Neurotranszmisszió Prof. Dr. Kéri Szabolcs SZTE ÁOK, Élettani Intézet, 2019 Miért fontos a szinapszisokkal foglalkozni? Szinaptopátia:olyan idegrendszert érintő betegségek, amelyekben a szinapszisok zavara elsődleges fontosságú 1
Kulcspontok 1. A szinapszis fogalma, osztályozása 2. Jelátvitel a szinapszisokban 3. A neurotranszmitterek fogalma és osztályozása 4. A jelentősebb transzmitterrendszerek szerveződése és funkciója 5. Nem konvencionális transzmisszió: axon-glia kapcsolat, retrográd szignalizáció és volumentranszmisszió 1. A szinapszis fogalma, osztályozása 2
A szinapszisok definíciója és osztályozása Szinapszis:Az axonok nem folytatólagosak, csak érintkeznek a dendritekkel vagy a neuronok sejttestével. A neuronokat összekötő kapcsolódási pontokat hívjuk szinapszisoknak. A. KÉMIAI (neurotranszmitter - receptor) B. ELEKTROMOS(gap junction = réskapcsolat) I. A kapcsolódás típusa alapján: Axodendritikus Axosomaticus Axoaxonális Axomyelinitikus II. A transzmitter típusa és funkciója alapján: 1. Excitatoros(Gray I: aszimmetrikus, glutamát, szferikus vezikulák) 2. Inhibitoros(Gray II: szimmetrikus, GABA, ovális vezikulák) 3. Modulátoros(monoaminok, kis dense core vezikulák) 4. Peptid (nagy dense core vezikulák) Tiszta vezikulák Spine (tüske) Dense core vezikulák Axospinosus szinapszis Dendrit Shaft szinapszis Gray I Aszimmetrikus Glutamát Gray II Szimmetrikus GABA Sejttest Axon Axodendritikus Axoaxonális Posztszinaptikus denzitás Posztszinaptikus (PSD) denzitás (PSD) Axosomaticus 3
A szinapszisok molekuláris diverzitása 2. Jelátvitel a szinapszisokban 4
Az elektromos szinapszis jellemzői, összehasonlítás a kémiai szinapszissal ELEKTROMOS Connexon pórus (6 connexin hemichannel) Kis molekulák passzív, kétirányú diffúziója Gyors: minimális szinaptikus késés Neuronaktivitás szinkronizálása Gliahálózatok Másodlagos hírvivők átjuttatása (camp) KÉMIAI Nincs póruskapcsolat a membránok között (transzmitter és receptor kell) Szinaptikus késés: 1-1,5 ms Egyirányú (pre posztszinaptikus) (DE: retrográd transzmisszió) A kémiai neurotranszmisszió időben egymást követő folyamatai ASTROGLIA: háromosztatú - tripartite - szinapszis része 1. 10. 11. Gliasejt 9. 8. 2. 3. 7. 4. 5. 6. 1. Vezikulában tárolt transzmitter 2. Akciós potenciál eléri a preszinaptikus terminált 3. Feszültségfüggő kalciumcsatornák megnyílása 4. Kalcium beáramlása 5. Kalcium hatására vezikulafúzió 6. Transzmitter felszabadulása a szinaptikus résbe 7. Transzmitter kötődése a posztszinaptikus membrán receptoraihoz 8. Ioncsatorna megnyílása/másodlagos hírvivő aktivációja 9. A posztszinaptikus áram excitatoros vagy inhibitoros posztszinaptikus potenciált (EPSP, IPSP) okoz 10.Neurotranszmitter eltávolítása a szinaptikus résből (glia, preszinaptikus visszavétel, enzimatikus lebontás) 11.A vezikula leválása a preszinaptikus membránról (recirkuláció) 5
1. Vezikula dokkolása aktív zóna A preszinaptikus vezikulák fúziójának mechanizmusa 2. SNARE-komplex kialakulása 3. Kalciumsynaptotagmin kötés 4. Membránfúzió, pórus létrejötte Vezikulafúzióban fontos proteinek: Vezikuláris: synaptobrevin, synaptotagmin Preszinaptikus membrán: SNAP-25, syntaxin Botulinum toxin (BOTOX) és tetanus toxin: preszinaptikus proteinek degradációja N-típusúfeszültségérzékeny preszinaptikus kalciumcsatornák(omega-konotoxin gátolja) Kvantált transzmitterfelszabadulás (1 vezikula transzmittermennyisége = 1 kvantum) Szinaptikus potenciáció: magas frekvenciájú preszinaptikus akciós potenciálok fokozott válasz Kalcium-kalmodulin dependens protein kináz II synapsin: új vezikulák dokkolása SNARE = SNAP Receptor (Soluble NSF [N-ethymaleimide-sensitive factor] Attachment Protein Receptor) A lokális potenciálok ionális háttere: posztszinaptikus potenciálok Depolarizáció Serkentő transzmitter Elektrotónusos terjedés Klorid/kálium csatorna Posztszinaptikus neuron Hiperpolarizáció Gátló transzmitter Elektrotónusos áramok Axondomb EPSP + IPSP összegződése EPSP (excitatoros posztszinaptikus potenciál) A posztszinaptikus membrán lokális, gradált depolarizációja Na + vagy Ca 2+ beáramlása a posztszinaptikus terminálba Serkentő transzmitterek: glutamát, acetilkolin IPSP (inhibitoros posztszinaptikus potenciál) A posztszinaptikus membrán lokális, gradált hiperpolarizációja Cl - beáramlása (GABA-A receptor) vagy K + kiáramlása Gátló transzmitterek: GABA, glicin 6
Térbeli (spatialis) szummáció: számos dendrit egyidejű elektrotónusos depolarizációja (EPSP 1-3) eljut a sejttestre és összegződik az axondombon küszöbelérése,akcióspotenciálazaxonon(ap A ) Időbeli (temporalis) szummáció: az időben egymást követő, nem lecsengett EPSP-k összeadódnak küszöb elérése, akciós potenciál azaxonon(ap A ) Akciós potenciál Akciós potenciál Összegzett EPSP Depolarizáló áramok Depolarizáló áramok Összegzett EPSP A primer szenzoros neuron Dorsalis szarv Receptor Spinalis ganglion Receptorsejtek, idegvégződés: gradált receptorpotenciál Szinapszis Sejttest Perifériás nyúlvány (dendron) Sejttest: - ganglion spinale - agyidegek érződúcai (pl. Gasser-dúc) Centrális nyúlvány Axon Axonterminális (gerincvelő dorsalis szarv) Transzmitterfelszabadulás: glutamát, aszpartát, Substance P, CGRP, egyéb peptidek, NO 7
Extracellularis tér A receptorpotenciál ionális háttere Szenzoros idegvégződés Mechanoszenzitív kationcsatornák a szenzoros idegvégződésnél Intracellularis tér Küszöb Ioncsatornák zárva Membránfeszülés, ioncsatornák nyílnak Gyenge inger Közepes inger Erős inger Receptor potenciál Receptor potenciál Receptor potenciál Akciós potenciál Receptorpotenciál: az inger erősségét követő, fokozatos (gradált), lokális, dekrementummal terjedő depolarizáció küszöb elérése akciós potenciál 3. A neurotranszmitterek fogalma és osztályozása 8
A klasszikus neurotranszmitterek jellemzői Jelen van a preszinaptikus terminálban Preszinaptikus depolarizáció hatására kalcium-függő úton felszabadul Specifikus receptorok jelen vannak a posztszinaptikus membránban Specifikus mechanizmusok terminálják a hatását (reuptake transzporter a preszinaptikus membránban, lebontó enzim, glia) Dale-elv:a neuron minden axonvégződéséből ugyanaz a transzmitter szabadul fel Kotranszmitter: nagyfrekvenciájú ingerlés alatt felszabaduló peptidek, elnyújtott EPSP acetilkolin - vasoactive intestinal polypeptide (VIP) noradrenalin - neuropeptid Y (NPY) glutamát - substance P (SP)/calcitonin-gene related peptide (CGRP) A neurotranszmitterek osztályozása 1. Acetilkolin 2. Aminosavak(glutamát, glicin, GABA) 3. Biogénaminok(dopamin, noradrenalin, adrenalin, hisztamin, szerotonin) 4. Peptidek(endogén opiátok[endorfinok, enkefalinok, dinorfinok], SP, CGRP, VIP) 5. Gázok(NO, CO, H 2 S) 6. Lipidek(endocannabinoidok, prosztaglandinok) 7. Purinszármazékok (adensoin, ADP, ATP) 9
A neurotranszmitter-receptorok osztályozása: ionotróp és metabotróp receptorok Ionotróp: ligandfüggő ioncsatorna Metabotróp: G-proteinhez kapcsolt receptor 1. Transzmitter kötődése Szinaptikus rés 1. Transzmitter kötődése 2. Csatorna nyílása 7-transzmembrán alegység 5. Ion beáramlása Posztszinaptikus 4. Ioncsatorna megnyílása 3. Ion beáramlása a posztszinaptikus részbe 2. G-protein aktiválódása 3. G-protein alegység vagy messengermodulálja az ioncsatornát 4. A jelentősebb transzmitterrendszerek szerveződése és funkciója 10
Transzmitter Sejttest helye Receptorok Funkció Acetilkolin N. basalis Meynerti Vegetatív neuronok Motoros véglemez Glutamát Neocortex piramissejtjei (legelterjedtebb transzmitter) GABA (gammaamino-vajsav) Acetilkolin és az aminosav transzmitterek Neocortex interneuronjai Purkinje-sejtek (cerebellum) Striatum Ionotróp: nikotinos Metabotróp: muszkarinos(m1-m4) Ionotróp: NMDA, AMPA, kainát Metabotróp: mglur1- R8 Ionotróp: GABA-A/C Metabotróp: GABA-B Figyelem, memória Szimpatikus preganglionaris Paraszimpatikus pre- /postganglionaris Általános excitatoros transzmitter Tanulás, plaszticitás Neurodegeneráció Általános inhibitoros transzmitter Kérgi oszcillációk Szorongás, vigilitás Glicin Gerincvelő Agytörzs Ionotróp:GlyR Gerincvelő gátló transzmittere Transzmitter Sejttest helye Receptorok Funkció Noradrenalin Locus coeruleus Szimpatikus postganglionaris neuronok Dopamin Substantianigra(pars compacta) Ventralis tegmentalis area Metabotróp: Alfa 1-2 Béta 1-3 Szerotonin Raphe magcsoport Metabotróp: 5-HT1-7 (5-HT3 kivételével) Ionotróp: 5-HT3 Hisztamin N. tuberomammalis (posterior hypothalamus) Biogén aminok (monoaminok) Figyelem, vigilitás, szorongás (alarm reakció) Szimpatikus vegetatív hatás Metabotróp: D1-D5 Jutalom, motiváció Mozgásszabályozás Magasabb kognitív működések Metabotróp: H1-4 Ionotróp: HisCl (histamine-gated chloride channel) Érzelmi funkciók Alvás, étvágy Neuroendokrin funkciók Alvás-ébrenlét, vigilitás Étvágy 11
Az agytörzsi monoaminerg rendszerek funkcionális szerveződése Funkció: jel/zaj arány növelése a glutamáterg/gaba-erg szinapszisoknál Thal/BG DA Limbikus Cortex Három fő célpont: 1. Thalamus/basalisganglionok: vigilitás, mozgásszabályozás 2. Limbikus rendszer (hippocampus, amygdala): memória, érzelmek 3. Prefrontalis cortex: magasabb szintű kogníció Dopaminerg neuronok: hisztológia és PET 5HT szerotonin, NE noradrenalin, DA dopamin Thal/BG thalamus/basalis ganglion Agytörzsi monoaminerg központok vizualizálása emberben (neuromelanin-szenzitív MRI) DOPAMIN Substantia nigra Ventralis tegmentalis area(vta) NORADRENALIN Locus coeruleus 12
Néhány kiemelt neurotranszmitter keletkezése, inaktivációs mechanizmusa és receptorai 1. A glutamát GABA rendszer Glutamin Glutamát Glia Glutamin Glutamát Glükóz glutamin glutamát GABA Glutamát dekarboxiláz (GAD) + B6 vitamin GABA szukcinát, gamma-hidroxibutirát (GHB - Gina ) Reuptake elimináció univerzális mechanizmusa konvencionális transzmittereknél: Preszinaptikus: Na + -hoz kapcsolt másodlagos aktív szimport Vezikulába bejutás: H + -hoz kapcsolt másodlagos aktív antiport Reuptake: Monoaminok Acetilkolin GABA Glutamát 13
A glutamát-gaba rendszer legfontosabb ionotróp receptorai Benzodiazepin GABA GABA Inhalációs anesztetikumok Glutamát Glicin GluN1(NR1), GluN2(NR2) és GluN3 (NR3) alegységek, heterotetramer Etanol Gátló, klorid-ioncsatorna Serkentő, nem szelektív kationcsatorna NMDA N-metil-D-aszpartát, PCP fenciklidin(angyalpor) 2. Acetilkolin és a katekolaminok (noradrenalin, adrenalin, dopamin) 3. Szerotonin (indolamin) Keletkezés: triptofán 5-hidroxi-triptofán 5-hidroxi-triptamin Elimináció:reuptake (SERT szerotonin transzporter), Monoamino-Oxidáz-A (MAO-A) (antidepresszív szerek) Fő metabolit: 5-hidroxi-indolacetát 4. Hisztamin Keletkezés: hisztidin hisztamin Elimináció: Szinaptikus Hisztamin-N-Metiltranszferáz 14
Neurotranszmitter-receptorok jelátviteli útjai Ionotróp receptor Kation Nikotinos acetilkolin Glutamát: NMDA, AMPA Szerotonin: 5-HT3 Anion (klorid) GABA-A/C GlyR HisCl Metabotróp receptor camp (Gs) Noradrenalin: béta1-3 Dopamin: D1,D5 Hisztamin: H2 5-HT4-7 camp (Gi) Noradrenalin: alfa2 Acetilkolin: M2 Dopamin: D2 GABA-B mglu 5-HT1 IP3/DAG (Gq) M1 Alfa1 mglu H1 5-HT2 cgmp NO 5. Nem konvencionális transzmisszió: axon-glia kapcsolat, retrográd szignalizáció és volumentranszmisszió 15
Az intraneuronalis (axonalis) transzportfolyamatok Szinapszis Sejttest Axon KINESIN: anterográd transzport Szinaptikus alkotók (pl. vezikulák) Peptidtranszmitterek Citoszkeleton alkotói DYNEIN: retrográd transzport Degradációs maradványok Neurotrofikus szignálok Neuroinvazívvírusok (pl. herpes simplex) Mikrotubulushoz kapcsolódó fehérjék (pl. tau) neurodegeneráció(pl. Alzheimer-kór) Axomyelinitikus szinapszis Oligodendroglia Axon AMPA NMDA 16
Klasszikus és retrográd neurotranszmisszió 1. CB1 receptor: endokannabinoid (EC) szignál (anandamid, 2-arachidonoilglicerol) 2. NGF(nerve growth factor): retrográd trofikus szignál Klasszikus Endokannabinoid NO Retrográd NGF 3. NO(nitrogén monoxid) L-Arginin- citrullin átalakulás NO-szintáz (NOS1) hatására cgmp protein kináz G indukciója S-nitroziláció(poszttranszlációs modifikáció, pl. cisztein) NMDA-moduláció Direkt hatás a DNS-re Szabadgyök Nem szinaptikus neurotranszmisszió: volumentranszmisszió Neurotranszmitter A és B diffúzióval eljut és hat a saját szinapszisától (1) távoli helyeken, ha van receptora (2-es nyíl) Extraszinaptikus receptorok, gyógyszerek hatása Példa: dopamin (DA) hatása a prefrontalis cortexben, (magasabb szintű kognitív működés és a motiváció/figyelem kapcsolata) 17