a monitorozását. A (transzmukozálisan alkalmazott) fentanilról rendelkezésre álló adatok fényében emiatt a PRAC úgy véli, hogy a kísérőirat módosítása szükséges.
A CHMP egyetért a PRAC tudományos következtetéseivel. A forgalomba hozatali engedély feltételei módosításának indoklása A (transzmukozálisan alkalmazott) fentanilról vonatkozó tudományos következtetések alapján a CHMP megállapította, hogy a (transzmukozálisan alkalmazott) fentanilról tartalmazó gyógyszerek előny-kockázat profilja kedvező, feltéve, hogy a kísérőiratokban a javasolt módosításokat elvégzik. A CHMP a forgalomba hozatali engedélyek feltételeinek a módosítását javasolja.
II. melléklet A nemzeti szinten engedélyezett gyógyszerek terméktájékoztatójának módosításai
Az alkalmazási előírás vonatkozó pontjainak módosításai a következők: 4.2 pont A kezelés abbahagyása A(z) [Kereskedelmi név] alkalmazását azonnal abba kell hagyni, ha a beteg már nem tapasztal áttöréses fájdalomepizódokat. Az idült háttérfájdalom kezelését az előírásnak megfelelően folytatni kell. Ha szükséges minden opioidkezelés abbahagyása, az orvosnak a beteget szorosan nyomon kell követnie annak érdekében, hogy kezelni tudja a hirtelen elvonás hatásainak kockázatát. 4.5 pont A részleges opioid-agonisták/-antagonisták (pl. buprenorfin, nalbufin, pentazocin) egyidejű alkalmazása nem javasolt. Ezeknek nagy az affinitásuk az opioid-receptorokhoz, és viszonylag alacsony az intrinsic aktivitásuk, ezért részben antagonizálják a fentanil fájdalomcsillapító hatását, és megvonási tüneteket válthatnak ki opioidfüggő betegeknél. 4.6 pont Az előző szövegezést az alábbival kell kicserélni szükség szerint: A fentanil kiválasztódik az anyatejbe, és szedációt és légzésdepressziót okozhat a szoptatott gyermeknél. Szoptató nők nem alkalmazhatnak fentanilt, és a szoptatást nem kezdhetik újra a fentanil utolsó alkalmazását követően legalább 5 napig. 4.8 pont A következő mellékhatásokat kell beilleszteni, amennyiben hiányoznak: - Az Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók SOC kategóriába tartozó, ismeretlen gyakoriságú megvonási tünetegyüttes - A Pszichiátriai kórképek SOC kategóriába tartozó, ismeretlen gyakoriságú insomnia - Az Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók SOC kategóriába tartozó, ismeretlen gyakoriságú láz A mellékhatások táblázata alatt, lábjegyzetként be kell illeszteni a megvonási tünetegyüttes alábbi leírását: nyálkahártyán keresztül alkalmazott fentanil esetén opiátmegvonási tüneteket, például hányingert, hányást, hasmenést, szorongást, hidegrázást, remegést és izzadást figyeltek meg 5.1 pont Az alábbi szövegezést hozzá kell adni szükség szerint: A másodlagos farmakológiai hatások felsorolásába be kell illeszteni a miózist A betegtájékoztató vonatkozó pontjainak módosításai a következők: 2. pont Egyéb gyógyszerek és a [Kereskedelmi név] - Az erős fájdalomcsillapítók bizonyos típusai, az úgynevezett részleges agonisták/antagonisták, például buprenorfin, nalbufin és a pentazocin (a fájdalom csillapítására alkalmazott gyógyszerek). E
gyógyszerek alkalmazása során megvonási tünetegyüttes tüneteit (hányinger, hányás, hasmenés, szorongás, hidegrázás, remegés és izzadás) tapasztalhatja. Terhesség és szoptatás: A fentanil bejuthat az anyatejbe, és mellékhatásokat okozhat a szoptatott csecsemőnél. A(z) [Kereskedelmi név] szoptatás alatt nem alkalmazható. Az utolsó adag [Kereskedelmi név] bevételét követően legalább 5 napig nem kezdheti el a szoptatást. Az alábbi szövegezést be kell illeszteni az Actiq betegtájékoztatójába: Az ACTIQ fokozott elővigyázatossággal alkalmazandó Az Actiq körülbelül 2 gramm cukrot tartalmaz, és gyakori alkalmazása megnövelheti Önnél a fogszuvasodás kockázatát, amely súlyos lehet. Ezért fontos, hogy az Actiq-kal történő kezelés során folyamatosan gondoskodjon a megfelelő száj- és fogápolásról. Ha ilyen súlyos helyi hatások jelentkeznek Önnél, forduljon kezelőorvosához. 3. pont Ha idő előtt abbahagyja a(z) [Kereskedelmi név] alkalmazását Ha már nincs áttöréses fájdalma, a(z) [Kereskedelmi név] alkalmazását abba kell hagynia. Szokásos opioid fájdalomcsillapító gyógyszerének szedését azonban folytatnia kell az idült daganatos fájdalom csillapítására a kezelőorvosa által meghatározott módon. Amikor a(z) [Kereskedelmi név] alkalmazását abbahagyja, a(z) [Kereskedelmi név] lehetséges mellékhatásaihoz hasonló megvonási tüneteket tapasztalhat. Ha megvonási tüneteket tapasztal, vagy ha aggódik a fájdalomcsillapítása miatt, forduljon kezelőorvosához. Kezelőorvosa fel fogja mérni, hogy szüksége van-e gyógyszerre a megvonási tünetek csökkentéséhez vagy megszüntetéséhez. 4. pont Az alábbi szövegezést hozzá kell adni szükség szerint: Ismeretlen gyakoriság: Álmatlanság, láz, megvonási tünetegyüttes (a következő mellékhatások megjelenésében nyilvánulhat meg: hányinger, hányás, hasmenés, szorongás, hidegrázás, remegés és izzadás)