III/3. A vizsgálók szerepe a klinikai vizsgálatban

III/3. A vizsgálók szerepe a klinikai vizsgálatban Kulcsszavak: adatbevitel, adatlap, archiválás, archívum, Archívum Látogási Napló, audit, audit trail, biztonsági kártya, compliance, CRO, elszámoltathatóság, feasibility, felelősség, felelősségi rend, forrásdokumentum, független orvos, GCP, gyógyszermellékhatás, helyettesítési rend, inspekció, Intézeti Főgyógyszerész engedélye, Intézetvezetői Engedély, intézményvezetés, klinikai farmakológiai vizsgálóhely, klinikai vizsgálóhely, kommunikáció, Kutatási Szerződés, meta-sop, minőségbiztosítás, monitorozás, Nélkülözhetetlen Dokumentumok, nemkívánatos esemény, önkéntes nyilatkozat, önkéntes tájékoztató, paper path, papír-ösvény, pharmacovigilance, projekt menedzsment, protokoll, protokollmódosítás, randomizációs kód feltörése, sérülékeny betegcsoport, SOP, súlyos nemkívánatos esemény, Szabvány Műveleti Utasítások, Szándéknyilatkozat, toborzási napló, vizsgálat végrehajthatósága, Vizsgálati Fődosszié, vizsgálati készítmény, vizsgálati terv, vizsgálatvezető, vizsgáló nővér, vizsgáló orvos, vizsgálóhely, vizsgálóhelyi Fődosszié, vizsgáló-megbízó 1. x 2. X 3. y 3.1. Tartalom 3.1. Tartalom 1 3.2. Bevezetés 2 3.3. Definíciók és rövidítések 2 3.4. A vizsgálóhely és a vizsgálók 3 3.4.1. A vizsgálókkal szemben megfogalmazott követelmények 4 3.4.2. Vizsgálóhelyi Fõdosszié 4 3.4.3. Szabvány Mûveleti Utasítások 5 3.4.4. Felelõsségi és helyettesítési rend 8 3.5. A vizsgálók teendői a klinikai vizsgálat folyamatában 9 3.5.1. A vizsgálat projekt-szemlélete 9 3.5.2. Indítvány 9 3.5.3. Tervezés 9 3.5.4. Kivitelezés 12 3.5.5. Ellenõrzés 19 3.5.6. Befejezés 20 3.6. Nélkülözhetetlen Dokumentumok - Vizsgálati Fődosszié 21 3.7. Összefoglalás 23 3.8. Irodalomjegyzék 23-1 -

3.2. Bevezetés A klinikai vizsgálatok fő klasszikus szerepkörei - úgy, mint hatóság, megbízó, vizsgáló - közül, némi egyszerűsítéssel, a vizsgálók képviselik a közvetlen végrehajtó szerepet. A vizsgálók teendőit, felelősségét elméleti szinten az ICH-GCP 4. fejezete részletesen tárgyalja, könyvünk jelen fejezetében a felmerülő gyakorlati kérdéseket fejtjük ki. A megbízó és a vizsgáló hagyományos tevékenységköre az utóbbi időben egyre inkább átalakulni látszik: a CRO és SMO újszerű szerveződések egyre több szerepet vállalnak át a megbízótól, ám ennek velejárójaként egyúttal a vizsgálói funkciók köre is változik. A fejezetben döntően a hagyományos vizsgálói szerepkör bemutatásával találkozhatnak - a CRO-k tevékenységével könyvünk más fejezete ismerteti meg az Olvasót. A fejezet szövegkörnyezetében a megbízó és a CRO jobbára felcserélhető fogalomként szerepelnek: a vizsgáló számára megbízóként - közvetlen kapcsolattartás és munkamegosztás szempontjából - egy CRO is viselkedhet. 3.3. Definíciók és rövidítések Magyar nyelvű Angol nyelvű Rövidítés Magyarázat kifejezés kifejezés adatlap Case Report Form CRF A vizsgálati alanyok protokollban meghatározott demográfiai, klinikai és egyéb paramétereinek rögzítésére szolgáló hagyományosan nyomtatott, újabban egyre inkább elterjedően elektronikus dokumentum. független orvos Independent Physician A vizsgálat személyzetétől szervezetileg elkülönülő orvos, akinek feladata a vizsgálati alanyok egészségügyi és érdekvédelmi felügyelete. gyógyszer mellékhatás Adverse Drug Reaction ADR Megalapozott valószínűséggel gyógyszer hatására létrejövő nemkívánatos esemény. Intézményi Kutatás-Etikai Bizottság nemkívánatos esemény Országos Gyógyszerészeti Intézet önkéntes tájékoztató és nyilatkozat papír-ösvény Investigational / Institutional Review Board Adverse Event, Adverse Experience Informed Consent Audit trail ( paper path ) IRB (angol), IKEB (magyar) AE OGYI Független testület, amely orvosokból / tudományos személyiségekből és nem-szakmai tagokból áll. Feladata a vizsgálati alanyok jogainak, biztonságának és jóllétének védelme, a vizsgálati protokoll áttekintése és a vizsgálóhely (személyzet, infrastruktúra stb.) alkalmasságának megítélése. Döntésüket szakmai vélemény formájában fejtik ki. Bármilyen kedvezőtlen egészségügyi esemény, ami a klinikai vizsgálat időtartama alatt a vizsgálat személyt érinti, függetlenül attól, hogy az esemény kapcsolatba hozható-e a vizsgálati készítményekkel vagy a vizsgálat folyamatával. A vizsgálat körülményeiről írásbeli és szóbeli információközlést követően a vizsgálati alany (bizonyos kivételektől eltekintve írásbeli) beleegyező nyilatkozata önkéntes részvételi szándékáról. A vizsgálat eseményeinek dokumentáltsága a folyamat nyomonkövetése, GCP-ellenőrizhetősége érdekében. - 2 -

Magyar nyelvű kifejezés súlyos nemkívánatos esemény Szabvány Műveleti Utasítás Vizsgálati Fődosszié Vizsgálati Készítmény Ismertető; Vizsgálók Kézikönyve vizsgálatvezető vizsgáló (orvos) Angol nyelvű kifejezés Serious Adverse Event Standard Operating Procedure Study/Trial Master File, Site File (Clinical) Investigator s Brochure Principal Investigator ; Investigator Subinvestigator, Co-Investigator SAE Rövidítés SOP (magyarul: SZMU) TMF (C)IB Magyarázat A nemkívánatos esemény ICH-GCP által minősített esetei, amelyek halált, közvetlen életveszélyt, kórházi felvételt illetve a már folyamatban lév ő kórházi ápolás időtartamának elhúzódását, rokkantságot vagy veleszületett rendellenességet eredményeznek. A szervezet felépítésének, működésének, egyes tevékenységeinek és GCP-munkadokumentumainak formalizált, egységes leírása. A humán klinikai vizsgálathoz szükséges ICH-GCP által nélkülözhetetlen -ként (essential) jelölt és további dokumentumok gyűjtőhelye. A vizsgálati készítmény humán vizsgálatok szempontjából lényeges klinikai és nem-klinikai adatainak kivonata. A vizsgálóhely vizsgálat végrehajtásáért felel ős, döntéshozó vezető orvosa. A vizsgáló team vizsgálatvezető hatásköre alá tartozó orvos tagja, akinek feladatköre a vizsgálattal kapcsolatos tevékenységek elvégzése és meghatározott helyzetekben a szakmai döntéshozatal. vizsgáló nővér Study Nurse A vizsgáló team vizsgálatvezető és vizsgáló orvos hatásköre alá tartozó ápolástani végzettség ű tagja, akinek feladatköre a vizsgálattal kapcsolatos asszisztensi tevékenységek elvégzése és meghatározott helyzetekben a szakmai döntéshozatal. vizsgálóhely Study Site Klinikai farmakológiai és klinikai vizsgálatok kivitelezésére alkalmas létesítmény, szervezeti forma. Vizsgálóhelyi Fődosszié (Study) Site (Master) File A vizsgálóhely vizsgálatonként nem változó, adott vizsgálat fődossziéjával archiválásra nem kötelezett szervezeti, működési dokumentumainak gyűjteménye. 3.4. A vizsgálóhely és a vizsgálók Klinikai vizsgálatok lefolytatása történhet hagyományos, alapvetően betegellátással foglalkozó osztályon (ú.n. klinikai vizsgálóhely), illetve külön e célra kialakított klinikai farmakológiai vizsgálóhelyen. E két fogalom elválasztása az elvégzendő vizsgálat-típusok és egy jövőbeni akkreditáció követelményrendszerének különbözősége miatt szükséges. A kézikönyv akkreditációról szóló fejezete részletesen bemutatja az infrastrukturális és személyi viszonyokra vonatkozó javaslatot, ezért ezekre a vonatkozásokra jelen fejezetben nem térünk ki. (lásd I/5. A vizsgálóhely infrastrukturális, személyi háttere ). Különleges helyzetben van az ún. vizsgáló-megbízó, amikor a kutatás alapgondolata, finanszírozása, tervezése, kivitelezése és értékelése egy kézben fut össze. A szerződéses és akadémiai kutatás ilyen összefonódása pl. egyes fázis IV (poszt-marketing) vizsgálatoknál figyelhető meg. A vizsgálóhelyen belüli munkamegosztás és az alábbiakban felvázolt szerepkörök elkülönített betöltése a helyi viszonyok szerint módosulhat, közöttük átfedés egy alacsonyabb személyi létszámú vizsgálóhelyen óhatatlan. - 3 -

A vizsgálatvezető a klinikai farmakológiában jártas és saját szakterületén elismert orvos - személye nem feltétlenül azonos a vizsgálóhely vezetőjével. A vizsgálat témafelelőse a vizsgálóhely vizsgálatvezető által a vizsgálat szervezési-logisztikai teendőivel megbízott munkatársa, középvezetői felelősséggel. A témafelelős kiválasztásánál érdemes a következő szempontokat figyelembe venni: ambiciózus beállítottság a team fogadja el a témafelelős autoritását megfelelő kommunikációs és tehcnikai képességekkel rendelkezik a projekt szükségleteinek megfelelően informatív, kivitelezői, döntési, üzleti menedzsmenti szerepkörök közötti váltásokra alkalmas személy legyen A vizsgáló orvosok felelősek a vizsgálat közvetlen szakmai lebonyolításáért. A vizsgáló nővérek az általános ápolási tevékenységgel analóg feladatokat látják el: biológiai minták levétele, kezelése, kapcsolódó dokumentáció. A független orvos a vizsgálóhelynek otthont adó egészségügyi intézmény IKEB-je által felkért és megbízott, a vizsgálattól függetlenített személy, aki a vizsgálatba bevont önkéntesek/betegek személyi jogainak védelméért és orvosszakmai érdekképviseletéért felelős. A belső minőségbiztosító opcionális szerepkör: ha az egészségügyi intézményben működik minőségbiztosítás, azzal ötvözhető tevékenysége. Feladata a vizsgálóhely és a vizsgálattal kapcsolatos dokumentáció formai- és tartalmi ellenőrzése, a tevékenységek előírásszerű végrehajtásának biztosítása. Az adminisztratív személyzet a vizsgálattal kapcsolatos dokumentációs feladatokban működik közre. 3.4.1. A vizsgálókkal szemben megfogalmazott követelmények Az ICH-GCP részletesen kifejti a vizsgálókkal szemben támasztott követelményeket. A vizsgálók rendelkezzenek megfelelő szakképzettséggel és tapasztalattal, amelyek megalapozzák a vizsgálat felelősségteljes végrehajtását behatóan ismerjék a vizsgálati készítményt és a vizsgálati protokollt tudatosítsák és alkalmazzák a GCP és a Helsinki Egyezmény humán orvosbiológiai kutatásokra vonatkozó elveit, a hatósági előírásokat a vizsgálati protokoll utasításait tekintsék mindenkor mérvadónak biztosítsanak lehetőséget (helyszínt és időt) az ellenőrzések (monitorozás, audit, inspekció) kivitelezésére biztosítsanak mgfelelő erőforrásokat (emberi, infrastrukturális) a vizsgálat zökkenőmentes végrehajtásához rendelkezzenek megfelelő toborzási potenciállal (kívánatos szűrési és bevonási ráta) nyújtsanak lehetőséget a betegek/önkéntesek kezelése során felmerülő orvosi problémák megoldására. 3.4.2. Vizsgálóhelyi Fődosszié A vizsgálóhely működéséhez szükséges alapdokumentumokat célszerű központosítottan tárolni: erre a célra szolgál a Vizsgálóhelyi Fődosszié. Lehetséges tartalma a következő: szervezeti dokumentumok ÁNTSZ engedély felelősségbiztosítás kinevezések (pl. belső minőségbiztosító) helyettesítési rend felelősségi rend aláírási minta gyűjtemény - 4 -

bejárati és egyéb kiegészítő helységek (pl. gyógyszertároló helység, archívum) kulcspéldányainak nyilvántartása személyi adatlapok munkaköri leírás szakmai önéletrajz szakképzettséget igazoló dokumentumok másolatai (diploma, szakvizsga-bizonyítványok, nyelvvizsga-okiratok) oktatási, továbbképzési bizonylatok (pl. GCP-tanfolyamok, intenzív ellátás oktatása) ellenőrző dokumentumok műszerbizonylatok, éves felülvizsgálat okiratai, szerviznapló belső (vizsgálóhelyi) időszakos ellenőrzések igazolásai orvosi műszerek biológiai minta feldolgozásához szükséges műszerek: pl. centrifuga, hűtőgép vizsgálattal kapcsolatos eseti gyógyszerszekrény (nem a vizsgálati készítmény, hanem szükség szerint - ám nem életveszély esetén - alkalmazásra kerülő gyógyszerkészítmények tárolóhelye) sürgősségi táska (életveszély esetén sürgősségi beavatkozásra alkalmas műszerezettségű és sürgősségi - javarészt parenteralis, inhalációs - gyógyszerkészlettel ellátott hordtáska vagy görgős kocsi) fizikailag külön köteteket képezhet készülékek műszaki leírása, kézikönyve Szabvány Műveleti Utasítások archívált dokumentumok jegyzéke szerződés-nyilvántartás C A fenti dokumentumok egy része az ICH-GCP által a vizsgálat lefolytatásához Szükséges Dokumentumnak minősül és aszerint a Vizsgálati Fődosszié tartalmát gazdagítják: célszerű ilyen dokumentumoknál a Vizsgálóhelyi Fődosszié tartalmát mesterpéldányként kezelni és a szóban forgó dokumentum egy másolati példányát elhelyezni a vizsgálatonként archiválandó Vizsgálati Fődossziében. 3.4.3. Szabvány Műveleti Utasítások 3.4.3.1. Bevezetés és általános elvek A Szabvány Műveleti Utasítások (SOP) a vizsgálóhely szervezetének és működésének pontos leképezését adják. A SOP rendszer kialakításánál különös figyelmet kell szentelni arra, hogy az utasításoknak szabályozniuk, formalizálniuk kell a humán klinikai vizsgálatokkal kapcsolatban felmerülő szervezeti-, szakmai-, és logisztikai kérdéseket, munkadokumentumokat. D A vizsgálóhely folyamatai között ne szerepeljenek a minőségbiztosítási nyomonkövethetőséget megnehezítő, esetleg ellehetetlenítő informális lépések, nem GCP-konform dokumentumok: a SOP-rendszer célja éppen ezen mellékutak elkerülése a dokumentált egységesítéssel. Általános elvek: A SOP-k rendszerét hierarchikus módon célszerű kialakítani, szem előtt tartva a későbbi bővíthetőséget. - 5 -

A SOP munkadokumentum, ennek megfelelően fogalmazása legyen közérthető, lehetőség szerint szakmai zsargontól mentes. Az érvényüket vesztett illetve átdolgozott SOP-kat archiválni szükséges (digitális illetve nyomtatott formában). 3.4.3.2. Meta -SOP Nevezéktanilag - nem titkoltan matematikai/információelméleti alapgondolattal - leginkább a meta -SOP elnevezés illeszthető erre fogalomra, hiszen a többi SOP-ra vonatkozó rendelkezéseket tartalmazza: a SOP egységes formai és tartalmi felépítése: változatok jelölése, kötelezően szereplő rovatok és fejezetek (pl. Célkitűzés, Összefoglalás) az érvénybelépés körülményei: jóváhagyás, tudomásulvétel, időbeli hatály, példányok elosztása és tárolása az időszakos felülvizsgálat és szükség szerinti átdolgozás rendje. A SOP logikai kialakításánál a folyamatok átgondolását segítheti a rendszerszemlélet, amennyiben megszabott bemenetekből a SOP-ban foglalt átalakítások révén ugyancsak meghatározott kimenetek keletkeznek. A változatok nyomonkövethetősége nem pusztán adminisztratív kitétel: a karbantartás szempontjából is előnyös lehet a SOP állandó rovatai között szereplő Változtatások mező, amelyből az adott SOP eddigi története, a változtatások természete, esetleg oka-célja is kiolvasható. A SOP-t megírása után azt az illetékes személlyel (a vizsgálóhely vezetőjével) jóvá szükséges hagyatni. Az érvénybe lépés időtartama akár ettől az időponttól is számítható, de népesebb vizsgálati teamnél célszerű a személyzet legutolsóként elolvasó tagjának tudomásulvételi időpontjához képest számított relatív időpontot megadni (pl. 1 nappal a legkésőbbi tudomásulvételi dátum után lép életbe az utasítás). A helyi viszonyok és a hivatalos szabályozás megváltozása indokolja a SOP-k időszerű átdolgozását. Ha egy SOP egy év elteltével sem változik, évente frissítő jellegű jóváhagyása ez esetben is kívánatos. - 6 -

3.4.3.3. Minta vizsgálóhelyi SOP-rendszer Szervezeti és adminisztratív SOP-ok A SOP készítés, jóváhagyás és átdolgozás szabályai A vizsgálóhely szervezete és működése A vizsgálóhely tagjainak elérhetősége szükség esetén Titkossági szerződés (oktatási feladatot ellátó KF-vizsgálóhelyen a továbbképzettek részére) Munkaköri leírás Személyi adatlap Archiválás Az IBM-kompatibilis személyi számítógép kezelése Időszakos ellenőrzés A műszerek felülvizsgálata, szervizelése stb. Vizsgálattal kapcsolatos SOP-ok - általános tevékenységek Vizsgálati protokoll készítés A protokoll megváltoztatása; eltérés a protokolltól Adatlapok kezelése Klinikai jelentés készítése Klinikai vizsgálatok általános személyi és szervezeti feltételei A klinikai vizsgálat dokumentációja Dupla vak vizsgálatok kódjának feltörése A vizsgálóhely és az etikai bizottság kapcsolata Klinikai vizsgálatot előkészítő megbeszélés, a vizsgálóhely felkészülése a vizsgálatra Monitor,- és ellenőrző látogatások A vizsgálat lezárása A vizsgálati készítmény ismertető (Investigators Brochure) A vizsgálati készítmény tárolása, elosztása és leltári nyilvántartása Veszélyes hulladékok kezelése Számítógépes adatbevitel és archiválás stb. Vizsgálattal kapcsolatos SOP-ok - önkéntesekkel kapcsolatos tevékenységek A vizsgálati személyek toborzása Az Önkéntességi Nyilatkozat biztosítása A vizsgálatba bevont személyekkel kapcsolatos adminisztráció A vizsgált személyek felvétele, tartózkodása és elbocsátása a vizsgálóhelyről A vizsgálatban történő részvétel befejezése A vizsgált személynek fizetett térítés Biztosítás és kártalanítás Teendők mellékhatás észlelésekor Sürgősségi teendők hevenyen fellépő, életveszélyes mellékhatás észlelése esetén stb. - 7 -

Klinikai vizsgálómódszerekre vonatkozó SOP-ok Általános belgyógyászati vizsgálat Vérnyomásmérés Pulzusszámolás EKG készítése Defibrillátor kezelése stb. Laboratóriumi vizsgálómódszerek SOP-jai Biológiai mintavétel, feldolgozás és tárolás Hűtőszekrények Centrifuga stb. Projekt-specifikus SOP-ok Ide az egyes vizsgálatra specifikusan kialakított SOP-k kerülnek 3.4.4. Felelősségi és helyettesítési rend 3.4.4.1. Felelősségi rend A GCP egyik sarkköve a felelősségek pontos, nyomon követhető, írásbeli rögzítése. A vizsgálatok projekt-szemlélete alapján meghatározhatóak egymástól viszonylag jól elhatárolható részfeladatok, amelyek végrehajtásának felelőssége személyi szinten számonkérhető. Ilyen felelősségek - részint definíció szerinti szerepkörök, részint feladatok hozzárendelése, pl. vizsgálatvezető vizsgáló orvos vizsgáló nővér témafelelős vizsgálat folyamatának szakmai (GCP) ellenőrzése (belső minőségbiztosító, de a vizsgálatvezető felelőssége is) szerződések kezelése, nyilvántartása és pénzügyi ügyintézés szakmai dokumentációk összeállítása, klinikai vizsgálati jelentés készítése kapcsolattartás vizsgálóhely számítástechnikai felelőse vizsgálóhely gyógyszerésze vizsgálati készítmény nyilvántartása önkéntesek kezelése és megfigyelése dokumentumkezelés, archívum felelőse adatkezelés, klinikai adatok statisztikai elemzése biológiai minták levétele és kezelése az önkéntesek állapot-változásának követése (mind vizsgáló orvosi, mind nővéri szinten megvalósulhat) 3.4.4.2. Helyettesítési rend A vizsgálat folyamatában nem okozhat fennakadást a vizsgálóhely egy-egy tagjának időszakos munkaképtelensége (pl. betegség, szülés, családi problémák). A személyi helyettesítés kérdését tehát ugyancsak írásban, a helyettesítési rend dokumentummal szükséges előzetesen rendezni. A kutatási szerződés szintjén természetesen javasolt tisztázni a vis maior körülményeket, pl. a vizsgálók járványos megbetegedése, a vizsgálóhelyet érintő informatikai vagy természeti katasztrófa, a tartalék áramforrás áthidalási idejét is túllépő, regionális áramszünet. Mindezek az eljárások a GCP-ben - 8 -

kontingenciatervnek tekinthetőek, azaz a megfelelő felkészülést és reprodukálható intézkedési rendet jelentik előre nem látható különleges eseményekre és helyzetekre. 3.5. A vizsgálók teendői a klinikai vizsgálat folyamatában 3.5.1. A vizsgálat projekt-szemlélete A vizsgálók lehetőség szerint a vizsgálat előkészítő, tervezési fázisától résztvesznek a projektben. A vizsgálati terv (protokoll) kialakításánál a potenciális vizsgálóhely(ek) helyi viszonyait a megbízó kizárólag a vizsgálóhellyel együttmüködésben tudja figyelembe venni. A klinikai vizsgálat tulajdonképpen egy projekt, mert meghatározott kezdete és befejezése van az erőforrások hozzárendelhetőek az egyes tevékenységekhez egyedi kimenetellel rendelkezik tervezett és szervezett megközelítést igényel a megfogalmazott célok eléréséhez csoportmunkát feltételez a vizsgálat különböző szereplőinek különböző - és nem minden esetben egy irányban ható - elvárásai vannak a kivitelezés során Ennek megfelelően a vizsgálóknak az eredményes és hatékony munkavégzés érdekében a projekt menedzsment általános elemeit szem előtt javasolt tartaniuk: indítvány tervezés kivitelezés ellenőrzés befejezés 3.5.2. Indítvány Az alfejezet-címben szereplő általános projekt menedzsmenti fogalomnak a vizsgálat ötlete, a protokoll körvonalazódó alapgondolata felelnek meg. Ebben a korai fázisban sokszor még csak a vizsgálóhely(ek) kiválasztása zajlik, és az előkészületek a megbízó hatáskörében zajlanak. Így ezek a lépések nemegyszer rejtve maradnak a vizsgálóhely illetve multicentrikus vizsgálatnál a vizsgálóhelyek előtt. 3.5.3. Tervezés A tervezési periódusban kialakul a vizsgálat pontos terve majd a megbízó (illetve a CRO vagy a megbízó-vizsgáló) által benyújtásra kerül az engedélyező hatósághoz. A hivatalos engedélyezési eljárást és a kapcsolódó kötelezettségeket a kézikönyv témában illeszkedő, más fejezetei részleteiben tárgyalják, ehelyütt kizárólag a vizsgálók e folyamatban betöltött szerepét ismertetjük. Külön említést érdemel a vizsgálóhely és a befogadó intézmény kapcsolata, a vizsgálatvezető teendői a Kutatási Szerződés kialakításában. A befogadó intézmény, a vizsgálók és a megbízó viszonya részint jogi szabályozás alatt áll, de számos szokásjogi beidegződés is befolyásolhatja az intézményvezetés hozzáállását a szerződés - a kutatás - körülményeinek kialakításánál. 3.5.3.1. Kommunikáció A vizsgálóhely a kutatás kapcsán széleskörű belső és külső kapcsolattartással rendelkezik. A következő táblázat a teljesség igénye nélkül mutatja be a lehetséges összefüggéseket: - 9 -

Kapcsolat Tevékenységek, témák Helyi / Regionális Etikai Bizottság benyújtás vizsgálat-engedélyezésre jelentési kötelezettség: vizsgálat megkezdése és befejezése, súlyos mellékhatás elhúzódó (több éves) vizsgálat esetén köztes állapotjelentések Etikai Bizottság SOP-rendszerének bekérése független orvos kinevezése Országos Gyógyszerészeti Intézet jelentési kötelezettség: vizsgálat megkezdése és befejezése Megbízó folyamatos szakmai és szervezési kapcsolat Intézményvezetés intézményvezetői hozzájárulás beszerzése jelentési kötelezettség: vizsgálat megkezdése és befejezése szerződések és kapcsolódó pénzügyi kérdések Helyi / külső diagnosztikus és vizsgálómódszerek és a vizsgálat időrendjének konzultáns osztályok egyeztetése, szükség szerint ügyeleti rend módosítás Intézeti főgyógyszerész jelentés: a vizsgálat megkezdése és befejezése a vizsgálati készítmények átadása-átvétele, elosztása Élelmezés, takarítás a vizsgált személyek kórházi tartózkodásának körülményei 3.5.3.2. Intézményvezetés A humán klinikai kutatás legelső hivatalos adminisztratív lépéseként a vizsgálóhely anyaintézményének Szándéknyilatkozatát szükséges megszerezni, amely mellékletként tartalmazza az Intézeti Főgyógyszerész hozzájárulását. Ezek a dokumentumok szükségesek mind az OGYIengedély, mind a Intézményi/Regionális Kutatás-Etikai Bizottság (IKEB/RKEB) hozzájárulásának megszerzéséhez. Az OGYI/KEB benyújtásnál különös figyelmet kell szentelni arra, hogy a Vizsgálati Protokoll és mellékletei (különös tekintettel a Betegtájékoztató és Nyilatkozat dokumentumokra!) legutolsó (legfrissebb) hivatalos - azaz a megbízó és a vizsgálatvezető aláírásásával hitelesített - példányai legyenek. Az OGYI-ba a dokumentumcsomag benyújtását a megbízó végzi, míg a TEB-hez a vizsgálatvezető végzi el ugyanezt (N.B. ez utóbbi esetben is a megbízó általában elkészíti a dokumentumcsomagot, ám annak kísérőlevéllel ellátása és eljuttatása a vizsgáló feladata). Az OGYI és az etikai bizottsági benyújtást követően várakozási időszak következik, - amely a vizsgálóhely számára egyúttal a felkészülési időszak szerepét is betölti: megkezdődik a munkafolyamatok erőforrásokhoz rendelése (helyettesítési és felelősségi rend), azok optimális időzítése, a személyzet kiegészítő általános (GCP) és projekt-specifikus tréningje stb. Az említett hivataloktól beérkező okiratok (engedély ill. vélemény) birtokában nyújtható be az intézetvezetéshez aláírásra a Kutatási Szerződés. I A kutatás kizárólag érvényes Kutatási Szerződés, illetve az annak érvényesítéséhez benyújtandó dokumentum-mellékletek birtokában indítható el. 3.5.3.2.1. Szándéknyilatkozat A vizsgálóhelyet befogadó intézmény személyi és/vagy infrastrukturális erőforrásait felhasználó kutatási projektek elindításához az intézetvezetés Szándéknyilatkozatának megnyerése szükséges. Az intézetvezetés általában az alábbi dokumentumok benyújtását várja el: - 10 -

1. A kutatást kezdeményező és finanszírozó cég gyógyszeripari cég, orvostechnikai cég, szerződéses kutatási szervezet = CRO stb. (továbbiakban megbízó) megkeresése: a kutatás témájáról szóló tájékoztató vagy szerződés tervezet. 2. Részletes költségvetési terv. 3. Vizsgálati Protokoll és mellékletei, különös tekintettel a következő, két pontra: 4. Betegtájékoztató és Beleegyező Nyilatkozat, amely tartalmazza a kutatást kezdeményező kártérítési felelősség átvállalását az intézet helyett. 5. Biztosítási Kötvény, amely ha nem magyarországi biztosító társasággal köttetett, akkor tartalmazza az aktuális kutatási témában a szükséges tartalmi elemeken kívül a Magyarországra kiterjesztett területi hatályt is. A vonatkozó dokumentumokat az intézmény szakmai vezetősége (orvosigazgató), gazdasági vezetősége (gazdasági főigazgató) és az intézeti jogász írásban véleményezi és javaslatot tesz a szükséges módosításokra. A főigazgató főorvos az intézmény együttműködési készségét jelző Szándéknyilatkozatot általában az említett szakértői véleményezés alapján a szükséges módosítások eszközlése után adja ki. A Szándéknyilatkozat mellékletként tartalmazza: humán klinikai gyógyszervizsgálatok esetén az Intézeti Főgyógyszerész hozzájárulását a kutatás végrehajtásáról a kórházban G A Szándéknyilatkozat nem minősül szerződésnek, a vizsgálóhelyet befogadó intézmény a későbbiekben joghátrány nélkül elállhat a Kutatási Szerződés megkötésétől. 3.5.3.2.2. Kutatási szerződés A Kutatás tényleges végrehajtását megelőzően szükséges a megbízó és a kórház között kutatási szerződés megkötése, amely a projekt időtartamára rögzíti a felek közti jogviszonyt. A kutatási szerződés aláírásához - az intézmény joggyakorlatától függően, általában - szükséges benyújtani ügyvédi ellenjegyzés céljából: 1. Kutatási Szerződés (meghatározott példányszámban) magyar nyelven 1, amely tartalmazza a kutatást kezdeményező kártérítési felelősségét is, megkötött felelősségbiztosítása terhére, 2. a megbízó meghatározott időszakon belül (pl. három-hat hónap) származó cégkivonata és aláírási címpéldánya 2 3. OGYI engedély, amely mellékletben tartalmazza az ETT (Egészségügyi Tudományos Tanács, Központi Etikai Bizottság) etikai-szakmai véleményét 4. A Helyi / Regionális Tudományetikai Bizottság etikai szakmai véleménye A fenti mellékletekkel benyújtott Kutatási Szerződés a Szándéknyilatkozathoz már csatolt projektspecifikus dokumentumokkal együtt képezi az intézmény kutatási dossziéját. A szerződés példányainak elosztása intézményi rendelkezés tárgya, pl.: 1. vizsgálatvezető 2. pénzügyi osztály 3. jogi osztály. 1 Eredetileg idegen nyelvű szerződésnél (pl. multicentrikus vizsgálat kapcsán angol nyelven írt szerz ődés) elvárt a hiteles anyanyelvi fordítás; nyomdatechnikailag talán a legcélszer űbb a kéthasábos-kétnyelvű kivitelezés, ám jogvita esetén kizárólag a magyar nyelvű változat a mérvadó. 2 Ezeknek a dokumentumoknak a benyújtásától az intézetvezetés bizalmi helyzetben eltekinthet, pl. ha a megbízót szakmai körökben közismertnek ítéli vagy megbízhatóságáról korábbi projektek keretében meggy őződött. - 11 -

3.5.3.3. Intézményi / Regionális Kutatás-Etikai Bizottsági engedély A vizsgáló az Etikai Bizottsághoz (EB) a következő dokumentumokat hivatott benyújtani: vizsgálati protokoll és függelékei önkéntes tájékoztató és nyilatkozat önkéntes toborzás módszereinek ismertetése (pl. hirdetés szövege) Vizsgálati Készítmény Ismertető, rendelkezésre álló biztonsági adatok vizsgálók szakmai önéletrajza és szakképzettségüket igazoló egyéb okiratok önkéntesek díjazására és biztosítására vonatkozó dokumentumok egyéb, az EB által benyújtásra igényelt dokumentumok Az EB véleménye egyúttal a vizsgálat független orvosának megjelölését is tartalmazza, mellékletként pedig a bizottság tagnévsorát. Több évig elhúzódó vizsgálatoknál az EB évente köztes jelentést kérhet a vizsgálóktól. Ha a vizsgálati készítménnyel kapcsolatban új biztonsági/hatásossági információ lát napvilágot, arról az önkéntes tájékoztató kiegészítéseként az önkénteseket és az EB-t is értesíteni kell. Az Etikai Bizottságtól elvárható, hogy igény esetén rendelkezésre bocsássa SOP-rendszerét, s annak másolati példánya a Vizsgálati Fődossziéba is becsatolható legyen. 3.5.3.4. Aktuális laboratóriumi módszerek és normálértékek A vizsgálatban résztvevő laboratóriumtól beszerzésre kerülnek: a vizsgálat időtartama alatt érvényes vizsgálómódszerek nem / életkor szerinti normál tartományok a laboratórium minősítő okiratának másolata (pl. Országos Laboratóriumi Intézet igazolása) G Vizsgálatközi metodikai vagy normálértéket érintő változás protokollmódosítást indokol! 3.5.3.5. Műszerek és készletek A vizsgálatban résztvevő orvosi műszerek hitelességét rendszeresen -szakszerviz közreműködévésel, évente - ellenőrizni szükséges. A vizsgálóhely belső minőségbiztosítási rendszerének részét képezi egyes eszközök, készletek saját hatáskörű ellenőrzése: sürgősségi táska készletei, különös tekintettel a gyógyszerek lejáratának figyelemmel kísérése eseti gyógyszerszekrény készlete és lejárata: a nem életveszélyes események kezelésére szolgáló hatóanyagok vérnyomásmérők belső validálása, pl. automata vérnyomásmérők esetében a készülék által kijelzett értékek 5%-os mérési határ megfelelésének sztetoszkópos ellenőrzése EKG-készülékeknél a kalibráció pontossága (pl. a 10 mm/mv tényleges kimérése) 3.5.4. Kivitelezés A szűkebb értelemben vett vizsgálat maga a kivitelezés fázisa. A folyamat gerincét a vizsgálat személyek kezelése, megfigyelése és az adatgyűjtés képezi. A fő tevékenységet kísérő és kiegészítő adminisztratív-logisztikai lépéseket az ICH-GCP fogalmazza meg. M Humán klinikai vizsgálatot tilos Etikai Bizottsági engedély hiányában elkezdeni! - 12 -

3.5.4.1. Vizsgálattal kapcsolatos anyagok átvétele A megbízó a vizsgálat végrehajtását megelőzően kiszállítja a vizsgálóhelyre a felek (vizsgáló és megbízó, illetve a CRO) által hitelesített és hivatalosan engedélyezett protokollt, mellékletekkel együtt, megfelelő mennyiségben a kitöltendő adatlapokat, biztonsági kártyákat, a vizsgálati késztményt, valamint a megegyezés szerinti egyéb vizsgálati anyagokat pl. vérvételi csövek, irodai anyagok stb. Ezek átadási-átvételi jegyzőkönyv ellenében kerülnek a vizsgálóhelyre. 3.5.4.2. A vizsgálati készítménnyel kapcsolatos teendők Kiemelt jelentőségű a vizsgálati készítmény(ek) kezelése. A készítmények hivatalos átvevője a megbízótól lehetőleg nem közvetlenül a vizsgáló, hanem az intézeti főgyógyszerész és csak e szerepkör hiányában a vizsgálóhely egy megbízott tagja. Az átadási-átvételi bizonylatokon kívül a vizsgálati készítménnyel együtt átadásra kerül annak GMP okirata is: a minőségi bizonyítvány, esetleg az in vitro kioldódási és tisztasági vizsgálatok részletes eredménye. A kísérő dokumentumok között szerepelnie kell olyan iratnak, amely a készítmény gyártási számát (charge vagy batch number), lejárati időpontját és a tárolás körülményeit ismerteti. F A vizsgálati készítmények a gyógyszer kiadásáért felelős személy által elérhető, zárt helyen tárolandóak. F Az előirat szerinti tárolási körülmények betartásának dokumentált igazolása szükséges, pl. a megkívánt hőmérséklet a tárolóhelyen elhelyezett és kellő (vizsgálat hosszától függően, legalább heti) rendszerességgel leolvasott minimum-maximum hőmérő adatainak naplószerű írásbeli rögzítésével. A kiadott és felhasznált gyógyszerekről naprakész nyilvántartást kell vezetni - erre a célra az OGYI által rendszeresített formanyomtatvány alkalmas vagy pedig adattartalmának minimumként tekintett kibővítésével elkészített, az adott vizsgálathoz és a megbízói SOP-hoz illeszkedő formanyomtatványt a megbízó bocsátja rendelkezésre. Rovatai: vizsgálati alany jelölése (toborzási sorszám, kezelési sorszám, névjel) gyógyszerkiadás adatai: gyógyszer megjelölése, kiadott mennyisége, kiadás időpontja gyógyszervisszavétel adatai: gyógyszer megjelölése, visszajuttatott mennyisége, bevételezés időpontja aláírás. A vizsgálati alanyok által visszaszolgáltatott üres és fel nem használt gyógyszeresdobozokat, fiolákat is regisztrálni kell. Vizsgálóhelyi tárolásuk időtartama függ a megbízóval történt megegyezéstől - nevezetesen, hogy milyen gyakorisággal szállítja el azokat a megbízó. 3.5.4.3. Bejelentés A vizsgálat megkezdésekor értesítendő: OGYI (megegyezés szerint a megbízó is végezheti az értesítést) Regionális / Helyi Etikai Bizottság vizsgálóhely anyaintézményének vezetője a vizsgálóhely anyaintézményében a vizsgálati készítmények átvételéért felelős személy (Intézeti Főgyógyszerész) - 13 -

A levélben fel kell tüntetni a vizsgálat megnevezését, a protokoll jelzetét (kódszámát) a vizsgálat megkezdésének időpontját, ami célszerűen a toborzás megkezdésének első napja 3, javasolt azonban említést tenni a kezelések tervezett kezdő időpontjáról is hivatkozást az OGYI engedély és az etikai bizottsági engedélyek jelzetére (iktatási szám, keltezés) 3.5.4.4. Vizsgálati alanyok tájékoztatása és bevonása A vizsgálat a beválasztási szakasszal kezdődik. A szóbeli és írásbeli tájékoztatást követően a jelentkező szabad elhatározású részvételi szándékát az írásbeli önkéntességi nyilatkozat aláírásával fejezi ki. Az írásbeli önkéntes tájékoztató a hivatalos, jóváhagyott vizsgálati protokoll integráns része, melléklete és idegen nyelvű protokoll esetén is készülnie kell a vizsgálati alany anyanyelvére fordított változatnak. Javasolt adattartalmával a könyv más fejezete foglalkozik. A szóbeli tájékoztatás lényegében ennek az írásos dokumentumnak a kiegészítése: a találkozás interaktív jellege révén módot teremt a vizsgálati alanyt érintő egyéni, részletkérdések megtárgyalására és tisztázására. G A szóbeli és az írásbeli tájékoztatás egymást nem helyettesítik, csupán kiegészítik. Különleges figyelmet igényel az ún. sérülékeny betegcsoportok (vulnerable population) kezelése - a fogalom a Helsinki-deklarációban hangsúllyal szerepel: szociálisan hátrányos helyzetűek olyan személyek, akik nem képesek saját elhatározásból dönteni részvételi szándékukról: cselekvőképtelen (pl. psychiatriai vagy kritikus állapotú) betegek, kiskorúak, döntésükben külső (pl. politikai) befolyás alatt álló személyek olyan személyek, akiknek személyes előnyük nem származik a vizsgálatban történő részvételből olyan betegek, akiknek egészségügyi ellátása a kutatással összefonódik. I A vizsgálatban résztvenni szándékozó személyektől az írásbeli, tájékoztatott önkéntességi nyilatkozat nyerése minden vizsgálattal kapcsolatos tevékenységet megelőz! Külön rendelkezés alatt áll a sürgősségi ellátás keretében zajló klinikai kutatás magatehetetlen önkéntesének nyilatkozata: a beleegyező nyilatkozat nyerésének módszereit ilyen kényes esetekben a hivatalosan elfogadott protokollnak kell tisztáznia. A nyilatkozatot az önkéntes (illetve indokolt és meghatározott esetekben jogi képviselője) keltezéssel és aláírásával látja el. A dokumentumot a vizsgáló orvos, mint tanú, ellenjegyzi. Ha sem az önkéntes, sem pedig képviselője nem képes olvasni, a tájékoztatáson a vizsgáló orvoson kívül külső tanúnak is részt kell vennie és jelenlétét írásban rögzíteni szükséges. D Az önkéntesre vonatkozó rovatokat (pl. keltezést) nem tanácsos a vizsgálónak segítségül kitöltenie. A mindkét fél által hitelesített nyilatkozat egyik eredeti példánya az vizsgált személynél marad, a másik eredeti példány a Vizsgálati Fődosszié tartalmát bővíti. A vizsgálati tájékoztató egy példányát 3 Egyes megbízók a vizsgálat kezdetének ennél korábbi dátumot, a nyitó monitorlátogatás id őpontját - ami a vizsgálati anyagok, vizsgálati készítmény vizsgálóhelyre történ ő kiszállításának időpontja - jelölik meg. Ilyen esetben a bejelentő levélben célszerű egyeztetett kezdési időpontot feltüntetni. - 14 -

a bevont személy a bevonási vizit során megkapja. Háziorvosának javasolt a vizsgálati tájékoztató egy további példányának eljuttatása. Amennyiben a vizsgálati protokoll szerint a vizsgált személy a vizsgálat teljes időtartam alatt nem tartózkodik folyamatosan a vizsgálóhelyen, számára biztonsági kártyát kell kiadni. A biztonsági kártyát javasolt a vizsgálat időtartamára személyi dokumentumai között tárolnia. A dokumentum célját nemkívánatos esemény bejelentésénél és sürgősségi betegellátás kapcsán hivatott betölteni: a vizsgált személy orvoshoz fordulása esetén mutassa fel a kártyát. Lehetséges tartalma a következő: vizsgálóhely megnevezése és elérési adatai vizsgálatvezető megnevezése a vizsgálóhely kapcsolatfelvételre kijelölt orvosának neve és elérési adatai a vizsgált személy azonosítása, mint klinikai vizsgálat résztvevője: vizsgálati azonosító sorszáma és főbb, azonosításra alkalmas személyi adatai vizsgálat megnevezése és kódjele, a hatóanyag(ok) feltüntetésével a megengedett kezelés részletezése, illetve a vizsgált készítmény ismert interakciói. A vizsgálat befejezése után a biztonsági kártyát be kell vonni, és a megbízónak visszaszolgáltatni. A naprakészen vezetett toborzási napló (enrolment log) jelenti a kapcsolatot az anonim - névbetűkkel és toborzási és/vagy kezelési sorszám révén egyedi azonosítóval ellátott - vizsgálati minták, vizsgálati dokumentáció és az önkéntes személye között. A minimális demográfiai adatokon túl (teljes név, születési dátum, TAJ-szám, anyja neve stb.) elérési adatok (lakcím, postacím, napközbeni telefon stb.) és a megbízóval egyeztetett - személyiségi jogokat nem sértő - adatok szerepelnek a toborzási naplóban, többek között a beválasztás sikertelenségének oka. A kutatások nemzetközivé válása sajnálatos módon kedvez az önkéntes turizmusnak. Hazánkban az Egészségügyi Törvény rendelkezése nem engedélyezi többek között külföldi állampolgár részvételét sem klinikai vizsgálatban. Nehézséget okoz az egységes országos önkéntes-adatbázis hiánya, így a párhuzamos részvételek ellenőrzése. Ilyen esetekben kizárólag az önkéntes őszinte bevallására számíthatunk. A tájékoztatásnak ezért minden esetben javasolt kitérnie a párhuzamosan szedett vizsgálati készítmények kiszámíthatalan gyógyszerkölcsönhatásainak veszélyeire. A randomizáció eljárásait az adott vizsgálati protokollnak részletesen ismertetnie kell. A randomizáció lehetséges pl. : a vizsgálóhelyen, megadott randomizációs tábla birtokában a megbízó által megjelölt randomizációs központ közreműködésével, telekommunikációs (telefon, telefax, megfelelő biztonsági eljárásokkal védett Internetes) csatornákon. 3.5.4.5. Önkéntesek/betegek vizsgálata, kezelése és megfigyelése A vizsgálati tervtől függően ambuláns vagy fekvőbeteg-alapú vizsgálatról lehet szó, esetleg a kettő kombinációjáról. Az önkéntesek felvételét és elbocsátását a vizsgálóhelyről ennek figyelembe vételével érdemes kialakítani: pl. a gyógyszerbevételt megelőző esti hospitalizáció nyugodt, stresszszegény körülményeket biztosít másnapra. Ez az időszak az adatgyűjtés illetve a biológiai minták gyűjtésének fázisa. A vizsgálat befejezése után pedig az adatfeldolgozás fázisa következik. Ennek megfelelően a vizsgálati készítmény adagolásával párhuzamosan folyik az forrásadatok nyerése és a forrásdokumentumok előállítása. - 15 -

A vizsgálati készítmények adagolása a protokoll specifikumai szerint történik, elszámoltathatóságuk pedig általános GCP-ismérv (ld. fentebb). A kezelés körülményeinek biztosítása közé tartozik: a hospitalizáció mértékének meghatározása - a vizsgálatban résztvevő személyek a bennfekvés időtartama alatt az egészségügyi intézményt, szigorúan véve azonban a vizsgálóhely területét sem hagyhatják el testhelyzet meghatározása: pl. ágyban tartózkodás mértéke infusios kezelést követően, vagy orthostasist okozó szer adagolásánál életmódi-életrendi előírások: pl. egészséges önkénteseknél az aktív sportolás felfüggesztése - nemcsak a versenysport velejárójaként alkalmazott roboráló supplementatio (ásványi anyagok, vitaminok) miatt, hanem mert a fokozott izommunka álpozitív enzimeredményeket okozhat (pl. LDH-emelkedést) meghatározott mértékű és természetű folyadékfogyasztás és élelmi bevitel metabolikus aktivitást, enzimfunkciókat módosító anyagok, alkaloidák fogyasztásának tiltása: alkohol, dohányzás, grapefruit, tea, kávé, kakaó, cola, olajos magvak (mandula, mogyoró, dió) stb. egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek kérdése A vizsgálati protokoll és a projekt-specifikus SOP-k felülbírálhatják az általános SOP-k biológiai minták nyerésére, feldolgozására és szállítására vonatkozó elemeit. E dokumentumok szintjén tisztázandóak: a biológiai minták nyerésének időrendje és egyedi /összmennyisége speciális körülmények: pl. fényérzékeny anyagoknál a vérvétel infralámpával megvilágított, elsötétített helységben történik mintavételi szerelékek (pl. a későbbi farmakokinetikai meghatározást nem befolyásoló alvadásgátló alkalmazása) separatio körülményei maximális várakozás idő a mintavételtől a centrifugálás megkezdéséig centrifugálási hőmérséklet, időtartam, fordulatszám nyert serum tárolása: hűtési igény, begöngyölés sötét papírba/alufóliába, jég között tárolás stb. szállítás körülményei (pl. szárazjégen, hűtőtáskában) Egy vizsgálat végrehajthatóságát (feasibility) jelentősen befolyásolja a beavatkozások rendje és az összes vérveszteség kérdése. Ez utóbbi információnak az önkéntes tájékoztatóban szerepelnie kell. Egy hónapos vizsgálatnál 3-4 dl vérveszteség általában elfogadható, de az akár ilyen mértékű veszteség rendszeres ismétlődése már joggal kelti fel az engedélyező hatóság figyelmét. Törekedjünk arra, hogy a vizsgálat tervezési hiányosságai ne a végrehajtásnál kerüljenek napvilágra: a vizsgálatok túlságosan feszített idő- és tevékenységi rendje indokolatlan megterhelést jelenthet a betegekre és a végrehajthatóságot is kedvezőtlenül befolyásolhatja, növelve a hibalehetőségeket. A gyógyszerbevételt megelőző kiegészítő anamnesis felvétel és fizikális vizsgálat köre általában szűkebb a megszokott, általános belgyógyászati értékelésnél. Ilyenkor az előző vizit (szűrési periódus vagy korábbi kezelés időszak) óta bekövetkezett változások rögzítése a cél, hiszen az alapul szolgáló állapotfelmérés már megtörtént. A gyógyszeradagolás vonatkozásában a compliance alapvető fontosságú. Ambuláns körülmények között végrehajtásra kerülő klinikai vizsgálatoknál a résztvevők együttműködését csak közvetett módszerekkel lehet megítélni: - 16 -

beteg által vezetett kezelési napló, amelyben rögzítésre kerül a gyógyszerbevétel ténye és időpontja a kiadott fiola/bliszter stb. következő vizitkor történő visszaszolgáltatásával számlálható a gyógyszerfogyás A fekvőbetegek bevonásával végzett vizsgálatoknál a vizsgálóhely személyzete felügyeli per os készítménynél a gyógyszerbevételt, parenteralis gyógyszereknél pedig a személyzet végzi magát a gyógyszer beadását is. Az intimebb (pl. per rectum, per vaginam) beadási útvonalak ellenőrzése azonban hasonló nehézségekbe ütközik, mint bármilyen ambulánsan alkalmazott formuláció ellenőrzése. A gyógyszerbevételt követően a protokollban kitűzött beavatkozások, mérések képezik a megfigyelési fázist. A mellékhatások észleléséről, kezeléséről és jelentéséről külön alfejezet emlékezik meg. A betegek elbocsátásának rendjét részben a vizsgálati protokoll, általános tevékenységek vonatkozásában pedig a vizsgálóhely SOP-rendszere állapítja meg. I A vizsgálóhelyet elhagyó vizsgált személyek részére biztonsági kártya kiadása szükséges. 3.5.4.6. Forrásdokumentumok, adatkezelés a vizsgálóhelyen G A személyi adatok védelme alapvető kívánalom: a vizsgálóhely vizsgálatban közvetlenül résztvevő személyzetén kívül a különböző szintű GCP-ellenőrzést végző személyek (monitor, auditor, inspektor) az orvosi titoktartás terhe alatt nyerhetnek betekintést a vizsgálati alanyokkal kapcsolatos dokumentumokba. 3.5.4.6.1. Hagyományos, papíralapú adatkezelés Az adatlap (CRF) az esetek többségében még hagyományos, papíralapú dokumentum. Egyszerűbb kialakításában egypéldányos, amelyet az adatlap lezárása után fénymásolással sokszorosítanak és eredeti példánya a megbízónál, másolati példánya pedig a vizsgálónál kerül elhelyezésre, archiválásra. Technológiailag fejlettebb az önindigós (ú.n. NCR = No Carbon Required) papírra nyomtatott, többpéldányos CRF. Ennek megfelelően előállítása is költségesebb. Az adatlapon az adatok módosítása, javítása megengedett, de a nyomonkövetés (az audit trail avagy paper path - azaz papír-ösvény kialakítása) miatt a GCP által ez a folyamat is formalizált: az eredeti érték olvashatóságát megőrzendő, egyszeri áthúzással indul az adatmódosítás az új érték bejegyzése keltezés, aláírás (szignálás) és indoklás kíséri Egyszerű vétés esetén például megfelelő olyan tömör indoklás is, hogy jav., azaz javítás. I Az adatlapok vezetésének követelményei: naprakész, pontos és olvasható. Közvetlen forrásadatoknak minősülhetnek pl. a vitális paraméterek (vérnyomás, pulzusszám), testhőmérséklet, testsúly, testmagasság. Ilyen adatokat közvetlenül az adatlapban rögzítünk. Egyéb - 17 -

esetekben az eredeti leletek a forrásadatok. A forrásdokumentumokon fel kell tüntetni a vizsgált személy azonosító jelét (névjelét, kezelési sorszámát), a vizsgálat protokolljának kódját és a lelet keletkezésének időpontját. A leletet kiadó személy azt aláírásával hitelesíti. 3.5.4.6.2. Számítógépes adatkezelés A számítógép központi szerepet tölt be korunk humán klinikai vizsgálataiban. Noha a teljesen elekronikus CRF kora még várat magára, történtek ezirányban megbízható adattárolást és adathozzáférést biztosító törekvések. Amíg az adatkezelés formátumának és elveinek egységesítése és szabványosítása folyamatban van, jobbára egyedi megoldásokkal találkozhatunk. Egyelőre még ritkán fordul elő az, hogy a laboratóriumi és egyéb orvosi mérőműszerek a személyi számítógép számára közvetlenül feldolgozható formában szolgáltassanak eredményeket, és így az információ az adatnyerés pillanatától a statisztikai feldolgozásig nem hagyja el a számítógépet (háttértár, külső adathordozók vagy számítógép-hálózat on-line adattárolással). Általánosságban a digitális információ számítógépes adatbevitel révén a papíralapú CRF-ről közvetetten keletkezik, és a digitális formában tárolt adatok képezik a statisztikai elemzés alapját. A számítógépes adatkezelés szabályai: az adatkezelő program validálhatósága: garantált bemenet esetén garantált kimenet biztosítása garantált köztes adatfeldolgozási utakon hozzáférési jogok pontosítása: új adat felvitele, adatok módosítása, törlése kettős adatbevitel támogatása Ideális esetben a validált adatkezelő program az adatbevitel során időpecséttel és digitális aláírással látja el az adatokat, az ilyen módon nyert információ pedig csak szigorúan meghatározott körülmények között és indoklással módosítható. Az adatmódosításokat a program naplózza, és - hasonlóan a papíron történő javításokhoz - az előző adatváltozat fizikailag nem törlődik az adatbázisból, hanem csupán jelzése módosul érvényes -ről pl. érvénytelen -re. A fent ismertetett elvek közvetlenül nem képezik a GCP részét, az egészségügyi adatkezelés általános szabályaihoz és nemzetközi orvosi informatikai szabványokhoz (CEN/TC251: HIF - Hospital Information Framework illetve HISA - Hospital Information Systems Architecture) illeszkednek. 3.5.4.7. Nemkívánatos események A kezelés során a nemkívánatos események (AE) észlelése, az ehhez kapcsolódó adatgyűjtés, az események elemzése és az információk döntéshozókhoz továbbítása a farmakológiai őrjárat (pharmacovigilance) része. Az ilyen eseményekre irányuló figyelem független attól, hogy klinikai vizsgálat keretében vagy pedig a mindennapos kezelés közben derül rájuk fény: a humán klinikai vizsgálatoknál az alkalmazott vegyületek kísérleti jellege miatt azonban még fokozottabb éberség szükséges. Az események osztályozásánál figyelembe kell venni: ok-okozati összefüggés valószínűsége a vizsgálati készítménnyel illetve a vizsgálat folyamatával: azaz eseményről vagy pedig mellékhatásról van-e szó (ld. később) súlyos 4 nemkívánatos esemény: halált, közvetlen életveszélyt, kórházi ápolást, rokkantságot vagy veleszületett rendellenességet eredményező esemény. 4 Az ICH-GCP által serious-ként jelölt nemkívánatos esemény nem azonos a severe eseménnyel. Magyar fordításokban ugyan mindkét két kifejezés súlyos -ként fordulhat el ő, de a serious definíció szerinti, adminisztratív súlyosságot és kimenetelt fejez ki, míg a severe klinikai-orvosi értelemben tekinti az esemény veszélyeztet ő voltát, intenzitását. Az ICH-GCP 1.50 jelzetű definíciója tisztázza a Serious Adverse Event (SAE) mibenlétét. Tájékoztatásul: a serious - severe szópár német nyelvű megfelelője a schwerwiegend - schwer. - 18 -

váratlan mellékhatás: a Vizsgálati Készítmény Ismertető információi alapján meg nem jósolható mellékhatás gyakoriság 5 : gyakori (> 1:100), ritka (< 1:1000) Amennyiben a nemkívánatos esemény kauzális összefüggésbe hozható a kezeléssel - azaz a vizsgálati készítménnyel -, gyógyszermellékhatásról (ADR) beszélünk. Az ok-okozati skálán a bizonyos (certain) valószínű (probable/likely) feltehető (possible) unlikely (valószínűtlen) kitételeket alkalmazva, az AE már a feltehető jelzőnél ADR-ként viselkedik. G Az AE már a legcsekélyebb gyanú esetén is ADR-ként értelmezendő, azaz, ha a vizsgálati készítménnyel vagy a vizsgálat folyamatával fennálló kapcsolat biztonsággal nem zárható ki. Az AE/ADR természeténél fogva lehet bármilyen tünet vagy jel, amelyet általános illetve célzott fizikális vizsgálattal derítünk fel panasz, amelyet a résztvevő spontán módon vagy rákérdezésre megemlít a protokollban elfogadott mértéket meghaladó vizsgálati eredmény-eltérés (műszeres vizsgálat, laboratóriumi vizsgálat stb.) Az AE/ADR jelentése a megbízónak szóban illetve írásban, a vizsgálati protokoll által meghatározott keretek között és információs tartalommal történik. A súlyos nemkívánatos események jelentése 24 órán belül szükséges szóban és írásban (telefax, e- mail) a vizsgáló által a megbízónak. A bejelentéshez nemzetközi viszonylatban a CIOMS I, hazánkban az OGYI által szerkesztett Mellékhatás bejelentő adatlap formanyomtatványok használhatóak. Ugyancsak a vizsgáló feladata az IKEB haladéktalan értesítése a SAE-ről. A SAE kötelező írásbeli hatósági bejelentését a vizsgáló adatszolgáltatására támaszkodva a megbízó végzi. Multicentrikus vizsgálatnál a megbízó a többi centrum értesítéséről is gondoskodik. SAE észlelése esetén indokolt lehet a randomizációs kód feltörése, amelynek körülményeit és lépéseit a vizsgálati protokoll tartalmazza. Az életveszély elhárítása miatt a vizsgálóhely szoros kapcsolatot tart fenn a helyi intenzív osztállyal, a munkatársak alapvető resuscitatios képzéssel illetve anaphylaxia leküzdésére alkalmas tudásanyaggal felvértezettek legyenek. A súlyos mellékhatások kezelésének fejleményeiről, kimeneteléről a megbízót és az EB-t is tájékoztatni kell. 3.5.5. Ellenőrzés A vizsgálóhelyen a vizsgálat folyamatának ellenőrzése több szinten és számos téren történik: belső minőségbiztosítás monitorozás audit inspekció 5 Egy adott gyakoriságú mellékhatás 95%-os biztonsággal történ ő észleléséhez háromszoros méretű populáció szükséges (tehát pl. 1:10 000 előfordulású ADR esetén 30 000 megfigyelés) - 19 -

amelyek a vizsgálat fő folyamataira, dokumentumaira terjednek ki, formális (adott dokumentum megléte, tartalmi- és szerkezeti megfelelősége) és dinamikus (folyamat egyes elemeire kiterjedő) ellenőrzési formák, így ötvözik magukban a minőségbiztosítás termék- és folyamatközpontú változatait. A vizsgálóhelyen belső minőségbiztosító működése a GCP-konformitás első ellenőrző lépcsőfokaként ajánlott. A monitorozás a vizsgálat megbízó általi ellenőrzése, személyileg a monitor a vizsgálatot kezdeményezőtől nem feltétlenül független (pl. a gyógyszeripari cég orvosi-kutatási osztályának munkatársa, de lehet egy CRO munkatársa is), szemben az auditorral, aki e tekintetben harmadik félnek számít - még abban az esetben is, ha a megbízó (orvosi-kutatási osztályától független!) kutatásellenőrzési osztályáról érkezik. Az OGYI munkatársai által végrehajtott hatósági ellenőrzést inspekciónak nevezik. I A vizsgálóknak lehetővé kell tenniük az ellenőrzés bármely formáját a vizsgálóhelyen, természetesen a vizsgálat menetét kedvezőtlenül nem befolyásoló idő- és térbeli rendben. Fejlett diplomáciai érzék szükséges mind az ellenőrzésért felelős, mind a vizsgálók részéről, hiszen nemegyszer ellentétes érdekek minél konfliktusmentesebb összehangolására kell törekedniük a feleknek. 3.5.6. Befejezés 3.5.6.1. Kijelentés A vizsgálat lezárásáról ugyanazok a szervek/hivatalos személyek kapnak értesítést, amelyeknél/akiknél a bejelentést is eszközölték a vizsgálók. A kijelentő levélen feltüntetett befejezési időpont - a kezdéshez hasonlóan - a megbízóval történt megegyezés szerint az utolsó kontroll-vizit vagy a vizsgálat lezáró monitorlátogatás időpontja. 3.5.6.2. A vizsgálati készítmények és a vizsgálattal kapcsolatos fel nem használt dokumentumok sorsa A vizsgálat befejezése után, célszerűen a vizsgálatzáró monitorlátogatás alkalmával a fel nem használt vizsgálati készítményeket és üres formanyomtatványokat átadási-átvételi elismervény ellenében a vizsgáló a megbízónak visszaszolgáltatja. A vizsgálati készítmény elszámolási okmányainak másolatával együtt a fel nem használt készlet, a felhasznált üres fiolák-bliszterek is átadásra kerülnek. 3.5.6.3. Köztes és végleges vizsgálati jelentések A klinikai vizsgálati jelentés elkészítésének fogásaival és az ICH-GCP vonatkozó tartalmi-formai ajánlásával a könyv más fejezete ismerteti meg az Olvasót (ld. II/4. A jelentésírás gyakorlata ). Köztes vizsgálati jelentésekre több éves vizsgálatoknál lehet szükség. Az EB időszakosan (pl. évente) igényt tarthat rövidebb lélegzetű beszámolókra (progress report). A kutatási szerződésben célszerű a klinikai vizsgálati jelentés hivatalos nyelvét megjelölni (többnyire magyar és/vagy angol). 3.5.6.4. Archiválás A vizsgálat lezárása után a későbbiekben ismertetésre kerülő Vizsgálati Fődosszié tartalma archiválásra kerül. - 20 -