NIMEZULID SZISZTÉMÁS ALKALMAZÁSRA (100 mg-os TABLETTA és GRANULÁTUM, 200 mg-os KÚP) (Magyarországon törzskönyvezve: Xilox 50 mg/g granulátum belsőleges szuszpenzióhoz) A KOCZÁZAT-KEZELÉSI TERV ÖSSZEFOGLALÁSA 2013 1
Hatóanyag Termék(ek) (terméknév/terméknevek) A Forgalomba Hozatali Engedély Jogosultja/Kérelmező neve Nimezulid NIMESULENE - NIMESIL - XILOX LABORATORI GUIDOTTI S.p.A. Az EU RMP adatgyűjtés lezárásának dátuma 2010/06/30 Az RMP verziószáma, amikor ez a modul utoljára került módosításra 1.1. verzió 2
VI.1 Adatok az EPAR összefoglaló táblázataihoz VI.1.1 A biztonságossági problémák összefoglaló táblázata A biztonságossági problémák összefoglalása Fontos azonosított kockázatok Fontos lehetséges kockázatok Fontos hiányzó információk Májtoxicitás Nincsenek Nincsenek VI.1.2 A folyamatban lévő és tervezett további farmakovigilancia vizsgálatok/tevékenységek táblázatos ismertetése a Kockázat-kezelési Tervben Vizsgálat/tevékenység Típus, név és kategória (1-3) Célkitűzések Vizsgált biztonságossági problémák Státusz (tervezett, megkezdett) Az időközi vagy végső vizsgálati jelentések benyújtásának dátuma (tervezett vagy tényleges) Nincs - - - - Nincs folyamatban lévő vagy tervezés alatt álló farmakovigilancia vizsgálat. Rutin farmakovigilancia tevékenységek vannak folyamatban. VI.1.3 A forgalomba hozatali engedély megadását követő hatásossági fejlesztési terv összefoglalása Vizsgálat (típus és vizsgálati szám) Célkitűzések Hatásosságot érintő vizsgált bizonytalanságok Státusz Az időközi vagy végső vizsgálati jelentések benyújtásának dátuma Nincs - - - - Nincs folyamatban lévő vagy tervezés alatt álló, forgalomba hozatali engedély megadását követő hatásossági vizsgálat. 3
VI.1.4 A kockázat-minimalizálási intézkedések összefoglaló táblázata Biztonságossági probléma Májtoxicitás Rutin kockázat-minimalizálási intézkedések Rutin farmakovigilancia tevékenységek - Szükség esetén a mellékhatások elemzése és az egyéni esetjelentések utánkövetése - időszakos gyógyszerbiztonsági jelentések (PSUR-ok) További kockázatminimalizálási intézkedések Not applicable. Alkalmazási előírás (SmPC) és betegtájékoztató (PIL): ezek a dokumentumok már megfelelő utasításokat tartalmaznak a májtoxicitási reakciók előfordulási kockázatának minimalizálására. Különösen a fájdalmas kopásos ízületi gyulladás kezelésének javallatok közül történt eltávolítása kell, hogy tovább csökkentse a hosszabb (15 napnál nagyobb) időtartamú kezelések májtoxicitást előidéző hatását. SmPC: - 4.1 pont: A nimezulid rendelhetőségéről egyedileg, a beteg számára kockázatot jelentő tényezők felmérése után szabad csak dönteni (lásd 4.3 és 4.4 pont). - 4.2 pont: A nemkívánatos hatások csökkentése érdekében a legkisebb hatékony adagot a legrövidebb ideig kell alkalmazni. A nimezulid kezelés maximális időtartama 15 nap. A nimezulid ellenjavallt májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). - 4.3 pont: Ismert hepatotoxikus reakció nimezulidra. Más potenciálisan hepatotoxikus anyagokkal való egyidejű expozíció. Alkoholizmus, gyógyszerfüggősé. Májkárosodás. Lázas és/vagy influenzaszerű tüneteket mutató betegek - 4.4 pont: A nimezulid alkalmazásával kapcsolatban ritkán súlyos hepatikus mellékhatásokat, ideértve a nagyon ritka halálos eseteket is jelentettek (lásd 4.8 4
pont). Ha a betegeknél a Xilox kezelés során májkárosodásra utaló tünetek jelentkeznek (pl. étvágytalanság, hányinger, hányás, hasi fájdalom, fáradtság, sötét színű vizelet) vagy ha a betegnél kóros májfunkciós eredményeket tapasztalnak, a kezelést abba kell hagyni. Ezek a betegek nem kaphatnak ismételten nimezulidot. Májkárosodást, mely legtöbb esetben reverzibilis volt, rövid gyógyszerexpozíció után is jelentettek. Abba kell hagyni a kezelést azoknál a betegeknél, akiknél a nimezulid-kezelés során láz és/vagy influenzaszerű tünetek jelentkeznek. -4.8 pont: Nagyon ritka mellékhatások Májgyulladás (hepatitisz) Fulmináns hepatitisz (esetenként halálos) Sárgaság Epepangás (cholestasis). 5
VI.2 Adatok a Nyilvános Összefoglalóba VI.2.1 A betegség epidemiológiájának áttekintése A publikált szakirodalomban rendelkezésre álló adatok az akut fájdalom és az elsődleges (primer) dysmenorrhoea epidemiológiájáról A nimezulid javallott az akut fájdalom és az elsődleges ( primer) dysmenorrhoea második vonalbeli kezelésére. Az alapbetegségek (pl. fogfájás, fejfájás, izomfájdalmak) sokfélesége miatt akut fájdalomra nem vonatkoztatható a kért epidemiológiai adatközlés. Az elsődleges (primer) dysmenorrhoea előfordulása a célpopulációban Javallat/célpopuláció Elsődleges (primer) dysmenorrhoea A javallatként szereplő betegség előfordulási gyakorisága Potenciális egészségi kockázat A célpopuláció demográfiai jellemzői 40-70% Nincs Megterményítőképes életkorú nők 6
A dysmenorrhoea szokatlanul erős havivérzést, illetve fájdalmas menstruációt jelent. A dysmenorrhoeán belül szokás megkülönböztetni elsődleges (primer) dysmenorrhoeát, ahol amedenceűr anatómiája és a petefészek működése ép és nem áll fenn kóros folyamat/elváltozás, továbbá a másodlagos (szekunder) dysmenorrhoeát, amely esetben fennáll azonosítható kóros állapot. A valódi előfordulási gyakoriságot nehéz megállapítani a használt definíció és a vizsgált népesség bizonytalansága miatt, de a dysmenorrhoea feltehetően a megtermékenyítőképes életkorú nők 40-70%-át érinti és akár 10%-uk napi tevékenységeit negatívan befolyásolja. A dysmenorrhoea jelentős pszichés stresszel jár, beleértve a szorongást és a depressziót, amely lehet társult és célzott, empatikus kezelést igényel az orvosok részéről. Bár a betegség hátterében álló pontos kórmechanizmusok nem teljesen ismertek, a fájdalom oka legvalószínűbben a túlzott prosztaglandin-termelődés által kiváltott megnövekedett méhizom-tevékenységben keresendő. Ezt támasztja alá a nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek egyértelműen kedvező hatása, bár a dysmenorrhoea optimális kezelése a hátterében meghúzódó ok megértésétől és a célzottan erre irányuló beavatkozástól függ. Az elsődleges dysmenorrhoeában szenvedő betegeknek egyszerűen támogatásra és egyszerű fájdalomcsillapítókra van szükségük, míg a másodlagos dysmenorrhoea kivizsgálást és a fennálló szervi problémakezelését igényli. A kezelés általában támogató jellegű, azonban megfelelő tünetenyhítés biztosítható a betegek többsége számára a nemszteroid gyulladásgátlók önmagukban vagy szájon át szedhető kombinált fogamzásgátló tablettával történő egyidejű alkalmazásával. Ezeknek a szereknek a hatástalansága fokozza a dysmenorrhoea másodlagos voltának valószínűségét, ami további kivizsgálásokat és a diagnózistól függő célzott kezelést tesz szükségessé. Ref. Raina-Fenning N. Dysmenorrhoea. Curr Obstet Gynaecol 2005; 15: 394-401 VI.2.2 A kezelés előnyeinek összefoglalása A kezelés jelenlegi etalonja (aranysztenderdje) Akut fájdalom Az akut fájdalom típusától és erősségétől függően - paracetamol, nem-szelektív nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-k) és coxibok, - opiát típusú gyógyszerek, - inhalációs szerek(dinitrogén-oxid, metoxiflurán). Elsődleges (primer) dysmenorrhoea 7
- Nem gyógyszeres kezelési lehetőségek: azoknak a nőknek, akik a dysmenorrhoeás panaszok enyhítésére alternatív gyógymódok iránt érdeklődnek elmondható, hogy jelenleg korlátozott bizonyíték támasztja alá az akupunktúra előnyös lehet. Nincs bizonyíték a gerinctáji manipuláció hatásosságára, míg a helyi hőterápia hatásosságára korlátozott bizonyítékok vannak. - Gyógyszeres kezelési lehetőségek: az elsődleges dysmenorrhoeában szenvedő nőknek első vonalbeli kezelésként fájdalomcsillapításra és a napi tevékenységek megkönnyítésére nem-szteroid gyulladásgátlót (NSAID-t) kell ajánlani, ha ennek nincs ellenjavallata. Szájon át szedhető (orális) fogamzásgátló ajánlható elsődleges dysmenorrhoeában. A fogámzásgátló hatás járulékos előnye egyes nők számára elsővonalbeli kezeléssé teheti az orális fogamzásgátlókat. Mérlegelhető a fogamzásgátló tabletták folyamatos alkalmazása a megvonásos vérzés és a társult dysmenorrhoea esetén. A depó medroxiprogeszteron-acetátot és levonorgesztrelt tartalmazó méhen belüli eszközök hatásosnak bizonyultak a dysmenorrhoea kezelésében, és ilymódon alkalmazásuk mérlegelhető az elsődleges dysmenorrhoea kezelésére. - Sebészeti lehetőségek: a sebészeti beavatkozás továbbra is a végső diagnosztikai és terápiás lehetőség a dysmenorrhoea kezelésében. Laparoszkópia mérlegelendő olyan nőknél, akik folyamatosan fennálló dysmenorrhoeában szenvednek az NSAID-kezelés és/vagy az orális fogamzásgátló szerek szedése ellenére. Méheltávolítás (hiszterektómia) mérlegelhető a dysmenorrhoea kezelésére abban az esetben, amikor az egyéb kezelési lehetőségeket a beteg elutasítja vagy azok nem hatásosak, valamint a termékenység már nem lehetséges vagy nem kívánatos. Hogyan illeszkedik be a gyógyszer a rendelkezésre álló kezelési módszerek közé (pl. elsővonalbeli kezelés, a betegség kiújulásának kezelése, stb.) A nimezulid az akut fájdalom és az elsődleges dyssmenorrhoea második vonalbeli kezelésére javallott. A gyógyszer vizsgálata során alkalmazott követelmények rövid ismertetése: a kulcsfontosságú vizsgálatokban résztvevő betegek száma és az adagolási rendek Ezeket a nimezulidot tartalmazó gyóygszereket a Laboratori Guidotti (Menarini Group) engedélyeztette. A forgalomba hozatali kérelem jogalapja a 2001/EK direktíva 10.1 cikkelye volt (generikus gyógyszer). A nimezulid klinikai alkalmazásáról szóló adatok vonatkozásában a Vállalat forrását a MEN/BIO/001/96 számú randomizált, kontrollos, keresztezett elrendezésű bioegyenértékűségi (bioekvivalencia) vizsgálat jelenti (100 mg-os nimezulid granulátummal végzett bioegyenértékűségi vizsgálat egészséges 8
önkéntesekkel). A vizsgálat elvégzésének célja a Vállalat (Laboratori Guidotti) nimezulid-tartalmú terméke relatív bioegyenértékűségének igazolása volt a referencia készítménnyel (Aulin Sachet) egyetlen szájon át alkalmazott adag bevételét követően. Eredmények A Vállalat (Laboratori Guidotti (Menarini Group)) nimezulid-tartalmú terméke (Nimesulene - Nimesil Xilox) bioegyenértékű a referencia készítménnyel (Aulin Sachet). A forgalomba hozatali engedély megadását követő időszak hatásosságot érintő adatai Nem releváns. VI.2.3 A kezelés előnyeivel kapcsolatos ismeretlen tényezők Nincsenek. 9
VI.2.4 A biztonságossági problémák összegzése Fontos, azonosított kockázatok Kockázat Mi ismeretes Megelőzhetőség Májtoxicitás Ritkán a nimezuliddal kapcsolatban súlyos májreakciókat jelentenek, amelyek között nagyon ritkán halálos kimenetelűek is előfordultak. Rövid időtartamú alkalmazást követően májkárosodást jelentettek, amely az esetek többségében visszafordítható volt. Feltevések szerint a nimezuliddal összefüggő halálos kimenetelű májkárosodás esetek a 15 napot meghaladó folyamatos adagolással kapcsolatosak. A nimezulid okozta májtoxicitás pontos mechanizmusa nem ismert. Preklinikai adatok azt jelzik, hogy a nimezulid által előidézett májtoxicitást idioszinkráziás (szokatlan, nem várt hatásokhoz vezető) mechanizmusok váltják ki. 10 Mivel a forgalomba hozatalt követő mellékhatásmegfigyelés keretében jelentett legtöbb májat érintő mellékhatás esetében, ahol a kezelés hosszát meg tudták állapítani, ez utóbbi több, mint 15 napos volt és ezen felül a halálos kimenetelű esetek 67%-a is a 15 naposnál hosszabb gyógyszerszedéssel hozható kapcsolatba, a szisztémás hatású nimezulid gyógyszerformák alkalmazási előírásában/betegtájékoztatójában szereplő korlátozás a kezelés maximális (15 napos) időtartamáról jelentősen csökkenti a nimezuliddal összefüggő májmellékhatások, különösen pedig a halálos esetek előfordulásának valószínűségét. A nimezuliddal kapcsolatos májmellékhatások kialakulásának kockázatát a jelenlegi ellenjavallatok (SmPC/PIL) betartása is csökkentheti, amelyek a májkárosodásos betegekre, a kórtörténetben szereplő, nimezuliddal kapcsolatos májkárosodásos reakciókra, az egyéb, esetlegesen májra toxikusanyagokkal való egyidejű alkalmazásra, alkoholizmusra és gyógyszerfüggőségre vonatkoznak. Ezen felül a nimezuliddal kapcsolatos májkárosodás kezdeti tüneteinek leírása szerepel az SmPC 4.4 pontjában és a PIL-ben (étvágytalanság, émelygés, hányás, hasi fájdalmak, fáradtság, sötét színű vizelet, laboratóriumi májfunkciós vizsgálatok kóros eredményei, láz, influenzaszerű tünetek), továbbá a kezelés félbeszakítására vonatkozóan is ajánlás van megadva a fenti tünetek jelentkezése esetén. Ezeknek hatásos módszereknek kell lenniük a nimezulid által okozott májkárosodás
kockázatának csökkentésére. A nimezulid által okozott májreakciók kockázatának csökkentése érdekében már meghozott egyéb intézkedések közé tartozik a csomagolásméret csökkentése, amely legfeljebb 15 napra elegendő kezelést tesz lehetővé, valamint a gyógyszerrendelés ismételhetőségének korlátozása. Hatósági intézkedések 1) Májtoxicitás A gyógyszerengedélyezési hatóságok két fő intézkedést tettek a májjal kapcsolatos gyógyszerbiztonságossági problémák miatt. 2002 áprilisában a 2001/83/EK Direktíva 31-es cikkelye alapján eljárást kezdeményeztek a nimezulidot tartalmazó gyógyszerekkel. A közösségi szintű áttekintés Finnország kezdeményezésére indult, ahol a nimezulid-tartalmú termékeket 2002 márciusában biztonságossági okokból, különös tekintettel a májtoxicitásra, kivonták a forgalomból. Az Európai Gógyszerügynökség (EMA) Emberi Felhasználásra Szánt Gyógyszerek Bizottsága (CHMP) 2003 decemberében hozta nyilvánosságra véleményét és arra a következtetésre jutott, hogy a nimezulid által okozott májreakciók gyakorisága hasonló volt ahhoz, amit sok más NSAID-vel kapcsolatban megfigyeltek. Ennek az értékelésnek az alapján az Európai Bizottság 2004 áprilisában lezárta az eljárást és kibocsátott egy harmonizált alkalmazási előírást, amely minden EU tagállamban hatályos (C(2004)1720 Határozat). A fenti eljárás eredményeként a nimezulidot tartalmazó szisztémás hatású készítmények javallatait lekorlátozták az akut fájdalomra, a kopásos ízületi gyulladás tüneti kezelésére és az elsődleges dysmenorrhoeára. Az alkalmazási előírásban naponta kétszer 100 mg szájon át bevehető adagban határozták meg a maximális napi adagot, és a lehető legrövidebbre korlátozták a kezelés időtartamát. Ennek a döntésnek a következményeként visszavonásra került a 200 mg-os hatáserősségű tabletta forgalomba hozatali engedélye. 2007 májusában az ír gyógyszerhatóság felfüggesztette a nimezulid-tartalmú gyógyszerek forgalomba hozatali engedélyét a májat érintő súlyos mellékhatásjelentések miatt. Ezért az Emberi Felhasználásra Szánt Gyógyszerek Bizottsága (CHMP) értékelést kezdett ezen készítmények májat érintő biztonságosságáról (a 2001/83/EK Direktíva 107. Cikkelye alapján). A CHMP áttekintette az összes 11
szisztémás nimezulid-tartalmú gyógyszerforma adatait, és, 2008 július 4-én azt a következtetést tette, hogy nem zárható ki a májtoxicitás abszolút kockázatának kismértékű emelkedése, bár az általános haszon/kockázat arány pozitív maradt. A CHMP bizonyos változtatásokat is javasolt a szisztémás alkalmazású nimezulid-tartalmú készítmények alkalmazási előírásában. A nemzeti hatóságok további kockázat-csökkentési intézkedéseket léptettek érvénybe (meg enm újítható receptek bevezetése, a csomagolásméret csökkenése egy kezeléshez szükséges mennyiségre). Végezetül, a CHMP arra kérte a forgalomba hozatali engedélyek jogosultjait, hogy 6 havonta nyújtsanak be időszakos gyógyszerbiztonsági jelentéseket (PSUR-okat), bennük a májreakciók kumulatív jellegű áttekintésével. Ezeket az intézkedéseket az Európai Bizottság jóváhagyta, és2009 október 16-án kibocsátotta végső döntését a 107. Cikkely alapján lefolytatott eljárásában, amelyben az a korlátozás is szerepel, hogy a nimezulid csak másodvonalbeli kezelésként rendelhető. Egy egészségügyi szakembereknek szóló tájékoztató levél (DHPC) is kiküldésre került az összes országban, ahol a nimezulidot tartalmazó készítmények forgalomban voltak. Ezen túl egy 2001/83/EK Direktíva 31. cikkelye alapján lefolytatandó eljárásban a nimezulid kockázat/haszon értékelését is ajánlották, beleértve az emésztőrendszeri toxicitás értékelését. Ez az eljárás 2010 februárjában kezdődött el. Az alábbi változtatásokat hajtották végre az alkalmazási előírásban a fenti hatósági eljárás végén: 4.1 Terápiás javallatok Akut fájdalom kezelése (lásd 4.2 pont) Fájdalmas osteoarthritis tüneti kezelése (lásd 4.2 bekezdés) Primer dysmenorrhoea A nimesulid kizárólag második vonalbeli kezelésként írható fel. A nimesulid rendelhetőségéről egyedileg, a beteg számára kockázatot jelentő tényezők felmérése után szabad csak dönteni (lásd a 4.3 és 4.4 pontok). [ ] 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások [ ] Emésztőrendszeri betegségek és tünetek [ ] Nem gyakori: gastrointestinalis vérzés, Duodenalis fekély és perforáció, Gyomorfekély és perforáció [ ] Máj-, epebetegségek illetve tünetek Gyakori: májenzimszint emelkedés 12
[ ] A fájdalmas kopásos ízületi gyulladás törlésének a nimezulid javallatai közül csökkentenie kell a maximális időtartamot (15 napot) túllépő, hosszútávú kezelések előfordulásának valószínűségét. Ez szerepelt abban az egészségügyi szakembereknek szóló tájékoztató levélben (DHPC), amelyet 2012-ben küldtek szét. 2) Szív- és érrendszeri biztonságosság 2007 januárjában az EMA Farmakovigilancia Munkacsoportja kibocsátott egy dokumentumot, amely olyan specifikus változtatásokat jelez a szív- és érrendszeri biztonságosságban, amelyeket bele kell illeszteni a receptköteles, szisztémás alkalmazású nemszelektív nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-k) alkalmazási előírásaiba. Az alábbi szövegekkel egészítették ki az alkalmazási előírás 4.4 pontját: Azon betegek esetében, akiknek kórtörténetében hypertonia és/vagy enyhe-közepesen súlyos pangásos szívelégtelenség szerepel, megfelelő ellenőrzés és tanácsadás szükséges, mivel NSAID-ok alkalmazásával kapcsolatosan folyadékretenció és oedema előfordulásáról számoltak be. Klinikai és epidemiológiai vizsgálatokból származó adatok szerint bizonyos NSAID-ok alkalmazása során (különösen a nagy adagok alkalmazása és hosszú ideig tartó kezelés estén) kis mértékben fokozódhat az artériás thrombotikus események (pl. szívinfarktus, szélütés) kialakulásának kockázata. A nimezulid esetében nem áll rendelkezésre elegendő adat, mely alapján ez a veszély kizárható lenne. Nem megfelelően beállított hypertonia, pangásos szívelégtelenség, diagnosztizált ischaemiás szívbetegség, perifériás artériás betegség és/vagy agyérbetegség esetén a nimezuliddal történő kezelést csak gondos mérlegelés után szabad megkezdeni. Hasonlóan megfontolandó olyan betegek hosszú távú kezelésének megkezdése, akiknél cardiovascularis betegségekre hajlamosító tényezők (pl. hypertonia, hyperlipidemia, cukorbetegség, dohányzás) fennállnak. Fontos, lehetséges kockázatok Nincsenek. Fontos, hiányzó információk Nincsenek 13
VI.2.5 A további kockázat-minimalizálási intézkedések összefoglalása biztonságossági problémák szerinti csoportosításban További kockázat-minimalizálási intézkedések hatálybaléptetése nem szükséges. VI.2.6 Forgalomba hozatalt követően tervezett fejlesztési tervek A forgalomba hozatalt követő mellékhatásfigyelésen kívül nincs tervbe véve más forgalomba hozata utáni hatásossági és/vagy biztonságossági vizsgálat. VI.2.7 A Kockázat-kezelési terv változásainak időrendi összefoglalása Nem releváns. 14