FERTŐZÉSEK IMMUNOLÓGIÁJA kurzus Vakcináció, védőoltások 2018. Erdei Anna
Immunterápiás eljárások az immunrendszer működésének módosítása Immunszuppresszió Immunmoduláció Immunstimuláció -autoimmun folyamatok gátlása -allergiás folyamatok gátlása -transzplantációs tolerancia létrehozása -az újszülöttkori hemolítikus betegség kialakulásának megakadályozása Pl.-a TH1 / TH2 egyensúly eltolása autoimmun vagy allergiás kórképekben -az ellenanyagválasz izotípus megoszlásának megváltoztatása allergiás kórképekben -kórokozók elleni válasz elősegítése -tumorsejtek elleni válasz elősegítése
A védőoltások célja Védettség = immunitás mesterséges kialakítása egy adott kórokozó, vagy tumorantigén ellen Cél, hogy speficikus és tartós legyen a védettség Védettség kialakítása: - aktív vagy - passzív immunizálással
17.21 ábra Az immunológiai védettség kialakításának módjai Aktív immunitás akkor alakul ki, ha maga a kórokozó váltja ki az immunválaszt. Ilyenkor immunológiai memória is létrejön. Passzív immunitás esetében a kórokozó, ill. annak terméke (toxinja) ellen védő ellenanyag (szérum) jut a szervezetbe. Ilyenkor nem jön létre immunológiai memória.
17.21 ábra Az immunológiai védettség kialakításának módjai Aktív immunitás akkor alakul ki, ha maga a kórokozó váltja ki az immunválaszt. Ilyenkor immunológiai memória is létrejön. Passzív immunitás esetében a kórokozó, ill. annak terméke (toxinja) ellen védő ellenanyag (szérum) jut a szervezetbe. Ilyenkor nem jön létre immunológiai memória.
Oltóanyag: Passzív immunizáció humán (esetenként állati) szérum, mely antigén-specifikus immunglobulint tartalmaz hiperimmunizálás szükséges (IgG) Azonnali védelmet biztosít, de csak átmeneti a hatás (az immunglobulin lebomlik, kiürül egy-két hét alatt) Biztonságos védelem: max. 1 hónapig Alkalmazás: Közvetlen fertőzési veszély esetén hepatitis B (HBsAg poz anyák újszülöttei, tűszúrásos sérülés), tetanusz, hepatitis A CMV (transzplantáltak) perinatális varicella Immunhiányos állapotokban rendszeres immunglobulin pótlás (IVIG IntraVénás ImmunGlobulin)
17.21 ábra Az immunológiai védettség kialakításának módjai Aktív immunitás akkor alakul ki, ha maga a kórokozó váltja ki az immunválaszt. Ilyenkor immunológiai memória is létrejön. Passzív immunitás esetében a kórokozó, ill. annak terméke (toxinja) ellen védő ellenanyag (szérum) jut a szervezetbe. Ilyenkor nem jön létre immunológiai memória.
17.2. ábra Az immunválasz kialakulása és lezajlása patogén hatására Aktív immunizálás esetén kialakul immunológiai memória Memória kialakulása
Az oltás tapasztalati alapja Ha egy bizonyos fertőző betegségeken valaki átesik, azt többé nem kapja el. Immunológiai magyarázat: Az első fertőzéskor kialakult memória védelmet biztosít.
Varioláció (himlő variola) Varioláció: oltás feketehimlő varból származó porral (kórokozóval) 1 2% halálozás szemben a természetes fertőzés esetén megfigyelt 30% halálozással Európai bevezetés:1723 Betiltás: 1840 Vakcináció (vakcina = oltóanyag) Az oltóanyagot villás tűvel juttatják a bőr felszíni rétegébe Tapasztalat: a tehénhimlővel fertőzött fejőnők védettek a himlővel szemben Benjamin Jesty 1774 titokban vakcinál Edward Jenner Edward Jenner 1796-ben, nyíltan dokumentáltan, kísérletes alátámasztás
Az immunizáció első lépései Magyarországon Az 1760-as években a királyi család sok tagját vitte el a feketehimlő. Mária Terézia is megbetegedett, már az utolsó kenetet is felvette 1767-ben, de szerencsésen meggyógyult. Mária Terézia ezt követően elkötelezett híve lett a feketehimlő elleni akkori egyetlen védekezési módnak, az inokulációnak (az immunizáció elődje). Jó példával elöl járva minden gyermekét beoltotta. Támogatta széleskörű inokulációs program bevezetését az egész Habsburg birodalomban. Mária Terézia 1740-1780
A fekete himlő (Poxvirus variolae) himlő vírusavírusa A fekete himlő története
Technológiák vakcina-fejlesztésre Front. Immunol., 23 January 2014 Designing vaccines for the twenty-first century society Oretta Finco and Rino Rappuoli*
Oltóanyag előállítása aktív immunizáláshoz
Az antigén jellemzői az immunrendszerben kiváltott folyamat alapján: - immunogenitás immunválaszt kiváltó hatás (ag: immunogén) - tolerogenitás immunológiai válaszképtelenség (ag: tolerogén) - antigenitás spec. reakciókészség immunsejtekkel, ellenanyaggal A recipiens szerepe! Az antigének kémiai természete: a természetes antigének elsősorban fehérjék, de szinte bármi más kémiai természetű anyag is lehet ag/haptén (széhidrátok, lipidek, fémionok, gyógyszerek etc.)
Az antigén felépítése Antigén - amit az adaptív immunrendszer felismer (antiszomatogén Detre László) Az antigén részei: - hordozó - epitopok (antigéndetermináns csoportok) Haptének: kis molekulák, csak hordozóhoz kötve imunogének
Vakcina TERVEZÉS az epitóp kiválasztása az adjuváns kiválasztása irányítás, a bejuttatás helyének és módjának kiválasztása
2.3. ábra Az antigén (hordozó és haptén komplexe) többféle specificitású ellenanyag képződését indukálja Kísérletes körülmények hordozó pl. albumin, haptén pl. FITC számos B-sejt klón aktiválódik, eltérő specificitású ellenanyagok keletkeznek poliklonális immunválasz
Aktív immunizáció az immunválasz a védendő szervezetben alakul ki, antigénprezentációt követően; memória T- és B-sejtek alakulnak ki Vakcina (oltóanyag) fajták Vakcina Élő, de betegséget nem okozó, és attenuált (legyengített) kórokozó (vírus, baktérium) vakcinák BCG, kanyaró, mumpsz, rubeola (MMR), varicella zooster virus (VZV), sárgaláz vírus) Elölt, inaktivált, azaz élő kórokozót nem tartalmazó vakcinák Alegység-vakcinák: immunválaszt kiváltó kórokozó komponenseket tartalmazó vakcinák Konjugált vakcinák
Élő, de betegséget nem okozó, attenuált (legyengített) kórokozó (vírus, baktérium) vakcinák Embert fertőző vírus legyengítése állati sejtekben való tenyésztéssel A patogén vírust emberi sejtben tenyésztik A patogén vírussal más fajból származó sejtet (pl. majom) fertőznek meg A vírus többszörösen mutálódik, és jól szaporodik a majom-sejtben Ezután a vírus nem képes emberi sejtben szaporodni, és így vakcinaként használható
17.22 ábra Patogén vírus gyengítésének módjai genetikai módszerekkel Nem patogén mutánsok kifejlesztése - példák: Vírus: polio, mumps, rubella, kanyaró, stb. A virulenciához szükséges gén eltávolítása vagy mutációja Baktérium: Salmonella typhy : nem fertőző mutánsok szelekciója (az LPS szintézishez szükséges UDP galaktóz epimeráz enzim mutációja a mutánsban kevesebb LPS)
Alegység-vakcinák: immunválaszt kiváltó kórokozó komponenseket tartalmazó vakcinák Kórokozó eredetű komponenseket tartalmazó vakcinák Kórokozó eredetű fehérjék: hatástalanított toxinok = toxoidok diftéria toxoid tetanusz toxoid acelluláris pertussis felszíni antigén Hepatitis B (HBsAg) influenza vírus HA+NA
Konjugált vakcinák Konjugált vakcinák Haemophilus Influenzae B, Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae Agyhártyagyulladás, tüdőgyulladás, szepszis Szénhidrát burok - csak B-limfocitákat aktivál T-sejttől független immunválasz - nem alakul ki memória! Két éves kor alatt hiányzik a válaszadási képesség (TI válasz nincs)
tetanusz toxoid Konjugált vakcinák Konjugátum: tetanusz toxoid + bakteriális poliszaccharid bakteriális poliszacharid - a B-sejtek megkötik és bekebelezik a bakteriális poliszacharid és tetanusz toxoid konjugátumot, - a toxoid-specifikus segítő T sejtek (melyek korábban keletkeztek) felismerik az MHC II peptid (toxoid) komplexet, - és aktiválják a B-sejtet poliszacharidspecifikus antitest termelődik Janeway Pl.: Haemophilus influenzae B-típus elleni - vakcina
Vírus-ellenes vakcinák
A vírusfertőzés típusai: Akut a fertőzés lezajlása után a vírus teljesen kiürül a vírus polio, influenza, mumpsz, sárgaláz Látens, visszatérő a fertőzés lezajlása utáni átmeneti periodust követően újra aktiválódik a vírus Akut, perzisztens a fertőzés lezajlása utáni nem ürül ki a vírus, jelen van a szervezetben herpes, varicella, EBV HIV, hepatitis B, hepatitis C
A vírus-specifikus ellenanyagok célpontjai és a kötődés következményei:
Vírus-elleni DNS vakcina előállítása Ellenanyagtermelés + citotoxikus T sejtek megjelenése hatékony védelem vírusok ellen Az influenza vírus hemagglutinin génjének plazmidba klónozása A klónozott gént tartalmazó vektor izomba oltása Egér fertőzése influenza vírussal Vírus-titer mérése, a DNS-vakcinált állat Nem fertőzödött
DNS vakcina előállítása Pl.: WNV (West Nile Virus) Nyugat-Nílus vírus Cél: immunválasz kialakítása az E (envelope) és az M (transz-membrán) protein ellen
Broadly neutralizing antibodies A B-sejt repertoár vizsgálata fertőzést vagy vakcinációt követően A megfelelő epitopokat tartalmazó immungén kiválasztása az antigén és a protektív ellenanyag szerkezetének vizsgálata alapján Front. Immunol., 23 January 2014 Designing vaccines for the twenty-first century society Oretta Finco and Rino Rappuoli*
Adjuvánsok, adalék-anyagok, hordozók
Adjuvánsok - antigén-depó kialakítása, - immunstimuláció - immunmoduláció Rövidítések: ISCOMs, immunostimulating complexes; O/W, oil-in-water emulsion; PRR, pattern-recognition receptor; TLR, Toll-like receptor; W/O, water-in-oil emulsion.
Adjuvánsok (adjuvare segíteni) Az immunogenitást fokozzák gyulladás keltés, depot-képzés etc. - a veleszületett immunelemek fontossága!
ISCOM (ImmunoStimulating COMplex) ISCOM: szaponin, koleszterol, foszfatidil-kolin 40 nm átmérőjű gömböcskék, melyekbe peptidek zárhatók Állatgyógyászatban használják. Immunstimuláló komplex peptiddel Fúzió az APC-vel Peptid transzport az ER -be Peptid bemutatása az MHCI-en a T sejtek számára
Andrew Wakefield, 1998. Lancet-cikk a kanyaró elleni oltás autizmust okoz vissza kellett vonnia, mert kiderült, hogy nem igaz A háttérben pénz állt... (autista gyermekek szüleit támogató ügyvédtől, saját gyártású vakcina terve...)
Az immunizálás hatékonyságát befolyásolja - az antigén szerkezete - az antigén dózisa - az antigén beadásának helye (iv., ip., id., po., etc.) - a recipiens szervezet - etc. Az antigén beadás módja/helye: táplálékkal (per os p.o.) intravénásan (i.v.) bőrbe (intradermális i.d.) bőr alá (szubkutan s.c.) izomba (intramuszkuláris - i.m.) peritoneumba (intraperitoneális i.p.)
Fertőző betegségek szerepe rosszindulatú daganatok kialakulásában
22.2. ábra Daganatsejtek felismerésének és elpusztításának elvi lehetőségei
Tumor ellenes vakcina DC-vel 1. A beteg monocitából in vitro differenciáltatott DC + tumor-antigének 2. az érett, tumorból származó peptidet bemutató DC visszajuttatása a betegbe 3. in vivo keletkeznek a tumor-ellenes CTL-k 3. 1. 2. Saját kísérlet tumor esetében Ralph STEINMAN (Nobel-díj a DC felfedezésért) Később: Steve JOBS (Apple elnöke)
Sikeres vakcinációs kampányok (USA-beli adatok)
A patogén azonosítását követő sikeres, félsikeres és eddig még sikertelen oltóanyag-fejlesztés az idő függvényéban
A védőoltásokkal megelőzhető gyermekhalandóság csökkenése 1990 és 2015 között Two vaccines are responsible for saving millions each year: DTP against diphtheria, tetanus, and pertussis (whooping cough) and MMR against measles, mumps, and rubella. 4
Kötelező védőoltások gyermekkorban Tüdőgümőkór, tbc. Az elsőként beadandó oltás a BCG (Bacillus Calmette-Guérin), ezt az újszülöttek 6 hetes korukig kapják meg Torokgyík, szamárköhögés, tetanusz, járványos gyermekbénulás. (DTPa-IPV-HiB) Kettő, három és négy hónapos korban kerül sor a diphteria (torokgyík), a pertussis (szamárköhögés) és a tetanusz (merevgörcs), valamint poliomyelitis (járványos gyermekbénulás) és a Haemophilus influenzae B típusa ellen védő kombinált oltásra Kanyaró, mumpsz, rubeola. (MMR - morbilli - kanyaró; mumpsz - járványos fültőmirigy-gyulladás és rubeola - rózsahimlő) elleni oltást 15 hónaposan kapják a csecsemők. Ez a vakcina élő, gyengített vírusokat tartalmaz. Tizenegy éves korban az oltást megismétlik. Ismétlő oltások Hat éves korban a DTPa-IPV oltást ismétlik, de HiB komponens nélkül. Tizenegy évesen is megismétlik a diphteria és a tetanusz elleni oltást. A Hepatitis B elleni oltást a hetedik osztályos tanulók kapják kampányoltás keretében. 2014-től kötelező a pneumococcus elleni védőoltás is.
MMR: Kanyaró -morbilli kanyaró vírus igen fertőző (99-100%)- megtalálja a fogékonyakat 14 nap lappangási idő 4 napos, hurutos bevezető szakasz jellegzetes, foltos kiütések arcon is, testen is átmeneti immunkárosító hatás súlyos komplikációk óriássejtes tüdőgyulladás, agyvelőgyulladás Nincs kezelési lehetőség!! Halálozás: 1/500!! 2009 2010 morbilli helyi járványok európai országokban
MMR- Rubeola - rózsahimlő rubeola vírus cseppfertőzéssel terjed, igen fertőző lefolyása: gyermekkorban enyhe lefolyás hőemelkedés, kiütések, nyirokcsomóduzzanat (tarkó) várandós anyában magzatkárosító hatású lehet kongenitáis rubeola tünetegyüttes (CRS), mely gyógyíthatatlan, vaksággal, süketséggel, szívhibával, stb.. felnőttben agyvelőgyulladás populációs immunitás!!
Gümőkór, tuberculosis A Morbus Hungaricus Jellemzői: cseppfertőzéssel terjed lassú, lappangó, tünetszegény kezdet senyvesztő betegség fogyás, hőemelkedés, vérszegénység, köhögés, vérköpés megtámadja a tüdőn kívül az idegrendszert, a csontokat, a vesét csecsemő- kisdedkor: gümős agyhártyagyulladás nagy halálozás, súlyos maradványtünetek a BCG oltás ezt segít elkerülni!! WHO javaslatra BCG <1 év, újraoltás elmarad Ok: BCG csecsemőkoron túl nem befolyásolja az előfordulást fiatal felnőttkori új esetek száma lassú növekedést mutat Perspektíva: a csecsemőkori vakcináció marad a naptárban több EU országban ismét oltják a csecsemőket tüdőszűrések rendszere helyett esetkivizsgálás
Hib: Haemophilus influenzae b Haemophilus influenzae tokos baktérium elsősorban csecsemőkorban, általában < 5 évesekben támad tüdőgyulladás, gennyes agyhártyagyulladás, véráramfertőzés, gégefőgyulladás, középfülgyulladás 1992. óta elérhetők Hib vakcinák A védőoltás naptárba vétele (1999.) előtt jelentős halálozás, a gyógyultakban halláskárosodás
DaPT-IPV-Hib: diftéria - torokgyík Corynebacterium diphteriae toxin termelő baktérium, ubiquiter (a környezetben ott marad) cseppfertőzéssel terjedő fertőzés lassan, alattomosan alakul ki a torokmandulákon a jellegzetes, piszkosszürke lepedék ( álhártya ) láz, nehézlégzés, köhögés, fulladás, bénulások, szívizomgyulladás Oltatlan környezetben járványos visszatérésére van példa (Ukrajna)!
DaPT-IPV-Hib: Pertussis szamárköhögés re-emerging fertőzés!! Bordetella pertussis cseppfertőzéssel terjed oltatlan, köhögő idősek a fertőzés forrásai Jellemzi heteken át, rohamokban jelentkező köhögés a köhögési roham végén hányás jellemző szamárhang a mély belégzéskor három orvosos betegség csecsemőkorban légzésleállás!! (apnoe) védettség 3-4 évvel az utolsó oltás után elapad
DaPT-IPV-Hib: tetanus - merevgörcs Clostridium tetani spórás baktérium (ellenálló) fertőzött talajjal szennyezett sérülés köldökfertőzés emberről emberre nem terjed 4-21 nap lappangási idő fokozatosan kialakuló izommerevség, görcsök risus sardonicus, opsithotonus
Tetanusz Tetanusz toxoidot tartalmazó, nem élő vakcinák Szabályosan oltottak 16 éves kor alatt nem oltandók Mindenkinek 10 évente ismétlő ajánlott felnőttkorban ( 21 éves) dapt (fészekimmunitás érdekében, családtervezőknek) Oltóanyagok i.m., hemofiliásoknak s.c. Tetanol pur/c-n Te toxoid Dultavax/SP - dt-ipv Boostrix±IPV/GSK - dapt±ipv Adacel/sanofi dapt TETIG tetanusz immunglobulin Súlyos, te gyanus sérülés+hiányos immunizálás
Járványos gyermekbénulás - polio Poliovírusok hasmenés (esetek >95%-a) ezt követően petyhüdt izombénulás, aszimmetrikus maradandó károsodás vastüdő Poszt-polio-szindróma
DaPT-IPV-Hib, DaPT-IPV oltás utáni ritka reakciók Diftéria (torokgyík), pertussis (szamárköhögés), tetanusz (merevgörcs), polio (gyermekbénulás) Haemophilus influenzae B Normális lefolyás Jelentendő: Arthus reakció Jelentendő: kifejezett duzzanat + urtica
Gyermekkori védőoltások
Szabadon beadható védőoltások Rotavírus ellen Bárányhimlő (varicella) ellen kullancs encephalitis ellen meningococcus baktérium okozta agyhártyagyulladás ellen influenza ellen Bizonyos betegségek esetében a betegségnek kitett egyéneket oltásban kell részesíteni. Ilyen betegségek pl. a tetanusz, a diphteria, a pertussis, a rubeola, a morbilli, a mumpsz, a veszettség, a Hepatitis B vagy a hastífusz. A külföldi utazások előtt mindenképpen fontos tájékozódni az esetleges járványveszélyről és annak megfelelően a szükséges oltásokat beadatni.
A populáció védettségének biztosítása nyáj-immunitás
A védőoltások és az átoltottság fontossága -a nyáj-immunitás kialakulásában Forrás: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) www.vaccine.gov Ha senki nincs beoltva egy adott kórokozó ellen, akkor a beteg emberek (piros) megfertőzik a közösség többi tagját (kék). Ha csak néhányan vannak beoltva (sárga), azzal magukat ugyan megvédik, de a közösség védelméhez ez nem elég. Amikor az átoltottság mértéke nagy (90-95%-os), a beoltott emberek pajzsként védik azokat is, akik nem kaptak védőoltást. Ha csökken az átoltottság a szülők nem engedik beoltani a gyereket ott újra megjelenik a szamárköhögés (pertussis), a kanyaró.
A védőoltások és az átoltottság fontossága -a nyáj-immunitás kialakulásában Forrás: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) www.vaccine.gov Ha senki nincs beoltva egy adott kórokozó ellen, akkor a beteg emberek (piros) megfertőzik a közösség többi tagját (kék). Ha csak néhányan vannak beoltva (sárga), azzal magukat ugyan megvédik, de a közösség védelméhez ez nem elég.! Amikor az átoltottság mértéke nagy (90-95%-os), a beoltott emberek pajzsként védik azokat is, akik nem kaptak védőoltást. Ha csökken az átoltottság mértéke (pl. a szülők nem engedik beoltani a gyereket), akkor újra megjelenik a szamárköhögés (pertussis), a kanyaró etc.
Nincs új a nap alatt: a védőoltások elleni agitálás egyidős a védőoltásokkal!!
Köszönöm a Köszönöm a figyelmet