Petefészek daganatok. Méhnyak daganatok. Primer ellátás alapelvei Mőtéti ellátás Neoadjuváns terápia. PARP inhibítorok Hormonterápia

Szisztémás terápia elırehaladott petefészek- és méhnyakrákban Dr. Bíró Mátyás B.A.Z. Megyei Kórház és Egyetemi Oktató Kórház Miskolc Klinikai Onkológia Továbbképzı Tanfolyam 2018.0.09.13. Szeged

Petefészek daganatok Primer ellátás alapelvei Mőtéti ellátás Neoadjuváns terápia Angiogenezis gátlás PARP inhibítorok Hormonterápia Méhnyak daganatok

Szisztémás terápia alapelve ONKOLÓGIA 2011 november 262.o PROF HERNÁDI és mtsai

CA-125 és a kezelési döntéshozatal idıpontja MRC OV05/EORTC 55955 OC in complete remission after first-line platinum-based chemotherapy and normal CA-125 concentrations REGISTERED Blinded CA-125 measured every 3 months CA-125 >2 x upper limit of normal RANDOMISED n=529 Early treatment n=265 Delayed treatmentn=264 In the early treatment arm, based on CA-125 increase, second-line chemotherapy started a median of 4.8 months earlier This early treatment did not improve overall survival or QoL Rustin et al. Lancet 2010

MRC OV05/EORTC 55955 Second Line Chemotherapy Proportion aliv ve who have not started furthe er chemotherapy 1.0 0.75 0.50 0.25 Median (months) Early, based on CA125 levels >2x ULN 0.8 Delayed, based on clinical features 5.6 HR=0.29 (95% CI: 0.24 0.35), p<0.0001 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Time since randomisation (months) Number at risk Early 265 23 16 14 11 11 10 10 9 Delayed 264 177 116 91 69 56 49 42 33 Rustin, et al. Lancet 2010

MRC OV05/EORTC 55955: A CA-125 emelkedésén alapuló korai kemoterápiás kezelés nem növelte a túlélést surviving Proportion 1.0 0.75 0.50 0.25 Median (months) Early, based on CA125 levels >2x ULN 25.7 Delayed, based on clinical features 27.1 HR=0.98 (95% CI: 0.80 1.20), p=0.85 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Time since randomisation (months) Number at risk Early 265 247 211 165 131 94 72 39 27 22 15 Delayed 264 236 203 167 129 103 69 46 31 25 16 Rustin, et al. Lancet 2010

LION (Phase III, Trial) Lymphadenectomy for LNnegative Advanced Ovarian Cancer Following Complete Resection

Ramdomized controlled phase III study evaluating the inpact of secondary cytoreductive surgery in recurrent ovarian cancer

AGO DESKTOP III: Outcome 2 (PFS, ITT population) (AGO OVAR OP.4; ENGOT-ov20; NCT01166737) Presented By Andreas Du Bois at 2017 ASCO Annual Meeting

AGO DESKTOP III: Outcome 3 (PFS by surgical outcome) (AGO OVAR OP.4; ENGOT-ov20; NCT01166737) Presented By Andreas Du Bois at 2017 ASCO Annual Meeting

AGO DESKTOP III: Outcome 5 (TFST = time to 3rd line) (AGO OVAR OP.4; ENGOT-ov20; NCT01166737) Presented By Andreas Du Bois at 2017 ASCO Annual Meeting

Comparison of survival between upfront primary debulking surgery versus neoadjuvant chemoterapy for stage III/IV ovarian, tubal and peritoneal cancers in phase III randomited trial: JCOG0602

Main Objective of the JCOG0602 Presented By Takashi ONDA at 2018 ASCO Annual Meeting

Primary Endpoint

Secondary Endpoint

Survival analyses from a randomized trial of primary debulking surgery versus neoadjuvant chemoterapy for advanced epithelial ovarian cancer with high tumor load (SCORPION Trial) NCT01461850

#5516: SCORPION Trial (NACT-IDS v PDS for patients with high tumor load) CONSORT Diagram and Patient Characteristics Presented By Stephanie Gaillard at 2018 ASCO Annual Meeting

#5516: SCORPION Trial (NACT-IDS v PDS for patients with high tumor load) Survival Analyses (ITT population, N=171) Presented By Stephanie Gaillard at 2018 ASCO Annual Meeting

#5516: SCORPION Trial (NACT-IDS v PDS for patients with high tumor load) Post-operative complications Presented By Stephanie Gaillard at 2018 ASCO Annual Meeting

Presented By Stephanie Gaillard at 2018 ASCO Annual Meeting

Avastin (bevacizumab) törzskönyvezési vizsgálatai a petefészekrák kezelésében Öt pozitív eredménnyel rendelkező Fázis III klinikai vizsgálat FRONT-LINE REKURRENS Előrehaladott III/IV stádiumú betegek Korai és előrehaladott stádiumú betegek Median PFS 23,7 hónap 5 Rekurrens, platinaszenzitív betegek Rekurrens platinarezisztens betegek PFS HR=0.717 1 PFS HR=0.81 2 PFS HR=0.484 3 PFS HR=0.48 4 1. Burger, et al. NEJM 2011; 2. Perren, et al. NEJM 2011 3. Aghajanian, et al. JCO 2012; 4. Pujade-Lauraine, et al. ASCO 2012. 5. A Gonzalez Martin IGCS, 2012.

GOG-0218: folyamatos bevacizumab adással a kemoterápiához képest jelentős a PFS javulás a klinikai és/vagy radiológiai progresszió vonatkozásában Becsült PFS 1.0 0.8 0.6 0.4 I CP + Pl Pl (n=625) III CP + B15 B15 (n=623) Medián PFS (hónap) 12.0 18.2 Stratifikált analízis HR (95% CI) 0.62 (0.52 0.75) p érték egyoldalú(log rank) <0.0001* 0.2 CP + Pl 0 CP + B15 B15 0 6 12 18 24 30 36 42 48 A randomizáció óta eltelt idő (hónap) *p értékhatár = 0.0116 Avastin alkalmazási előírás

OCEANS, carboplatin and gemcitabine plus bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer Platinum-sensitive recurrent OC a Measurable disease ECOG 0/1 No prior chemo for recurrent OC No prior BV (n=484) Stratification variables: Platinum-free interval (6 12 vs >12 months) Cytoreductive surgery for recurrent disease (yes vs no) CG + PL CG + BV C AUC 4 G 1000 mg/m 2, d1 & 8 PL q3w until progression C AUC 4 G 1000 mg/m 2, d1 & 8 BV 15 mg/kg q3w until progression CG for 6 (up to 10) cycles BV = bevacizumab; PL = placebo a Epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer

OCEANS: Objective response 100 80 60 40 % Difference: 21.1% p<0.0001 78.5 57.4 PR = 61 PR = 48 Duration of response CG + PL (n=139) CG + BV (n=190) Median, months 7.4 10.4 HR (95% CI) 0.534 (0.408 0.698) 20 p<0.0001 a 0 CR = 9 CG + PL (n=242) CR = 17 CG + BV (n=242) a Comparedfor descriptive purposes only

Proportion pro ogression free No. at risk CG + PL CG + BV 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 OCEANS: PFS by IRC CG + PL (n=242) CG + BV (n=242) Events, n (%) 148 (61) 119 (49) Median PFS, months (95% CI) Stratified analysis HR (95% CI) Log-rank p-value 8.6 (8.3 10.2) 0.451 (0.351 0.580) <0.0001 12.3 (10.7 14.6) 0 6 12 18 24 30 Months 242 168 31 8 3 0 242 195 73 22 7 0

AURELIA: A Randomized Phase III Trial Evaluating Bevacizumab (BEV) plus Chemotherapy (CT) for Platinum (PT) Resistant Recurrent Ovarian Cancer (OC) Recurrent EOC platinum resistant 2 prior therapies no clinical or radiologic evidence of bowel involvement R A N D O M I Z E Non-Platinum Chemotherapy Non-Platinum Chemotherapy + Bevacizumab 15 mg/kg Treat to progression Treat to progression n = 361 Stratified chemotherapy PFI (<3 vs 3-6 mo) prior anti-angiogenesis Pujade-Lauraine E et al. J Clin Oncol. 2012;Suppl. Abstract LBA5002. Chemotherapy Options Paclitaxel 80 mg/m 2 d 1,8,15, 22 q28 Topotecan 4 mg/m 2 d 1, 8,15 q28 or Topotecan 1.25 mg/m 2 d 1-5 q21 PLD 40 mg/m 2 d 1 q28

Response Rates for Chemotherapy Alone (CT: weekly paclitaxel, pegylated liposomal doxorubicin or topotecan) or with bevacizumab (BEV + CT) P<0.001 a P=0.001 a P<0.001 a %) Patients (% Pujade-Lauraine E et al. J Clin Oncol. 2012;Suppl. Abstract LBA5002.

AURELIA Progression-Free Survival Estimated Probability 1.0 0.8 0.6 0.4 Events, n (%) Median PFS, mths (95% CI) HR (unadjusted) (95% CI) Log-rnakP-value (2-sided, unadjusted) CT BEV + CT (n = 182) (n = 179) 166 (91%) 135 (75%) 3.4 6.7 (2.2-3.7) (5.7-7.9) 0.48 (0.38-0.60) < 0.001 0.2 0.0 0 3.4 6.7 6 12 Time (months) 18 24 30 Number at risk C T 182 93 37 20 8 1 1 0 0 BEV + CT 179 140 88 49 18 4 1 1 Pujade-Lauraine E et al. J Clin Oncol. 2012;Suppl. Abstract LBA5002.

Chemoterapy plus or minus bevacizumab for platinum-sensitive ovarian cancer patiens recurring after a bevacizumab containing first line. Randomized, phase III Trial. MITO16B MaNGO OV 2B ENGOT OV17

PFS Investigator assessed (primary end-point) Presented By Sandro Pignata at 2018 ASCO Annual Meeting

Overall survival Presented By Sandro Pignata at 2018 ASCO Annual Meeting

Objective Response Rate (RECIST 1.1) Presented By Sandro Pignata at 2018 ASCO Annual Meeting

Conclusions Presented By Sandro Pignata at 2018 ASCO Annual Meeting

PARP inhibitorok hatásmechanizmusa egyszálú DNS törés DNS replikáció PARP kettős DNS törés

STUDY 19 To assess the efficacy and safety of oral olaparib as a maintenance treatment in patients with platinum-sensitive high-grade serous ovarian cancer Randomised, double-blind, placebo-controlled Phase II study Multinational study; 82 sites in 16 countries Patient eligibility: Platinum-sensitive high-grade serous ovarian cancer 2 previous platinum-containing regimens Last chemotherapy: platinum-based with a maintained response Stable CA-125 at study entry Randomisation stratification factors: Time to disease progression on penultimate platinum therapy Objective response to last platinum therapy Ethnic descent Olaparib 400 mg po bid Randomised 1:1 Placebo po bid Treatment until disease progression bid, twice daily; CA-125, cancer antigen 125; po. per os (by mouth) LedermannJ et al. N EnglJ Med 2012;366:1382 92

Study 19: Elsıdleges végpont At DCO 30 June 2010, the study met its primary endpoint of a statistically significant PFS benefit in the overall study population Kaplan-Meier of PFS in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer Probab bility of PFS 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0 Randomised treatment Placebo Olaparib 400 mg bid monotherapy PFS HR=0.35 (95% CI: 0.25, 0.49) p<0.00001 3 6 9 12 15 18 Time from randomisation (months) Events: patients (%) Olaparib 60:136 (44%) Placebo 94:129 (73%) Median (months) 8.4 4.8 OS analyses in December 2011 (38% maturity) did not indicate PFS benefit translating into OS benefit in the overall population (HR=0.94, p=0.75) CI, confidence interval; HR, hazard ratio; OS, overall survival Ledermann J et al. N Engl J Med 2012;366:1382 92

Study 19: PFS BRCA mutációs státusz szerint BRCAm (n=136) BRCAwt (n=118) Olaparib Placebo Olaparib Placebo Events: total pts (%) 26:74 (35.1) 46:62 (74.2) 32:57 (56.1) 44:61 (72.1) 1.0 0.9 Median PFS, months 11.2 4.3 5.6 5.5 HR=0.18 95% CI: 0.11, 0.31; p<0.00001 HR=0.53 95% CI: 0.33, 0.84; p=0.007 rtion of patients gression-free 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 Propor prog Number at risk 0.3 0.2 0.1 0 0 Olaparib BRCAm Placebo BRCAm Olaparib BRCAwt Placebo BRCAwt 3 6 9 12 15 Time from randomisation (months) Olaparib BRCAm Placebo BRCAm Olaparib BRCAwt Placebo BRCAwt 74 59 33 14 4 0 62 35 13 2 0 0 57 44 17 9 2 0 61 35 10 4 1 0 82% reduction in risk of disease progression or death with olaparib Ledermann J et al. J Clin Oncol 2013;31(15S):abst 5505 AstraZeneca. Summary of clinical efficacy: olaparib monotherapy for maintenance treatment of platinum-sensitive relapsed BRCA-mutated ovarian cancer. 2013

Number at risk Propor rtion of patients alive Olaparib 400 mg bid Placebo 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0 Study 19: Frissített OS (minden beteg) Placebo Olaparib 400 mg bid Time from randomisation (months) Overall population (n=265) Olaparib 400 mg bid Placebo Deaths: total pts (%) 77:136 (56.6) 77:129 (59.7) Median OS, months 29.8 27.8 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 136 132 129 124 117 109 97 87 78 73 61 57 39 18 9 129 127 120 111 108 96 87 81 71 59 55 51 37 23 6 1 1 HR=0.88 95% CI: 0.64, 1.21; 80% CI: 0.72, 1.09 p=0.438 At the interim OS data cut-off (26 November 2012), 154/265 (58.1%) patients had died 48 LedermannJ et al. J ClinOncol2013;31(15S):abst5505; AstraZeneca. Summary of clinical efficacy: olaparib monotherapy for maintenance treatment of platinum-sensitive relapsed BRCA-mutated ovarian cancer. 2013

Study 19: Frissített OS BRCAm betegek esetén Proport tion of patients alive Number at risk Olaparib BRCAm Placebo BRCAm 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0 Placebo BRCAm Olaparib BCRAm 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 Time from randomisation (months) 74 71 69 67 65 62 57 54 50 48 39 36 26 12 7 62 62 58 52 50 46 39 36 33 29 29 27 21 12 4 BRCAm (n=136) Olaparib Placebo Deaths: total pts (%) 37:74 (50.0) 34:62 (54.8) Median OS, months 34.9 31.9 HR=0.74 95% CI: 0.46, 1.19 p=0.208 48 Ledermann J et al. J Clin Oncol 2013;31(15S):abst 5505; AstraZeneca. Summary of clinical efficacy: olaparib monotherapy for maintenance treatment of platinum-sensitive relapsed BRCA-mutated ovarian cancer. 2013

Olaparib hatására 4.7 hónap javulás a teljes túlélésben a placebohoz képest a BRCAm betegekben (2015 interím analízis) Ledermann J, et al. ASCO Annual Meeting 2016, Abstract 5501and oral presentation. DCO: 30 September 2015.

Hormonal Maintenance Therapy for Women with Low-grade Serosus Carcinoma of the Ovary or Peritoneum Retrospectíve study Study period: 1981-2013 Primary cytoreductive surgery paltinum based chemoterapy Stage II-IV LGSC At least 2 yr follow-up for pts who had not recurred

Results: Progression-Free Survival Presented By David Gershenson at 2016 ASCO Annual Meeting

Results: Overall Survival Presented By David Gershenson at 2016 ASCO Annual Meeting

Angiogenezisgátlás helye a cervix carcinoma patomechanizmusa alapján Az angiogenezis központi helyet foglal el a carciogenesisben cervix rák esetén Tumor hypoxia és viralis oncogenek szerepe fontos a tumor angiogenesisben VEGF overexpressio- a daganatok 55-90%-ban- szövettani altipustól független HPV E6 p53 degradation TSP-1 VEGF angiogenesis Anti-VEGF therapy HPV E7 Displacement of HDAC1, HDAC4, HDAC7 prb incativation HIF1a P21-RB pathway dysregulation 1 Tewari et al ASCO 2013: Tewari KS, et al. Gynecol Oncol 2000;77:137-48. Monk BJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27(7):1069-74. http://www.microbiologybytes.com/virolog/papillomaviruses.html

GOG240: Bevacizumab fázis III klinikai vizsgálat cervix carcinomában Cervix carcinoma Elsődlegesen IVB stádium Rekurrens/perzisztens Mérhető betegség GOG PS 0-1 Rekurrens betegségre nem kapott korábban kezelést (N=452) Stratifikációs faktorok: Stadium IVB vs rekurrens/perzisztens betegség Performance status Előzetes cisplatin Rx mint radiációsszenzitzáló R A N D O M I Z Á CI Ó 1:1:1:1 I II III IV Paclitaxel 135 v 175 mg/m 2 IV Cisplatin 50 mg/m 2 IV Paclitaxel 135 v 175 mg/m 2 IV Cisplatin 50 mg/m 2 IV Bevacizumab 15 mg/kg IV Paclitaxel 175 mg/m 2 IV Topotecan 0.75 mg/m 2 d1-3 Paclitaxel 175 mg/m 2 IV Topotecan 0.75 mg/m 2 d1-3 Bevacizumab 15 mg/kg IV Kemoterápia Q21d Rx to PD, toxicity CR* Kemoterápia + Bev Aktív: 4/6/09 Betegbevonás vége: 1/3/12 3 hetente, progresszióig, elfogadhatatlan toxicitásig vagy komplett remisszióig folytatva Tewari et al, ASCO 2013 : KS Tewari (study chair). www.clinicaltrials.gov Identifier: NCT00803062

GOG 240: Objective Elsődelges végpontok meghatározása A bevacizumab hozzáadása javaítja-e a teljes túlélést A platina mentes doublet(topotecan+ paclitaxel) kemoterápia javítja-e a teljes túlélést A kezelési kobinációk tolerálhatósága (adverse events by CTCAE v3 and v4) Másodlagos végpont meghatározása A bevacizumabés a platina mentes kezelés hatása a progresszió mentes túlélésre (PFS) és a teljes terápiás válaszra (ORR) (by RECIST v1.0) Feltáró végpontok Az életminőgre gyakorolt hatása (HRQoL): Functional Assessment of Cancer Therapy Cervix Ca Trial Outcome Index (FACT-Cx TOI) Presented By Surendra Srinivas Shastri, MD at 2013 ASCO Annual Meeting

Objektív válaszarány a vizsgálatban Elsődleges elemzés Kemoterápia Bevacizumab+kemoterápia Reagálók (válaszarány) 76 (33,8%) 103 (45,4%) Válaszarányok különbsége 11,60% P-érték 0,0117 Avastin Alkalmazási előírás 2015.07.23. www.ema.europa.eu

GOG 240: frissített PFS eredmények Megtartott szignifikáns különbség kemoterápia + bevacizumab karon a kemoterápia karhoz képest Túlélési arán ny 1.0 0.8 0.6 0.4 Esemény n (%) Median PFS, hónap Kemoterápia (n=225) 206 (92) 6.0 Bevacizumab+kemoterápia (n=227) 199 (88) 8.2 HR=0.684 (95% CI, 0.56-0.84) P=0.0002 0.2 0.0 0 12 24 36 48 60 Idő (hónap) Bev Kemoth 227 225 74 44 24 13 12 9 3 1 0 0 Bev=bevacizumab; Kemoth=kemotherapia; CI=confidence interval; HR=hazard ratio; OS=overall survival Tewariet al, ESMO 2014

GOG 240: teljes túlélés eredmények további követéssel Megtartott szignifikáns különbség kemoterápia + bevacizumab karon a kemoterápia karhoz képest 1.0 0.8 Esemény n (%) Median OS, hónap Kemoterápia (n=225) 178 (79) 13.3 Bevacizumab+kemoterápia (n=227) 170 (75) 16.8 HR=0.765 (95% CI, 0.62-0.95) P=0.0068 Túlélési arány 0.6 0.4 0.2 0.0 0 12 24 36 48 60 Idő (hónap) Bev Kemoth 227 225 142 114 75 54 30 17 6 2 0 0 Bev=bevacizumab; Kemoth=kemotheraia; CI=confidence interval; HR=hazard ratio; OS=overall survival Tewariet al, ESMO 2014

A GOG-0240 vizsgálat teljes túlélési eredményei kemoterápiás kezelések összevetése Avastin+topotecan + Paklitaxel Avastin+cisplatin+ Paklitaxel mos (hónap) Elsődleges elemzés 1 Kontrollvizsgálati elemzés 2 HR (95%-os CI), p érték mos (hónap) 14,9 1,15 (0,82, 1,61) 16,2 17,5 p = 0,4146 17,5 HR (95%-os CI), p érték 1,15 (0,85, 1,56) p = 0,3769 Elsődleges elemzés 1 Kontrollvizsgálati elemzés 2 mos (hónap) HR(95%-os CI), p érték mos (hónap) HR (95%-os CI), p érték Topotecan+Paklitaxel 11,9 1,13 (0,81, 1,57) 12,0 (vs. hónap; p = Cisplatin +Paklitaxel 14,3 0,4825) 15,0 1,08 (0,80, 1,45) p = 0,6267 Avastin Alkalmazási előírás 2015.07.23. www.ema.europa.eu 1. Az elsődleges elemzést december 12-i adatzárással végezték és ezt tekintették végső elemzésnek 2. A kontrollvizsgálati elemzést 2014. március 7-i adatzárással végezték, az összes p-érték kizárólag leíró célzattal került feltüntetésre

A GOG-0240 vizsgálat teljes túlélési eredményei a vizsgálati kezelések szerint mos (hónap) Elsődleges elemzés 1 Kontrollvizsgálati elemzés 2 HR (95%-os CI), p érték mos (hónap) Avastin+Ciszplatin+ Paklitaxel 17,5 0,72 (0,51, 1,02) 17,5 Ciszplatin+Paklitaxel 14,3 p = 0,0609 15,0 HR (95%-os CI), p érték 0,75 (0,55, 1,01) p = 0,0584 Avastin+topotecan+ Paklitaxel Topotecan+ Paklitaxel mos (hónap) Elsődleges elemzés 1 Kontrollvizsgálati elemzés 2 HR(95%-os CI), p érték mos (hónap) 14,9 0,76 (0,55, 1,06) 16,2 11,9 p = 0,1061 12,0 HR (95%-os CI), p érték 0,79 (0,59, 1,07) p = 0,1342 Avastin Alkalmazási előírás 2015.07.23. www.ema.europa.eu 1. Az elsődleges elemzést december 12-i adatzárással végezték és ezt tekintették végső elemzésnek 2. A kontrollvizsgálati elemzést 2014. március 7-i adatzárással végezték, az összes p-érték kizárólag leíró célzattal került feltüntetésre

GOG-240 trialösszefoglalva A metastatikus, recurráló vagy perzisztáló cervix carcinoma standard kemoterápiás kezelése továbbra is a paclitaxel-cisplatin kombináció Cisplatinra nem candidáló betegek esetében lehet alternatív megoldás a platina mentes doublet alkalmazása. A bevacizumabbal kombinált kemoterápia szignifikáns javulást eredményezett a RR-ben, PFS-ben és OS-ben. A túlélésben, progressziómentes túlélésben és ORR-ben bekövetkezett szignifikáns javulás a bevaciumab karon nem járt együtt HRQoL csökkenésével Gr 2 fisztulát a bevacizumabbal kezelt betegek 8.6%-ban észleltek Tewari KS et al. ESMO 2014

Multicenter(30 Specialized Institutions), Randomized Phase III Trial JCOG 0505 Trial Design (www.jcog.jp/en/) Stage IVB, persistent or recurrent cervical cancer; not amenable to curative surgery / radiotherapy *Balancing factors: Tumors outside of the prior irradiation field (yes or no) PS 0-1 or 2 SCC or non-scc Institution R A N D O M I Z E* Standard arm: TP Paclitaxel 135mg/m 2 24hd1 Cisplatin 50mg/m 2 2h d2 every 21 days for 6 cycles Experimental arm: TC Paclitaxel 175mg/m 2 3hd1 Carboplatin AUC 5 1h d1 Kitagawa R, et al. J Clin Oncol. 2012;30(Suppl): Abstract 5006. ClinicalTrials.gov Identifier:NCT00295789

Best Response RECIST v1.0 Women With Target Lesions Best Response TP (n = 102) TC (n = 99) No. of patients (%) PValue** Complete response (CR) 4 (3.9%) 7 (7.1%) Partial response (PR) 56 (54.9%) 55 (55.6%) Stable disease (SD) 23 (22.5%) 19 (19.2%) Progressive disease (PD) 7 (6.9%) 9 (9.1%) Not evaluable (NE)* 12 (11.8%) 9 (9.1%) Objective Response 60 (58.8%) 62 (62.6%).665 ** Fisher s exact test (www.jcog.jp/en/) Kitagawa R, et al. J Clin Oncol. 2012;30(Suppl): Abstract 5006.

Proportio on 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Overall Survival Arm N Events TP 123 106 TC 121 98 Median(m) [95% CI] 18.3 m [16.1-22.9] 17.5 m [14.2-20.3] 1-yr OS 2-yr OS 3-yr OS 72.4% 38.8% 18.3% 67.6% 31.5% 21.3% HR: 0.994 [90% CI: 0.789-1.253 (<1.29)] noninferiority one-sided P =.032 # 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5 6 Years after randomization # stratified Cox regression with tumors outside prior irradiation field[yes/no] as strata (www.jcog.jp/en/) Kitagawa R, et al. J Clin Oncol. 2012;30(Suppl): Abstract 5006.

A méhnyakrák kezelési algoritmusa NCCN giudeline alapján Asymptomatic patient presents to the clinic Symptomatic patient presents to emergency room Screening Abnormal Pap smear Diagnosis Cervical biopsy for diagnosis and staging Staging Stage I Stage II Stage III Stage IVa Stage IVb 1st line Surgery Cis-RT Cis-RT Chemo +/- bevacizumab Recurrent and persistent Local recurrence Surgery +/- Cis-RT Systemic recurrence OR persistent Chemo +/- bevacizumab Recurrence Chemo or palliative care Other Chemo or palliative care Palliative care Cured Chemo, chemotherapy; Cis, cisplatin; RT, radiotherapy