Innovációs lehetőségek fitoterápiás készítmények fejlesztésében Béni Szabolcs Semmelweis Egyetem, Farmakognóziai Intézet Kötelező Szintentartó Továbbképzés Budapest 2015. február 7.
A fitoterápia afitofarmakonokbetegség megelőző, egészség megőrző és gyógyító célú alkalmazása. Az orvostudomány részét képezi, gyakorlása szakismeretet igényel. Medicina Gyógyszeres terápia Allopátia Fitoterápia 2
Fitofarmakonok Gyógyszer Gyógyhatású készítmények (2005/2011) Tradicionális növényi gyógyszer (2011-től) Gyógyszerkönyvi drogok Szabadon forgalmazható drogok Növényi extraktumok (tisztított/ dúsított) de nem monokomponensű! 3
Fitoterápia Sajátosságok Több célpontú (komplex) terápia Hatóanyagok extraktumok Hatásmechanizmus problematikája, feltételezések Hatásigazolás - szintje - módja - hiányosságok - eredmények J.K. Schweim, H.G. Schweim (2014) Synergy, 1: 70 75. 4
Paradigmaváltás a szintetikus gyógyszerek fejlesztésében: Egyfajta hatóanyagok tartalmazó és egy célpontú terápiás megközelítés helyett Kombinált, polikauzális kezelések irányának előtérbe kerülése. A növényi alapú készítmények több tíz vagy akár száz komponensből álló, számos hatással bíró anyagkeverékek. 5
Kombinációs készítményekkialakításának alapja tapasztalat egyénre szabott, tudatos kiválasztás Fitoterápia herbal shotgun Több támadáspontú Ortodox medicina magic bullet Egycélpontú (enzim/receptor) J.K. Schweim, H.G. Schweim (2014) Synergy, 1: 70 75. 6
Kombinációs készítményekkialakításának alapja Számos betegség patomechanizmusamultifaktoriálisés több szervet érint (pl. daganatos megbetegedések, diabétesz, autoimmun megbetegedések). Egyidejűleg több támadásponton ható gyógyszerek Fitoterápia Lehetséges kölcsönhatások a kivonatban megtalálható komponensek között: pl. védelem az enzimek által történő lebontás ellen, membrántranszport módosítása, multidrog-rezisztencia kikerülése M.A. Rather, B.A. Bhat, M.A. Qurishi(2013) Phytomedicine, 21: 1 14. 7
Szinergizmus Szinerg hatással rendelkező kombinációk kialakításának célja lehet: a) Hatásosság javítása a monoterápiához képest. b) A hatásos / szükséges dózis csökkentésének lehetősége. c) Egyszerre több támadásponton ható gyógyszerekkel csökkenthető a rezisztencia kialakulása. d) Nem kívánt hatások csökkentése a terápiás hatás egyidejű fokozásával. M.A. Rather, B.A. Bhat, M.A. Qurishi(2013) Phytomedicine, 21: 1 14. 8
Szinerg hatás a szinergizmus kiterjedten fordul elő tradicionális növényi készítményekben a növény saját védelmi mechanizmusának is részét képezi hatóanyagainak farmakológiai hatása a tradicionális készítményekben optimális frakcionálás, izolálás, dúsítás megbonthatja ezt az optimális egyensúlyt, ami a hatás csökkenésében, esetleg a toxicitás növekedésében nyilvánulhat meg 9
Komplex összetételű növényi készítmények alkotórészeinek/vegyületeinek kölcsönhatása Ginkgo biloba Artemisia annua (egynyári üröm) Tanacetum parthenium Cannabis sativa Hypericum perforatum Cassia angustifolia ginkgolida ésb, ginkgolidok és flavonoidok artemisin és flavonoidok partenolid és flavonoidok tetrahidrokannabinol és kanabidiol hipericin, pszeudohipericin, hiperforin és fenoloidok(proantocianidinek és rutin) szennozid A és szennozid B azonos hatás szennozida + B 17: 3 kétszereshatás Valeriana officinalis + Humulus lupulus Panaxginseng + Ginkgo biloba V. officinalis(60 mg) + H. lupulus(40 mg) = 400 mg V. officinalis erőteljesebb hatás a kognitiv funkciókra 10
A Cannabis sativa-kivonat jobb görcsoldó, mint a tetrahidrocannabinol equivalensdózisa (Baker et al, 2000) i.v. 1 mg/thc és i.v. 5 mg/kg Cannabis-kivonat(SM állatmodell) ekvimoláris THC-koncentrációjú Cannabis-kivonat jobb görcsoldó 11
Közönséges orbáncfű / Hypericum perforatum placebo-kontrollált klinikai vizsgálatok igazolták, hogy hatásos az enyhe középsúlyos depresszió kezelésében metanolos kivonatának antidepresszáns hatása összemérhető egyes szintetikumokéval (pl. amitriptilin, imipramin, flumazenil) hipericinés pszeudohipericinönmagában inaktív procianidineket tartalmazó frakció hipericinnel/ pszeudohipericinnel kombinálva már alacsonyabb dózis (p.os) esetén is hatásos a hatás kialakításában feltételezhetően résztvevő komponensek: Hiperforin(floroglucinol) Hipericin/ pszeudohipericin(naftodiantron) Amentoflavon(biflavonoid) Rutin, hiperozid(flavonoid) Proantocianidinek M.A. Rather, B.A. Bhat, M.A. Qurishi(2013) Phytomedicine, 21: 1 14. 12 http://www.netherbarium.hu/index_hu.html
Iberogast Komplex összetételű készítmény (Iberis, Angelica, Carum, Silybum, Chelidonium, Glycyrrhiza, Chamomilla, Melissa, Mentha) funkcionális diszpepszia tüneti kezelése, bélműködés funkcionális zavarai több célponton hat ( multi target hatás ) : kiegyensúlyozza a bélműködés zavarait enyhíti a gasztointesztinális hiperszenzitivitást gyulladásgátló gátolja a túlzott gyomorsav-termelést Klinikai vizsgálatokban ciszapriddalés metoklopramiddalterápiásan egyenértékű, kevesebb mellékhatással / mellékhatások nélkül. A növényi kivonatokat külön-külön vizsgálták (in vitroés in vivo): a hatás kialakításához minden kivonat hozzájárult. M.A. Rather, B.A. Bhat, M.A. Qurishi(2013) Phytomedicine, 21: 1 14. 13
Ördögcsáklya / Harpagophytum procumbens Igazolták a gyökér kivonatainak hatásosságát degeneratív rheumatoidarthritis, osteoarthritis, vesegyulladás kezelésében. Drogja hivatalos a Ph.Hg.VIII.-ban: Harpagophyti radix (min. 1,2% harpagozidtartalom) Hatást meghatározó tartalmi anyagok harpagozidés rokon iridoid-glikozidok (harpagid, kumaroil-harpagid, prokumbid), verbaszkozid(feniletanoid-glikozid) gyulladáscsökkentő, fájdalomcsillapító, immunmoduláns hatás Hatásmechanizmus: COX-1/2 enzimgátlás NO-termelés és inos-expresszió gátlása Proinflammatorikus citokinek(tnf-α, IL-1b and IL-6) gátlása Klinikailag aktív kivonatokjóval alacsonyabb harpagozidkoncentrációesetén váltanak ki gyulladáscsökkentő hatást, mint a tiszta harpagozid. Georgiev MI, Ivanovska N, Alipieva K, Dimitrova P, Verpoorte R (2013) Phytochemistry, 92: 8-15. 14
Páfrányfenyő / Ginkgo biloba Ginzeng/ Panax ginseng Ginkgo biloba levél: flavonol-glikozidok, biflavonoidok(amentoflavon, bilobetin), terpenoidok (ginkgolidok, bilobalidok) Vazoregulációsés a vér viszkozitását csökkentő hatás; krónikus agyi keringési elégtelenség kezelésére alkalmazzák, hatásos lehet Alzheimerkóros betegek kognitív funkcióinak javításában is. Panax ginseng gyökér: triterpén-glikozidok(ginzenozidok), poliszacharidok, poliacetilének Adaptogén, növeli a fizikai teljesítőképességet, javítja a motoros képességeket. Kognitív funkciókat mindkét drog javítja K.A. Wesnes, T. Ward, A. McGinty, O. Petrini(2000) Psychopharmacology, 152:353 361. 15
Ginkgo biloba és Panaxginsengkombinációja szignifikánsan javítja a kognitív funkciókat 60 mg standardizált Ginkgo biloba-kivonat + 100 mg standardizált Panax ginseng-kivonat Kognitív funkciók változását vizsgálták kettős vak, placebo-kontrollált, multicentrikusklinikai vizsgálatban egészséges, középkorú önkéntesek bevonásával, kétféle adagolási sémával: 160 mg b.i.d. és320 mg o.d. A ginkgo/ginzengkombinációs kezelés hatására a memória (többek közt a hosszú távú memória) szignifikáns javulását figyelték meg. 16
Húgyúti fertőzések kezelésére alkalmazott gyógynövények anti-adhezív hatása I. Húgyúti fertőzések (urinarytractinfections, UTI): elsősorban bakteriális fertőzések, gyakran kiújulnak Potenciális anti-adhezív hatás vizsgálata az uropatogén Escherichia coli-val szemben (in vitro, humán urothel sejteken) Tarackbúza -(Agropyron repens)-és kukorica (Zea mays)-rizómakivonatok csökkentették a bakteriális adhéziót az urothelsejtekhez: a baktérium felszínén található adhéziós fehérjéket gátolták. Nyírfa-(Betula pendula-), Ortosiphon-levél, és csalán-(urtica urens)-hajtás kivonata szintén anti-adhezív hatású volt az uropatogén E. coli-val szemben, ebben az esetben a célpont az urothelsejten található baktérium-kötőhely volt (főleg oligoszacharid-receptorok). Rafsanjany N, Lechtenberg M, Petereit F, Hensel A. (2013) Zeitschrift für Phytotherapie, 34: 214 220. 17
Húgyúti fertőzések kezelésére alkalmazott gyógynövények anti-adhezív hatása II. Kombinációskezelések esetén szignifikáns szinerghatás. Különböző támadáspontú növények kombinációja: Z. mays/a. repens+ Orthosiphonspp. Különböző molekuláris célpontok veseteákban gyakran alkalmazott kombinációk. 18
Illóolajok és béta-laktám antibiotikumok antibakteriális hatása multidrog-rezisztens baktériumokra Illóolajok: fahéj, levendula, majoranna, teafa, borsosmenta Antibiotikumok: ampicillin, piperacillin, cefazolin, cefuroxim, karbenicillin, ceftazidim, meropenem Néhány párosítás (piperacillin/fahéjolaj, piperacillin/levendulaolaj, piperacillin/borsmentaolaj, meropenem/borsmentaolaj) esetében a baktériumok érzékenynek mutatkoztak a természetes antibiotikumokkal szemben és az antibiotikumok minimális gátló koncentráció (MIC) értékei jelentősen csökkentek szinerg hatás antibiotikum-rezisztencia csökkentése? PSX Yapa, SHE Limb, CP Huc, BC Yiap(2013) Phytomedicine, 20: 710 713. 19
Fitofarmakonok innovációja Hagyományos alkalmazási területek: meghűléses megbetegedések, máj-és epepanaszok, vénás rendszert érintő tünetek racionális fitoterápia(escop, EMA monográfiák) Lehetséges jövőbeni indikációs területek: komplex betegségek (összetett patomechanizmus) pl. daganatos megbetegedések, vírusfertőzések (AIDS, herpesz), demencia (Alzheimer-kór), diabétesz, hipertónia, oszteoporózis, migrén, bőrbetegségek (pszoriázis) Célkitűzések: Szintetikumok alternatívája vagy kiegészítő terápiája Szűkebb mellékhatás-spektrum Krónikus betegségek hosszú távú kezelése Gaedcke F (2004) Zeitschrift für Phytotherapie, 25: 31-40. 20
Innovatív fitofarmakonok előállításának lehetőségei Ismert hatóanyag (kisebb dózis) Ismert hatóanyag (előnyösebb biofarmáciaisajátságok) [Silybum] Korábban nem használt gyógynövény új hatóanyag / új hatás [Boswellia] Ismert hatóanyag Új terápiás séma F E Új gyógyszer formulálás Gaedcke F (2004) Zeitschrift für Phytotherapie, 25: 31-40. Új kivonat A Innovatív fitofarmakon D Új technológia Optimális összetételű kivonat B C Új terápiás indikáció Az alapanyag újszerű feldolgozása (hatóanyag dúsítás) [ Salix, Petasites] (specifikus hatás/jobb biohasznosulás) [Harpagophytum] Ismert hatóanyag [Petasites] 21
A) Korábban nem használt gyógynövény új hatóanyag / új hatás Európában terápiásan eddig még nem alkalmazott gyógynövények forrás lehet pl. hagyományos kínai gyógyászat (TCM), Ayurveda Engedélyezési folyamat bonyolult: nincs EMA monográfia, nincs hosszú távú alkalmazási tapasztalat az EU országaiban farmakológiai, toxikológiai és klinikai vizsgálatok szükségesek (8-10 év, költség! 2004.) Gaedcke F (2004) Zeitschrift für Phytotherapie, 25: 31-40. 22
Boswellia-fajok korábban az érdeklődés előterében lévő farmakológiai hatások: gyulladáscsökkentő, immunmoduláns hatást meghatározó tartalmi anyag: boswelliasav az újonnan felfedezett triterpénekgátolják az Akt/mTOR jelátviteli útvonalat, a daganatos sejtek apoptózisátindukálják, csökkentik az előrehaladott prosztatatumoroknövekedését Tirucallic acids A Moussaieff, R Mechoulam(2009) JPP, 61: 1281 1293. M El Gaafary, B Büchele, T Syrovets, S Agnolet, B Schneider, CQ Schmidt, T Simmet (2015) J Pharmacol Exp Ther, 352:33 42. 23
B) Optimális összetételű kivonat Hatásosságot meghatározó tartalmi anyagok mennyiségének emelése. alacsonyabb dózis / kényelmesebb adagolási séma A farmakológiailag releváns tartalmi anyagok mennyiségi ingadozásának csökkentése a terápiás hatás ismételhetőségének javul Toxikus vagy allergén hatású tartalmi anyagok eltávolítása / mennyiségének csökkentése (pl. pirrolizidinalkaloidok, helenalin, aflatoxinok, nehézfémek) Megoldás lehet a drogok célzott szelekciója a begyűjtés során, a termesztés vagy a nemesítés. Gaedcke F (2004) Zeitschrift für Phytotherapie, 25: 31-40. 24
Pirrolizidin alkaloidok Terminális venulákelzáródása a májban, veno-okkluzívkórképek melyek gyakran társulnak cardiopulmonális-és veseelégtelenséghez. Symphytume officinale L.(Boraginaceae): likopsamin, intermedin, simfitin, enhimidin Borago officinalis L. (Boraginaceae): likopsamin, amabilin, intermedin, supinin Tussilago farfara L.(Asteraceae): tussilagin, izotussilagin, szenecionin(?) (Eupatorium cannabinum L., Senecio jacobea L., Senecio vulgaris L. Asteraceae) 1 µg pirrolizidin alkaloid/nap; maximum 6 hét/év 25
C) Új terápiás indikáció - ismert hatóanyag 26
Orvosi székfű / Matricaria recutita Hagyományos alkalmazás gyulladáscsökkentő matricin, kamazulén-karbonsav, alfa-biszabolol(szeszkviterpének) görcsoldó: flavonoidok, alfa-biszabolol antibakteriális: flavonoidok Szedatív, anxiolítikus hatás apigenin modulálja a GABA A -és GABA C -receptorokaktivitását (komplex hatás flumazenil-szenzitív/ és inszenzitív komponensei is vannak) GAR Johnston, M Chebib, RK Duke, SP Fernandez, JR Hanrahan, T Hinton, KN Mewett(2009) Encyclopedia of Neuroscience, 4: 1095-1101. 27
Vörös acsalapu / Petasites hybridus korábban a húgyutakakut, görcsös fájdalma esetén alkalmazták gyökér metanolos kivonat: görcsoldó hatását kísérletesen is igazolták A hatás kialakításában szerepet játszik a szeszkviterpén petazin(petazol és angelikasav észtere) és izopetazin. a kivonatok görcsoldó, gyulladáscsökkentő és Ca 2+ -csatornablokkoló hatással rendelkeznek és csökkentik a simaizmok és az érfalak összehúzódását MIGRÉN PROFILAXIS Simaizomgörcsök(húgyúti problémák, menstruációs görcsök, vesekő okozta görcs) AA Aydın, V Zerbes, H Parlar, T Letzel(2013) JPBA,75:220 229. R. Agosti, R.K. Duke, J.E. Chrubasik, S. Chrubasik(2006) Phytomedicine, 13: 743 746. 28
D) Új technológia kivonószerekszisztematikus alkalmazása: szelektívebb hatás érhető el, ha kivonószer a hatást meghatározó komponensekre nézve optimális antagonisztikus kísérő anyagok eltávolítása pl. Harpagophytumprocumbens(Ördögcsáklya): butanol-vízkivonószer 5-LOX-gátló hatás erőteljesebb, vizes kivonat stimulálja az 5-LOX-t toxikus kísérő anyagok eltávolítása pl. Petasites hybridus(vörös acsalapu): kevésbé toxikus növényi szerv alkalmazása -pirrolizidinalkaloidok elsősorban a rizómában halmozódnak fel, a levelekben kevésbé vagy megfelelő kivonó módszer alkalmazása pl. szuperkritikus fluid extrakció, szubkritikus fluid extrakció Gaedcke F (2004) Zeitschrift für Phytotherapie, 25: 31-40. AA Aydın, V Zerbes, H Parlar, T Letzel(2013) JPBA,75:220 229. 29
Új kivonási módszerek Kivonatok szárazanyag-tartalmának növelése kivonás előtt celluláz, ferulasav-észterázvagy pektináz, stb. enzimekkel történő előkezeléssel Pl. vörös fokföldi rekettye (rooibos) / Aspalathus linearis az enzimes előkezelés során a dihidrokalkon-glükozidaszpalatinegy része átalakult a flavon-analóg izo-orientinné Mikrohulámúvagy ultrahangos kivonó módszerekalkalmazása a kivonási hatékonyság növelése érdekében aszpalatin Pl. európai homoktövis-/ Hippophae rhamnoides-terméskivonatok antioxidáns aktivitása a mikrohullámú kivonó módszer esetében volt a legmagasabb (a préseléssel, macerációvalés forró vizes kivonással készült kivonatokhoz képest) G Coetzee, E Joubert, WH van Zyl, M Viljoen-Bloom(2014) FoodBioprodProc,9 2:393 401. HF Zhang, XH Yang, Y Wang(2011) Trends in Food Science & Technology,22:672-688. 30
E) Új gyógyszer formulálás Növényi kivonatok komplex összetétele -formulálásszempontjából hátrányos tulajdonságok (zsírok, cukrok, nyálkaanyagok) segédanyagok alkalmazásával (pl. mikrokristályos cellulóz szilíciumdioxid: higroszkóposság csökkentése, tablettázhatóság javítása Lipofiltartalmi anyagok miatt rossz vízoldékonyság, lassú felszabadulás pl. kavapironok, szilimarin, hiperforin, hipericin, szívre ható glikozidok BIOHASZNOSÍTHATÓSÁG??? Gaedcke F (2004) Zeitschrift für Phytotherapie, 25: 31-40. A Sahebkar(2013) BioFactors, 39: 197 208. 31
Lipofil növényi hatóanyagok biohasznosíthatóságának növelése Szilimarin: felszabadulása a hagyományos gyógyszerformából lassú, nem teljes (kb. 60%) kivonathoz jó vízoldékonysággal rendelkező, makromolekuláris segédanyagok pl. PVP, PEG, galaktomannán hozzáadása oldódási sebesség / kioldódás növelése, pl. mikronizálással/ magasnyomású homogenizálással, koprecipitálással Kurkumin: fokozza az inzulin-érzékenységet, csökkenti az obezitásmértékét és a plazma triglicerid-szintet rossz felszívódás, gyors metabolizáció és exkréció biohasznosíthatóság fokozása liposzómás kapszulázással = fitoszóma Gaedcke F (2004) Zeitschrift für Phytotherapie, 25: 31-40. A Sahebkar(2013) BioFactors, 39: 197 208. 32
Ismert hatóanyag (kisebb dózis) Ismert hatóanyag (előnyösebb biofarmáciaisajátságok) [Silybum] Összefoglalás Korábban nem használt gyógynövény új hatóanyag / új hatás [Boswellia] Ismert hatóanyag Új terápiás séma F E Új gyógyszer formulálás Gaedcke F (2004) Zeitschrift für Phytotherapie, 25: 31-40. Új kivonat A Innovatív fitofarmakon D Új technológia Optimális összetételű kivonat B C Új terápiás indikáció Az alapanyag újszerű feldolgozása (hatóanyag dúsítás) [ Salix, Petasites] (specifikus hatás/jobb biohasznosulás) [Harpagophytum] Ismert hatóanyag [Petasites] 33