Jelutak
2. A jelutak komponensei 1. Egy tipikus jelösvény sémája 2. Ligandok 3. Receptorok 4. Intracelluláris jelfehérjék
Egy tipikus jelösvény sémája 1. Receptor fehérje Jel molekula (ligand; elsődleges hírvivő) AC Szekunder effektor További effektorok Transzducer (átalakító) Másodlagos hírvivő molekula Jelátviteli fehérjék Célfehérjék Megváltozhat az anyagcsere anyagcsere enzim ioncsatorna SEJTVÁLASZ Megváltozhat az ion miliő transzkripciós faktor sejtváz fehérje Megváltozhat a gén expresszió Megváltozhat az alak vagy a mozgás SEJTVÁLASZ
Jelmolekulák 2. 1. A környezetből érkező jelek (fény, hang) 2. Más egyedektől érkező jelek (feromonok) 3. Más sejtekből jövő jelek 4. Sejten belülről származó jelek NEURO- TRANSZMITTEREK HORMONOK CITOKINEK NÖVEKEDÉSI FAKTOROK Hormonok Növekedési faktorok, neurotrofinok Extracelluláris mátrix komponensek Citokinek, Kemokinek Neurotranszmitterek
Idegen jelek 3.
4. RECEPTOROK 1. Sejten belüli receptorok 2. Sejtfelszíni receptorok a. Ioncsatorna-kapcsolt receptorok b. G protein-kapcsolt receptorok c. Enzim-kapcsolt receptorok
Az NO receptor nélkül hat 5. VÉRÉR fibroblaszt sejt simaizom sejt endotél sejt lumen Acetil kolin gátolja a cgmp lebontását NO szintetáz Simaizom sejt NO Guanil cikláz Arginin NO NO NO NO NO NO NO - diffúzió GTP cgmp Endotél sejt Relaxált simaizom sejt Nitroglicerin NO képződés Viagra cgmp lebomlás gátlása
Nobel Díj az NO szerepének tisztázásáért 6. (1998) Robert F Furchgott Luise J Ignarro Ferid Murad
Intracelluláris receptor 7. hidrofób jelmolekula Citoplazma receptor hordozó fehérje transzkripciós faktorrá válik DNS Sejtmag
Intracelluláris receptorok (sejtmagi receptorok) 8. transzkripció Nukleáris receptor szupercsalád Ösztrogén receptor Kortizol receptor Progeszteron receptor Vitamin D receptor Tiroid hormon receptor Retinol sav receptor
Szteroid hormonok általi aktiváció 9. inhibítor (hsp90) steroid glükokortikoid receptor DNS GRE sejtmag citoplazma GRE: glucocorticoid response element
Szteroid hormonok általi aktiváció 10. 1. Korai elsődleges válasz a szteroid hormonokra DOMÉNEK Transzkripció-aktiváló Ligand-kötő Ko-aktivátor Ligand Szteroid hormon Receptor DNS-kötő Gátló fehérje INAKTÍV RECEPTOR Receptor-kötő elem AKTÍV RECEPTOR transzkripció 2. Késleltetett másodlagos válasz a szteroid hormonokra Elsődleges válasz gének DNS Másodlagos válasz gének Másodlagos válasz fehérjék (effektor fehérjék) Elsődleges válasz fehérjék (transzkripciós faktorok) Kikapcsol: elsődleges válasz gének Bekapcsol: másodlagos válasz gének Elsődleges válasz fehérjék
Sejtfelszíni receptorok 11. 1. Ion csatorna-kapcsolt receptorok 2. G protein-kapcsolt receptorok 3. Enzim-kapcsolt receptorok sejtmembrán receptor citoplazma hidrofil jelmolekula sejtmag
+ + Sejtfelszíni Receptorok + + + + + + + + + + Jelmolekula Jelmolekula 2. G protein-kapcsolt receptor 12. + aktivált alegység ZÁRT 1. Ionotróp receptor (ligand-vezérelt ioncsatorna) + NYITOTT + + + + aktivált komplex 3a. Enzim-kapcsolt receptor (az enzim maga a receptor) dimer jelmolekula 3b. Enzim-kapcsolt receptor (enzimhez kapcsolódik a receptor) jelmolekula aktivált receptor Inaktív receptor tirozin kináz Aktivált receptor tirozin kináz inaktív enzim aktivált enzim
G protein-kapcsolt receptorok 13. G protein kapcsolt receptor G protein & G proteinek Típusok: G s, G i, G 0 s: stimulatory - stimuláló i: inhibitory - gátló 0: egyéb jelmolekula Alfred G. Gilman Martin Rodbell A G fehérjék felfedezésért, és a szerepük tisztázásáért a szignál transzdukcióban (1994) SZAGLÁS: Emlősök: 1000 szaglással kapcsolatos GPCR Ember: csak 391 működik, ~600 pszeudogén aktivált alegység aktivált komplex Az adrenalin legalább 9, az acetilkolin 5, a szerotonin legalább 14 különféle GPCR-re hat.
G-protein-kapcsolt receptor kináz 14. Aktivált receptor Deszenzitizált receptor A GRK foszforilálja az aktivált receptort Az Arrestin a foszforilált receptorhoz kötődik Arrestin STOP! GRK G protein-kapcsolt receptor kináz STOP!
G protein aktiváció és inaktiváció 15. Inaktív enzim aktivált alegység aktivált enzim sejtválasz újra összeállt G fehérje inaktivált alegység
Receptor tirozin kináz 16. alcsaládok
Receptor tirozin kináz & 17. a Ras aktiválása PDGF dimer jelmolekula Aktivált Ras Inaktív Ras Inaktív receptor tirozin kináz Aktivált receptor tirozin kináz Aktivált intracelluláris jelmolekulák Szignál kaszkád Aktiválás kereszt-foszforilálással Ras protein típusok: H-, K-, és N-Ras PDGF : platelet-derived growth factor; vérlemezkéből származó növekedési faktor
A Ras aktivitás szabályozása 18. Inaktív Ras GEF Citoplazmában lévő GDP GTP Ras-on lévő GTP GDP (maga a Ras funkcionál GAP-ként) GAP Aktív Ras GEF: guanine nucleotide exchange factor GAP: GTPase-activating protein (pl. SOS1) Ras típusok: H-Ras, K-Rs, N-Ras
Intracelluláris jelmolekulák 19. 1. Kis intracelluláris mediátorok (másodlagos hírvivők) 2. Intracelluláris jelfehérjék
20. Másodlagos hírvivők 1. Ciklikus nukleotidok (camp, cgmp) 2. IP 3, DAG 3. Ca 2+ 4. Gázok (NO, CO)
Jelfehérjék 21. sejtmembrán receptor ligand Primér transzdukció állvány fehérjék Átkapcsolás (relay) Transzdukció és amplifikáció koincidencia detektor Integráció Terjedés Horgonyzás Moduláció aktivált effektor fehérje szignál válasz elem aktivált gén Transzkripció Effektor fehérje aktiváció
A jelút komponensek 22. aktiválása és gátlása Foszforiláció 1. Fehérjék foszforilációja 2. GDP-GTP csere Egyéb 3. Másodlagos hírvivővel való kapcsolódás 4. Proteolitikus hasítás 5. A gátló fehérje (chaperon) leválasztása 6. Ubikvitináció Molekuláris kapcsolók
Protein kináz Jel BE Inaktív enzim Foszforiláció 23. ON OFF Protein foszfatáz Aktív enzim Jel KI Jelmolekula Aktiváció foszforilációval Receptor Aktivált kapcsoló molekula Gátlás foszforilációval Aktiváció defoszforilációval Gátlás defoszforilációval Inaktív protein kináz 1 Inaktív protein kináz 2 Emberi genom: 520 protein kináz 150 protein foszfatáz Aktív protein kináz 1 Inaktív protein kináz 3 Aktív protein kináz 2 Inaktív protein Aktív protein kináz 3 Aktív protein Sejt válasz
Foszforilációs kaszkád 24. Extracelluláris szignálok Elsődleges foszforiláció Kináz 1 Kináz 2 Kináz 3 Másodlagos foszforiláció Kináz 4
25. Szignalizáció GTP-kötő proteinnel Jel BE ON GDP Inaktív enzim Aktív enzim OFF G protein típusok: 1. Trimer G-proteinek 2. Monomer G-protein Jel KI
Inhibítorok (pl. chaperonok) 26. Például: aktiváció camp-dependens protein kinázzal - PKA camp Inaktív katalitikus alegység Szabályozó alegység (chaperon) Aktív katalitikus alegység
Proteolízis láncreakció (kaszpáz kaszkád apoptózisnál) 27. Aktív kaszpáz Nagy alegység Kis alegység Hasítási hely HASÍTÁS AKTÍV KASZPÁZ INAKTÍV PRO-KASZPÁZ Pro-domének
Ca 2+ Na + A Ca 2+ szint szabályozása 28. Ca 2+ Ca 2+ pumpa Ca 2+ csatorna (feszültségfüggő) sejtmembrán citoplazma Na + Ca 2+ pumpa Ca 2+ -kötő molekula Ca 2+ importer Sima-felszínű endoplazmás retikulum Mitokondrium
A CaM-kináz-II aktiválása 29. Ca 2+ - független Inaktív CaM-kináz-II Ca 2+ Kalmodulin Ca 2+ Ca 2+ /kalmodulin Teljesen aktív Aktivált