88 Mgyr Kémii Folyóirt - Összefoglló közlemények Kuttások z MTA-BME Alkloidkémii Kuttócsoportn VÁK Ljos, * TÓT Flórián és KALAUS György * BME Szerves Kémi és Technológi Tnszék, MTA-BME Alkloidkémii Kuttócsoport 1111 Budpest, Szent Gellért tér 4. 1. Bevezetés A BME Szerves Kémi és Technológi Tnszékén működő MTA-BME Alkloidkémii Kuttócsoportn z lkloidkémii, gyógyszerkémii és szintetikus szerves kémii kuttások (eurnán-, szpidoszpemánés pszeudoszpidoszpermán-vázs lkloidok és rokonvegyületeik előállítás, glntmin új, rcionális szintézise, vlmint várhtón iológiilg ktív vindolin szármzékok kiépítése, új szerotonin rendszert kedvezően efolyásoló indol-, izokinolin- és kinolin-vázs vegyületek előállítás), természetes nygok, vgy zok nlogonjink (juvenil hormonok, feromonok, lipoxigenáz enzimgátlók) szintézise, ill. modern kémii módszerek, enzimktlizált rekciók, szigmtróp átrendeződések tnulmányozás, nitrogéntrtlmú királis mkrociklusok felépítése és hsznosítás képezik kuttások fő irányit. Közleményünken felsorolt kuttási területekől háromn elért új eredményekről számolunk e. 2. Az iofillidin lkloidok szintézise Az indollkloidok vázát ngyfokú változtosság jellemzi. Az 1980-s évek elején Ternemontn fjokól ht új pentciklusos iofillidin-vázs (1) lkloidot izoláltk. Ezen lkloidok iogenetikilg pszeudo ( Ψ )-szpidoszpermán-vázs (1) lkloidok csoportjá sorolhtók, de pentciklusos vázól hiányzik C-- es széntom, mely öttgú D-gyűrű kilkulásához vezet, szemen Ψ-szpidoszperm lkloidokn 1. Ár. 10 11 5 4 2019 n 9 8 6 C 3D 14 15 A B 7E 13 2 17 12 16 1 1 n=0 1 n=1 tlálhtó httgú D gyűrűvel (1. Ár). 1 Az szpidoszpermés Ψ-szpidoszperm lkloidok kuttás mellett kise figyelem irányul z iofillidin lkloidok felépítésére, ezért munkánk során célul tűztük ki ezen cslád trtozó lkloidok előállítását. 2.1. Célkitűzéseink A koráikn szerzett tpsztltink reális esélyt dtk céljink megvlósításához. A konvergens szintéziseink 18 kulcsintermedierjéül mszkírozott krilészter funkciót trtlmzó triptmin szármzékot (2) 2 válsztottuk, melyet kuttócsoportunkn korán már sikeresen lklmztunk számos lkloid, vgy lkloidszerű molekul előállításánál. 2-10 2. Ár. Ph 1 2 CMe CMe 2 3-8 9-14 3 CMe -24 Ph Ph CMe 15-20 1 2 1 2 Az indolvázs szusztrát rekcióprtneréül olyn ldehideket (3 1 =TBDMS, 2 =, 4 1 + 2 =CEt, 5 1 =TBDMS, 2 =Et, 6 1 = =, 2 =Et, 7 1 =, 2 =C(TBMDS)Me, 8 1 =Ac, 2 =C 2 CMe) kívántunk lklmzni, melyek felhsználásávl iomimetikus utt követve, szekodintípusú intermediereken (9-14) keresztül, intrmolekuláris [4+2] cikloddíciós rekciókn tetrciklusos vegyületeket (15-20) szolgálttnk. 11 A ktlítikus deenzilezést követően D-szeko-intermedierek elképzeléseink szerint, néhány lépésen várt pentciklusos lkloidokká lkíthtók ( 3 =, dezetiliofillidin (), 12 3 =α-et, iofillidin (22), 12,13 3 =β-et, 20-epiiofillidin (22), 12 3 =α-c()me, 19- hidroxiiofillidin (23), 14 3 =β-c()me, 19-hidroxi- 20-epiiofillidin (23), 14 3 =β-c 2 C 2, 18-hidroxi-20- epiiofillidin (24) 14 (2. Ár). 2.2. A dezetiliofillidin () új szintézisei Munkánk során elsőként dezetiliofillidin () szintézisét vlósítottuk meg. 15,16 Az indolvázs kulcsmolekul (2) rekcióprtneréül 4-(terc-util-dimetilszilniloxi)- utirldehidet (3) válsztottuk. A rekciótárst 2,3- dihidrofuránól (25), mint potenciális ldehidől építettük ki. Miután kezünken volt 2 és 3 ldehid, dottk voltk feltételek tervezett szintézis megvlósításához. Elképzelésünk szerint z lklmsn megválsztott *.L. Tel.: 463-2207; fx: 463-3227; e-mil: lnovk@mil.me.hu * K.Gy. Tel.: 463-1285; fx: 463-3227; e-mil: klus@mil.me.hu
Mgyr Kémii Folyóirt - Összefoglló közlemények 89 rekciókörülmények között 2 rekcióprtnerrel (3) először enmint képez, mjd melegítés htásár vízkilépéssel kilkuló dién szerkezeti résszel (9) intrmolekuláris [4+2] cikloddíciós rekción 15 tetrciklusos észtert eredményezi. A rekciót toluoln ktlítikus mennyiségű p- toluolszulfonsv monohidrát jelenlétéen forrlv végeztük el, mikoris várkozásunknk megfelelően, strtégiánk rcionlításánk izonyítékként 15 molekulát sikerült jó termeléssel elkülönítenünk. Az iofillidin lkloidokr jellemző pirrolidin D-gyűrűt intrmolekuláris lkilezéssel kívántuk kiépíteni, ezért előállítottuk 26 mezilátot (15 27 26), melyet tetrhidrofuránn 4 órán keresztül forrlv kvterner sóvá (28) lkítottunk. A só (28) ktlítikus deenzilezése után jó termeléssel nyertük 3- epidezetiliofillidint (29). 25 3 2 Ph CMe 15 =TBDMS 27 = 26 =Ms 27 2 4 30 = Bn 31 = CPh CMe 2 1 CMe 16 1 =CEt 2 =Bn 35 1 =C 2 =Bn 32 1 =CEt 2 = 33 = 34 =S CMe CMe 29 3. Ár. A 3-epidezetiliofillidin szintézise. MeS 3 Bn CMe 28 A 29 vegyületen lévő D-E trnsz gyűrűkpcsoltot z irodlomn eddig csk egy eseten írták le. 17 A 80-s évek közepéig még létét is megkérdőjelezték, mivel természetől ddig csk olyn vegyületeket izoláltk, melyeken D-E gyűrűkpcsolt cisz volt. A pentciklusos só (28) keletkezése kinetikus kontroll érvényesülésével mgyrázhtó, ugynis képződésének rövid rekcióidő kedvez. An z eseten, h 26-ot tetrhidrofuránn 48 órán keresztül forrltuk, mjd enzil-csoportot eltávolítottuk, kkor termodinmikilg stilis terméket, dezetiliofillidint () izoláltuk folymt végén (3. Ár). Tová vizsgálv z intrmolekuláris ciklizációs rekciókt, előállítottuk 27 lkohol enzoát észterét (30) is, melyet ktlítikusn deenzilezve, mjd szekunder mint (31) toluoln ktlítikus mennyiségű ptoluolszulfonsv monohidrát jelenlétéen forrlv, rekcióelegyől egyedüli termékként dezetiliofillidint () sikerült izolálnunk. Kísérleteinket folyttv, dezetiliofillidin () előállítását elvégeztük z irodlomn ismert, 15 de más szintézisstrtégiávl felépített lktámon (33) keresztül is. A 2 triptmin-szármzékot etil 4-oxoutnoáttl (4) regáltttuk p-toluolszulfonsv monohidrát ktlítikus mennyiségének jelenlétéen, toluoln forrlv, termékként 16 diésztert különítettük el. A enzil-csoport hidrogenolízissel történő eltávolítását követően szekunder-mint (32) jó hozmml 4. Ár A dezetiliofillidin szintézise. lkítottuk át 33 lktámmá. A 33 foszfor(v)-szulfiddl 34 tiolktámmá lkíthtó, melynek ney-nikkellel megvlósított redukciójávl nyertük lkloidot. An z eseten h 16 diésztert először DIBAL--vl 35 ldehiddé lkítottuk, kkor ktlítikus hidrogenolízis körülményei között lejátszódó epimerizációs, ciklizációs és telítési lépéseken szintén -hez jutottunk el (4. Ár). 2.3. Az iofillidin ( 22 ) és 20-epiiofillidin ( 22 ) új szintézise A dezetiliofillidin () szintézise során szerzett tpsztltokt felhsználv egyszerű, konvergens 36 5 2 22 MeS 3 Bn 2 1 CMe 17 1 =TBDMS 2 =Bn 37 1 = 2 =Bn 38 1 =Ms 2 =Bn 40 1 =CPh 2 =Bn 41 1 =CPh 2 = 38 22 CMe 39 5. Ár A 20-epiiofillidin szintézise. 114 évfolym, 3. szám, 2008.
90 Mgyr Kémii Folyóirt - Összefoglló közlemények rekcióutt dolgoztunk ki z iofillidin (22) és epimerjének 20-epiiofillidinnek (22) z előállításár is. 18,19 A rekcióprtnerként lklmzott ldehidet (5) γ-kprolktonól (36) építettük ki. A koráikn lklmzott szintézisstrtégiát követve z 5 ldehidet 2 triptmin-szármzékkl regáltttuk toluoln, ktlítikus mennyiségű p-toluolszulfonsv monohidrát jelenlétéen forrlv. A rekcióelegyől egy termék (17) izolálhtó, mely várt szerkezetűnek izonyult. A 17-et két lépésen (17 37 38) mezil-észterré (38) lkítottuk, melyől tetrhidrofuránn 72 óráig forrlv 39 kvterner sót nyertük termékként. Zárólépésként enzil-csoportot eltávolítv nyertük 20-epiiofillidint (22). A C3-s széntomon ekövetkező epimerizáció 20 een z eseten is hosszú forrlási idővel mgyrázhtó. Az intrmolekuláris lkilezési rekciót enzoiloxicsoportot trtlmzó molekul (41) esetéen is vizsgáltuk. A 37 lkoholól két lépésen állítottuk elő szekunder-mint (37 40 41), melyől dimetilformmidn, káliumjodid ktlizált rekción forrlv, teljes epimerizációvl kísért 20 gyűrűzárás után nyertük várt lkloidot, 20- epiiofillidint (22). (5. Ár). 2 6 6. Ár. Az iofillidin szintézise. Ph CMe 18 22 Egy másik szintézisváltoztn rekcióprtnerként 4- oxohexnlt (6) lklmzv és rekciót már korán leírtk szerint elvégezve nyertük 18 minoketont, melynek egylépésen metnoln, csontszenes plládium ktlizátor jelenlétéen szohőfokon megvlósított deenzilési, epimerizációs, ciklizációs és telítési rekciój z iofillidinhez (22) vezetett el (6. Ár). 2.4 A 19-hidroxiiofillidin (23) és 19-hidroxi-20- epiiofillidin (23) első szintézise 42 3 C 7 2 CMe 44 =α-c(tbdms)me 44 =β-c(tbdms)me Ph TBDMS CMe 19 PhS 3 44 44 23 23 Bn CMe 43 =α-c(tbdms)me 43 =β-c(tbdms)me 7. Ár. A 19-hidroxiiofillidin és 19-hidroxi-20-epiiofillidin szintézise. 19-hidroxiiofillidint (23) és 19-hidroxi-20-epiiofillidint (23) kptuk termékként. (7. Ár). 2.5. A 18-hidroxi-20-epiiofillidin (24) első szintézise A sikerrel lklmzott szintézisstrtégiánkt kiterjesztettük váz D-gyűrűjén (2-hidroxietil)-oldlláncot hordozó lkloid, 18-hidroxi-20-epiiofillidin (24) előállításár is. A rektánst (8) dezetiliofillidin () szintézisénél már lklmzott 4-(terc-util-dimetilszilniloxi)utirld ehidől (8) építettük ki néhány lépésen. Az indolvázs szusztrát (2) és z ldehid (8) gyümölcsözőnek ígérkező 3 8 2 CMe Ac 20 =Bn 45 = CMe Az előzőeken emuttott eredményes szintézisstrtégiánk lpján 19-hidroxiiofillidin (23) és epimerjének (23) előállítás is megvlósítást nyert. A 2 rekcióprtneréül 7 ldehidet válsztottuk, melyet z 5-oxohexánsvól (42) építettünk ki. Az ldehid (7) és triptmin-szármzék (2) rekciój során szekodin-típusú intermedieren (13) keresztül lkult ki várt tetrciklusos észter (19). 24 CMe 46 CMe Folyttásként pentciklusos váz D-gyűrűjét építettük ki. Az lkilezési rekción kevésé rektív róm helyett p-toluolszulfoniloxi-csoportot lklmztunk. Az átlkítást ezüst-toziláttl cetonitrilen forrlv végeztük el. Az lklmzott rekciókörülmények között megtörtént róm toziloxi csoport cseréje és egyúttl végement gyűrűzárás is, mi pentciklusos sókeveréket (43 és 43) eredményezte. A továikn rekción keletkező disztereomer sókeveréket izolálás nélkül ktlítikusn deenzileztük, mikoris védett lkoholok epimerjeinek (44 és 44) 1:1 rányú keverékét nyertük. A szintézissor zárólépéséen szilil-éterek keverékének hidrolízisével (44+44 23+23), mjd z izomerek elválsztásávl 8. Ár. A 18-hidroxi-20-epiiofillidin szintézise. rekcióját forrásn lévő toluoln ktlítikus mennyiségű p-toluolszulfonsv monohidrát jelenlétéen hjtottuk végre. Várkozásunknk megfelelően rekción csk egy termék (20) keletkezett, mely várt szerkezetűnek izonyult. A 20 molekuláról enzil-csoport eltávolítását követően, z intrmolekuláris lkilezési rekción (45 46) z iofillidin-váz kiépítése jó termeléssel volt megvlósíthtó. A szintézissor efejezéseként 46 D-gyűrűjén lévő észtercsoport regioszelektív redukciójávl sikeresen jutottunk el célként megjelölt pentciklusos lkloidhoz (24). 22 (8. Ár)
Mgyr Kémii Folyóirt - Összefoglló közlemények 91 2.6. Összefogllás Munkánk során korái szintéziseinken szerzett tpsztltokt felhsználv konvergens, iomimetikus szintézisutt dolgoztunk ki z iofillidin lkloidok (dezetiliofillidin, z iofillidin, 20-epiiofillidin, 19-hidroxiiofillidin, 19-hidroxi-20-epiiofillidin és 18-hidroxi-20-epiiofillidin) felépítésére. Eljárásunkn z indolvázs szusztrátot megfelelően kilkított ldehidekkel regálttv, szekodin típusú intermediereken keresztül, eljutottunk D-szeko-Ψ-szpidoszpermán-vázs molekulákhoz, melyekől célként megjelölt lkloidok néhány lépésen kilkíthtók. 3. Gyógyszerkémii kuttások A Cthrnthus roseus növényen rákterápián hsználtos isz-indol lkloidok mellett jelentős mennyiségen megtlálhtó zok egyik monomerje vindolin (47) is. (9. Ár) A vindolin tumorgátló htást ugyn nem mutt, de szármzékitól kedvező frmkológii htás és szerencsés eseten isz-indol lkloidokénál lcsony humán toxicitás várhtó. A vindolin molekul C-15-ös helyzeten szusztituált szármzékit (49g) Suzuki-rekcióvl állítottuk elő. 23 A rekciósor első lépéséen -jódszukcinimiddel 15-jódvindolint (47) képeztünk, melyet Pd (0) ktlizált rekción feniloronsv szármzékokkl (48-g) regáltttunk. Az új vindolinszármzékok közül tö jelentős gátló htást muttott humn epidermális krcinóm sejteken. A vizsgáltok kpcsán részletesen tnulmányoztuk Suzuki kereszt-kpcsolásos rekciók függését z lklmzott ázistól, ktlizátor ligndumitól, z oldószertől, és rekcióprtner (48-g) oronsv szerkezetétől (9. Ár). A kpcsolási rekción előnyös volt Pd(Ac) 2, (o-tolil P és K 3 P 4 hsznált víz és DME elegyéen forrlv. X 15 Me 1 CMe CMe 47 X= 47 X=I 1 B 2 4 3 48-g 2 1 3 Me 4 CMe CMe 49-g 48, 49 1 2 3 4 Me c Ph d 2 e F F f CF 3 CF 3 g 9. Ár. Vindolin szármzékok előállítás (() IS; () Pd(Ac) 2, (o-tolil P, K 3 P 4, DME,.). 2 50 52 CEt CEt Ar Ar 51 53 CEt 10. Ár. β-krolin és indol szármzékok (=fenil, 4-metilfenil, 4- fenoxifenil, 3,5-isz(trifluormetil)fenil, 3,5-difluorfenil). A Suzuki-rekciót felhsználtuk néhány új, β-krolin és triptmin-szármzék előállításár is (51 és 53). 24 (10. Ár) A fentiekhez hsonlón, Pd (0) ktlizált rekcióvl szintetizáltuk 11. árán feltüntetett kinolin szármzékokt (57-e). Az minokkl lejátszódó Buchwld- rekciót sikerült lklmssá tennünk mgsn szusztituált minok kpcsolásár. 25 (11. Ár) Az újn előállított furo[3,2-f]izokinolinok erős foszfodiészteráz IV inhiitor htást mutttk, még néhányukt gyulldásgátló és/vgy érelmeszesedést gátló nygként trtják számon. A feltételezve kedvező frmkológii htást előállítottuk z eddig nem ismert szerkezeti izomert, furo[2,3-f]izokinolinokt (12. Ár, 62-d). 26 Az új vegyületcsoport szintézisére z llil-ril éterek egymást követő Clisen-átrendeződését és svktlizált intrmolekuláris gyűrűzárását lklmztuk. (12. Ár) 114 évfolym, 3. szám, 2008.
92 Mgyr Kémii Folyóirt - Összefoglló közlemények 2 X 3 1 2 X 3 54 1 = 56-e 57-e 55 1 =CF 3 S 2 56, 57 X 2 3 - C 2 c d e Me Me 11. Ár. Kinolin szármzékok szintézise (Pd(Ac) 2, BIAP, Cs 2 C 3, toluol,.). Az 5-hidroxiizokinolinól (58) és z llil-romidokól (59-d) szintetizált llil-ril éterek (60-d) termikus [3,3]- szigmtróp átrendeződése egy kivételtől eltekintve- kívánt vegyületeket (61,c,d) szolgálttt, melyek kénsv ktlizált gyűrűzárás furo[2,3-f]izokinolinokhoz (62,c,d) vezetett el. A 62c és 62d esetéen rekcióelegyől cisz és trnsz vegyületek 1:1 rányú keverékét izoláltuk. Az izomereket preprtív PLC kromtográfiásn különítettünk el. (12. Ár) 1 2 3 1 2 3 58 59-d 60-d 3 2 1 4 62-d 3 2 1 4 61-d 59, 60 1 2 3 4 61, 62 1 2 3 4 Me Me Me Me c (C 2 c (C 2 d (C 2 d (C 2 12. Ár. (), DME, 25 C; () klórenzol, vgy mikrohullámú esugárzás, 120 C; (c) 2 S 4, 100 C A metllilromiddl (59) képzett éter (60) termikus rekciójáól 62 vegyületet izoláltuk. Ez utói keletkezése összetett rekción, egymást követő szigmtróp átrendeződésekkel értelmezhető: z első lépésen [3,3]- c szigmtróp átrendeződéssel 61 intermedierhezú jutunk el, melyől úgynevezett homo[1,5]-hidrogénvándorlássl 63 képződik. Ezt követően megtörténik rekciósort záró [1,5]- hidrogén vándorlás (13. Ár). 60 62 [3,3] [1.5]- 61 63 13. Ár. A metlliléter átrendeződési rekciój. homo[1,5]- A fentiekhez hsonló úton állítottuk elő 6-hidroxikinolinól furo[3,2-f]kinolin szármzékokt (14. Ár, 67d). 27 A 6-hidroxikinolinól (64) képzett éterek (65-d) termikus átrendeződése C-5-ös helyzeten szusztituált kinolin szármzékokt (66-d) eredményezte, melyekől kénsv ktlizált gyűrűzárássl jutottunk el kívánt furokinolinokhoz (67-d). 1 2 3 64 59-d 65-d 3 4 2 1 67-d c 3 1 2 4 3 2 1 66-d 59, 65 1 2 3 4 66, 67 1 2 3 4 Me Me Me Me c (C 2 c (C 2 d (C 2 d (C 2 14. Ár. (), DME, 25 C; () klórenzol, vgy mikrohullámú esugárzás, 175 C; (c) 2 S 4, 100 C. Az Alzheimer-kór fejlett társdlmkn z egyik vezető hlálok. A etegség progresszív, gyógyítni nem tudjuk, legfelje kifejlődése lssíthtó. Kezelésére z Afrikán őshonos klár lkloidját (-)-physostigmint (68) és félszintetikus nlogonját phenserint (68) hsználják.
Mgyr Kémii Folyóirt - Összefoglló közlemények 93 68 68 15. Ár. Physostigmin és phenserin. =Me =Ph A kedvező frmkológii htás elérésének reményéenelkészítettük phenserin úgynevezett krnlogonját (16. Ár, 76). 28 A szintézis első lépéséen 4-metoxi--metilnilint (69) 1-(klórmetil)ciklopent-1- énnel (70) lkileztük, mjd terméket (71) z-clisen átrendeződésnek vetettük lá. A 71-et BF 3. Et 2 -tl kezelve ( 72 és 73 tutomereken keresztül) cisz és trnsz izomerekhez (74 és 74) jutottunk el. A cisz izomert (74) B3-dl regálttv metoxicsoportot hsítottuk, mjd hidroxivegyületet (75) fenilizocináttl regálttv nyertük 76 phenserin nlogont. Cl 69 70 71 73 74 16. Ár. Phenserin nlogon szintézise. Ph 72 74 75 76 A 16.árán emuttott eljárássl továi phenserin krnlogonokt állítottunk elő. 4. ovrkártevők feromonjink szintézise A készletmoly (Ephesti kuehniell, Zeller) tárolt mgvk, liszt és gyümölcsök jelentős kártevője. A iztonságos védekezés elsősorn rovr szexuális cslogtónygjávl megtöltött cspdákkl oldhtó meg. A készletmoly szexferomon extrktum (Z,E)-tetrdek- 9,12-dienil cetát (77) és (Z,E)-tetrdek-9,12-dien- 1-ol (77:1 rányú elegyét trtlmzz. A feromon komponensek szintézisét 17. árán feltüntetett módon végeztük el. 77 77 82 = 83 =Ac =Ac = CMe 78 79 = 80 = 81 =P + Ph 3 - c d e f 81 84 77 77 84 7 Ac 17. Ár. Készletmoly feromon komponenseinek szintézise(() LiAl 4 ; () PPh 3 2 ; (c) PPh 3 ; (d) Ac; (e) ipr 2 Li; (f) Et, Et. Eljárásunkn, kereskedelemi forglomn kphtó metil (E)-pent-3-enoát (78) redukciójávl, mjd z lkohol (79) rómozásávl 80 vegyületet állítottuk elő, melyet trifenilfoszfánnl kezelve kívánt foszfónium sóhoz (81) jutottunk el. A 81-ől képzett foszforán rekcióprtnerét z 1,9-dihidroxinonnól (82) szintetizáltuk. A diolt (82) cileztük, mjd monocetátot (83) piridiniumklór-kromáttl oxidáltuk. A nyert ldehid (84) rekciój foszforánnl 96 % feletti izomertisztsággl mjor feromon komponenst (77) szolgálttt, mely ázisktlizált hidrolízisével nyertük minor feromon komponenst (77). 29 Köszönetnyilvánítás.L köszöni z KFP-3A/0035/2002 és 1/047/2001 sz. támogtását, vlmint Báoln Környezetiológii Központ Kft segitségét. T.F és K.Gy köszöni T 046060 sz. TKA támogtását. ivtkozások 1. Le Men, J.; Tylor, W. J. Experienti 1965,, 508. 2. Klus, Gy.; Greiner, I.; Kjtár-Peredy, M.; lik, J.; Szó, L.; Szánty, Cs. J. rg. Chem. 1993, 58, 1434-1442. 3. Klus, Gy.; Greiner, I.; Kjtár-Peredy, M.; lik, J.; Szó, L.; Szánty, Cs. J. rg. Chem. 1993, 58, 6076-6082. 4. Klus, Gy.; Juhász, I.; Greiner, I.; Kjtár-Peredy, M.; lik, J.; Szó, L.; Szánty, Cs. Lieigs Ann. Chem. 1995, 1245-1251. 5. Klus, Gy.; Vágó, I.; Greiner, I.; Kjtár-Peredy, M.; lik, J.; Szó, L.; Szánty, Cs. t. Prod. Lett. 1995, 7, 197-204. 6. Klus, Gy.; Juhász, I.; Greiner, I.; Kjtár-Peredy, M.; lik, J.; Szó, L.; Szánty, Cs. J. rg. Chem. 1997, 62, 9188-9191. 7. Klus, Gy.; Léder, L.; Greiner, I.; Kjtár-Peredy, M.; Vékey, 114 évfolym, 3. szám, 2008.
94 Mgyr Kémii Folyóirt - Összefoglló közlemények K.; Szó, L.; Szánty, Cs. Tetrhedron 2003, 59, 5661-5666. 8. Klus, Gy.; Tóth, F.; Greiner, I.; Kjtár-Peredy, M.; Gömöry, Á.; zi, L.; Szánty, Cs. eterocycles 2006, 68, 257-270. 9. Tóth, F.; Klus, Gy.; Pip, G.; Greiner, I.; Szőllősy, Á.; Gömöry, Á.; zi, L.; Szánty, Cs. eterocycles 2008, 75, 65-76. 10. Klus, Gy.; Greiner, I. nd Szánty, Cs. Synthesis of Some Aspidosperm nd elted Alkloids. Studies in turl Products Chemistry, Structure nd Chemistry (Prt E) Attur- hmn Ed.; Elsevier: Amsterdm, 1997; Vol. 19, pp 89-116. 11. Tóth, F.; láh, J.; Klus, Gy.; Greiner, I.; Szőllősy, Á.; Gömöry, Á.; zi, L.; Szánty, Cs. Tetrhedron 2008, 64, 7949-7955. 12. Kn, C.; usson,. P.; Jcquemin,.; Kn, S. K. és Lounsm, M. Tetrhedron Lett. 1980,, 55-58. 13. Khuong-uu, F.; Cesrio, M.; Guilhem, J.; Goutrel,. Tetrhedron 1976, 32, 2539-2543. 14. Kn, C.; usson,. P.; Kn, S. K. és Lounsm, M. Tetrhedron Lett. 1980,, 3363-3366. 15. Kuehne, M. E. és Pitner, J. B. J. rg. Chem. 1989, 54, 4553-4569. 16. Tóth, F.; Klus, Gy.; Greiner, I.; Kjtár-Peredy, M.; Gömöry, Á.; zi, L.; Szánty, Cs. eterocycles 2006, 68, 2301-2317. 17. Wenkert, E.; Porter, B.; Simmons, D. P.; Ardisson, J.; Kunesch,.; Poisson, J. J. rg. Chem. 1984, 49, 3733-3742. eserch in the Technicl University of Budpest - eserch Group for Alkloid Chemistry of the ungrin Acdemy of Sciences We hve descried new, iomimetic synthesis pthwy for the construction of iophyllidine lkloids (deethyliophyllidine (), iophyllidine (22), 20-epiiophyllidine (22), 19- hydroxyiophyllidine (23), 19-hydroxy-20-epiiophyllidine (23) nd 18-hydroxy-20-epiiophyllidine (24)). The rection of the tryptmine derivtive (2) with the ppropritely functionlized ldehydes (3-8) resulted in molecules contining D-seco- Ψ- spidosperm skeleton (15-20), from which the desired lkloids hve een formed in severl steps. A series of ryl-sustituted vindoline derivtives 49-g were prepred y Suzuki cross-coupling rection of 15-iodovindoline (47) with ryloronic cids 48-g (Scheme 9.). This method ws lso pplied for the preprtion of novel β-croline nd tryptmine derivtives (51 nd 53, respectively). Likewise, Pd (o) -ctlyzed rection (Buchwld-rection) ws used for the synthesis of minoquinoline derivtives 57-e (Scheme 11.). ovel furo[2,3-f]isoquinolines (Scheme 12., 62-d) were prepred y recting isoquinolin-5-ol (58) with llyl romides 59-d. The resulting llyloxyisoquinolines 60-d were thermlly rerrnged to 18. Kuehne, M. E.; Bornmnn, W. G. J. rg. Chem. 1989, 54, 3407-3420. 19. Tóth, F.; Klus, Gy.; Greiner, I.; Kjtár-Peredy, M.; Gömöry, Á.; zi, L.; Szánty, Cs. eterocycles 2007, 71, 865-880. 20. Klus, Gy.; Juhász, I.; Éles, J.; Greiner, I.; Kjtár-Peredy, M.; lik, J.; Szó, L.; Szánty, Cs. J. eterocycl. Chem., 2000, 37, 245-251.. Tóth, F.; Klus, Gy.; Greiner, I.; Kjtár-Peredy, M.; Gömöry, Á.; zi, L.; Szánty, Cs. Tetrhedron, 2006, 62, 12011-12016. 22. Tóth, F.; Klus, Gy.; orváth, D. V.; Greiner, I.; Kjtár- Peredy, M.; Gömöry, Á.; zi, L.; Szánty, Cs. Tetrhedron, 2007, 63, 7823-7827. 23. Fekete, M.;Kolonits, P.; ovák, L. eterocycles 2005, 65, 165-171. 24. Fekete, M.;Kolonits, P.; go-thi ien; ovák, L. Cent.Eur.J.Chem. 2005, 3, 792-802. 25. Fekete, M.;Tőrincsi, M.; ovák, L. Cent.Eur.J. Chem. 2008, 6, 33-37. 26. Tőrincsi, M.; Kolonits, P.; Pálosi, E.; ovák, L. Synthesis 2007, 284-288. 27. Tőrincsi, M.; Kolonits, P.; Pálosi, E.; Fekete, M.; ovák, L. AKIVC 2008 (iii3-53. 28. Király, I.; ornyánszky, G.; Kupi, K.; ovák, L. eterocycles 2008, 75, 43-56. 29. ornyánszky, G.; ohály, J.; ovák, L. Synth. Commun. 2008, 75,1533-1540. fford the corresponding llylisoquinoline (61-d), which ws then sujected to cid-ctlyzed cycliztion. The rerrngement of the methllyl ether 60 yielded n unexpected product 61. The formtion of this compounds could e sed on consecutive rerrngement rections (Scheme 15.). mely, [3,3]- sigmtropic rerrngement of ether 60 fforded intermedite 61, which then underwent homo[1,5]- shift. The [1,5]- shift on the product 63 furnished compound 62. Under similr conditions, furo[3,2-f]quinoline derivtives (Scheme 14., 67-d) were prepred from quinolin-6-ol (64) nd llyl romides 59-d y rerrngement nd susequent cycliztion. Cr nlog of (-)-physostigmine lkloid (68) ws prepred from the pproprtely sustituted niline (69). The key step of the synthesis ws n z-clisen rerrngement of n llyl-ryl ether 71. An improved method for the preprtion of mill moth s sex pheromone components (Scheme 17., 77 nd 77) ws elorted. The new method is efficient, stereoselective nd pplicle for lrge-scle preprtion.