A polycystás petefészek szindróma a metformin-dilemma Dr. med. habil. Ács Nándor Semmelweis Egyetem II. Sz. Szülészeti és Nôgyógyászati Klinika Apolycystás ovarium szindróma (PCOS) Európában, így Magyarországon is a fogamzóképes korú nôk mintegy 5 10%-át érinti, így a leggyakoribb nôi endokrin betegségnek tekinthetô. Szimptomatológiája szerteágazó lehet, a tünetek rendszerbe foglalására a késôbbiekben természetesen kitérünk. Elsôdlegesen meddôség, hyperandrogen tünetek és rendszertelen ciklusok miatt fordulnak a betegek nôgyógyászhoz, ugyanakkor ma már ismert, hogy a kórkép mögött igen összetett metabolikus mûködészavar áll. A hazai nôorvosok körében talán nem egyértelmûen alkalmazott terminológia tisztázásához elsôsorban el kell különítenünk az ultrahangvizsgálat során észlelt polycystás ovarium (PCO) képét, illetve az elôzôekben említett, PCO-hoz társuló metabolikus kórképet, a polycystás petefészek szindrómát (PCOS). A nemzetközi szakirodalomban fellelhetô még a PCOD (PCO disease) rövidítés is, azonban a továbbiakban ragaszkodunk a PCOS elnevezéshez. A PCOS magyarországi aktualitását 2008-ban elsôsorban két tényezô adja: egyrészt az elmúlt évek friss felismerései, amelyek alapvetôen meghatározzák a kórkép diagnosztikáját és terápiáját, és amelyek talán nem kellô alapossággal és nem kellôen széles körben ismertek, másrészt a betegek részérôl jelentôs nyomás nehezedik a nôgyógyászra olyan terápiás megoldások vonatkozásában, amelyek Magyarországon nem képezik az elfogadott protokollok részét. A PCO szindrómában szenvedô betegek igen jól vezetett és aktualizált laikus honlapokon informálódnak és cserélik ki tapasztalataikat a különbözô kezelési módszerekkel, illetve orvosaikkal kapcsolatban is. Akik kiemelten foglalkozunk a kórképpel és sok PCOS-beteget gondozunk, mindannyian érezzük betegeink tájékozottságát és kifejezett igényét a nem konvencionális kezelési lehetôségek vonatkozásában. A PCOS terápiás lehetôségeit a késôbbiekben részletesen tárgyaljuk, itt most csak az orális antidiabetikumokra, ezen belül is elsôsorban a metformin alkalmazására szeretnék kitérni. A metformin jól ismert és régóta alkalmazott gyógyszer 2-es típusú diabetesben szenvedôknél, amely elsôsorban az inzulinérzékenységet javítja, azonban az elmúlt években világszerte terjedôben van a PCOS terápiájaként is. A szakmai szempontokat most még figyelmen kívül hagyva, az elsôdleges probléma ezzel kapcsolatosan jelenleg az, hogy Magyarországon egyetlen metformint tartalmazó készítmény sincs törzskönyvezve a polycystás petefészek szindrómát magában foglaló javallati körrel. Ezzel a ténnyel áll szemben ugyanakkor a betegek jelentôs nyomása, akik a külföldi kedvezô adatok ismeretében kérik, sokszor elvárják a metformin felírását, illetve a kezelôorvos is szívesen döntene így, látva az igen kedvezô, bizonyítékokon alapuló adatokat. A PCOS kialakulásának patomechanizmusa Anélkül, hogy a PCOS kezelésében különösebben nem érintett átlag nôgyógyász olvasót a kórkép molekuláris biológiai hátterének részletes bemutatásával kívánnánk untatni, nem tûnik haszontalannak az alapok ismertetése, elsôsorban a terápiára vonatkozó gyakorlati javaslatok könnyebb értelmezéséhez. Alapvetôen három elképzelés körül csoportosulnak a kórkép kialakulására vonatkozó elméletek: elsôdlegesen a petefészek és a mellékvesekéreg androgén-bioszintézisének hibája, amely hyperandrogenismushoz vezet; primeren neuroendokrin eltérés, amely az LH pulzusfrekvenciáját és -amplitúdóját fokozza; az elsôdleges elváltozás az inzulinrezisztencia és a következményes hyperinsulinaemia kialakulása. E felsorolás az elméletek felállításának történeti sorrendjét is mutatja, jelenleg leginkább az inzulinrezisztencián alapuló teória tekinthetô elfogadottnak. 136 Nôgyógyászati és Szülészeti Továbbképzô Szemle 2008. augusztus
Genetikai háttér. A PCOS öröklôdô voltára utalnak azok az adatok, amelyek a hyperandrogenismus és az inzulinrezisztencia gyakoribb elôfordulását igazolják a PCO szindrómában szenvedô nôk rokonai körében. A kórkép kialakulásának hátterében álló gének feltérképezése még nem sikerült, számos ígéretes jelölt gén ismeretes, átfogó ismereteink azonban jelenleg még nincsenek e téren. Csak példaként: az inzulinreceptor génen belül észlelt bizonyos minor allélek jelenléte esetén gyakoribb a PCOS kialakulása. Mindenképpen említésre érdemes, hogy kis súlyú koraszülött, illetve intrauterin retardált leány újszülöttek késôbbi élete során jellemzô a PCOS gyakoribb megjelenése. A hyperandrogenismus (HA) és az inzulinrezisztencia (IR) kapcsolatát tekintve korábban felmerült a kérdés, melyik tekinthetô oknak, illetve okozatnak. E kérdés eldôlni látszik, például olyan PCO szindrómában szenvedô nôk vizsgálata alapján, akiknél oophorectomia vagy GnRHanalóg kezelés történt. Ilyen esetekben az androgénszintek nyilvánvaló csökkenése ellenére az IR továbbra is fennáll, ami azt igazolja, hogy az elsôdleges kóroki tényezô a szénhidrát-anyagcsere zavara, a hyperandrogenismus pedig csak ennek következménye. Az inzulinrezisztencia és a következményes hyperinsulinaemia az alábbi utakon vezet PCOS megjelenéséhez: Az inzulin közvetlenül és/vagy az LH-stimulus fokozása révén növeli a petefészek és a mellékvesekéreg androgén szekrécióját; csökkenti a májban az SHBG és az IGF-1-kötô fehérje szintézisét (az elôbbi révén emelkedik a szérum szabad androgénszintje, az utóbbi révén pedig a szabad IGF-1-szint nô, amely tovább stimulálja az androgéntermelést); emelkedett szérumszintje hozzájárul a folliculogenesis folyamatának elakadásához, így alakítva ki a PCO jellegzetes ultrahangképét. Az inzulin saját sejtmembránreceptorán keresztül fejti ki biológiai aktivitását. A receptor a-alegységéhez kötôdve az inzulinmolekula beindítja a sejten belüli b-alegység tirozinkináz-aktivitását, melynek eredménye az inzulinhatás kibontakozása. Az inzulinrezisztencia hátterében többféle mechanizmus is állhat, azonban a PCOS-betegek sejtjeinek inzulinreceptor-száma, azok inzulinaffinitása és a receptorok struktúrája általában normális, tehát a legvalószínûbb egy ún. posztreceptor mechanizmus szerepe. Nagyon tetszetôs elképzelés, hogy a sejten belüli b-alegységhez kötôdô fehérjéken nem a normális esetben végbemenô tirozinfoszforiláció történik, hanem szerinfoszforiláció, amelynek révén a receptorhoz normálisan kötôdik ugyan az inzulin, biológiai aktivitást azonban nem fejthet ki. A szerinfoszforiláció elmélete megmagyarázza a hyperandrogenismus kialakulását is, ugyanis a b-alegységet foszforiláló kináz enzim foszforilálja a citokróm P450 c17 enzimet is, amely az androgénszintézis egyik kulcsenzime mind a petefészekben, mind a mellékvesekéregben. PCOS-betegeknél az inzulinrezisztencia nem általános, csak bizonyos szervekben, például a májban és a vázizomzatban észlelhetô, és különbözô súlyossággal fordulhat elô. Ez lehet a magyarázata annak is, hogy számos betegnél a klinikailag nyilvánvaló PCOS ellenére még célzott vizsgálattal sem mutatható ki inzulinrezisztencia. A polycystás petefészek szindróma tünettana és diagnosztikája A PCOS igen összetett kórkép, elsôdleges tünete az oligo/anovulatio és a következményes meddôség, a rendszertelen ciklusok, a hyperandrogenismus jelei (elsôsorban hirsutismus, acne), illetve az androgén jellegû alopecia, valamint az ultrahangvizsgálat során észlelt polycystás petefészek képe. Mindezen tüneteken belül a kórkép az egyes betegeknél igen változatos képet mutathat. A PCOS rendszerezésére több beosztási sémát vezettek be, ezek közül a legismertebbek: National Institutes of Health (NIH) 1990; ESHRE/American Society for Reproductive Medicine (rotterdami kritériumok) 2003; Androgen Excess Society 2006. 2008. augusztus Nôgyógyászati és Szülészeti Továbbképzô Szemle 137
Európában így Magyarországon is a 2003-ban felállított rotterdami kritériumok az általánosan elfogadottak. Eszerint a PCOS diagnózisa akkor állítható fel, ha az oligo/anovulatio, a hyperandrogenismus és a jellemzô ultrahangkép közül legalább két tünet megjelenik, valamint a hyperandrogenismus egyéb oka kizárható. Ez alapján a betegek négy fenotípusba sorolhatók: hyperandrogenismus + anovulatio + PCO (60%); hyperandrogenismus + anovulatio (10%); anovulatio + PCO (10%); hyperandrogenismus + PCO (20%). Az említett tüneteken túlmenôen kiemelt fontosságú az inzulinrezisztencián alapuló kardiometabolikus szindróma, elsôsorban a lipidparaméterek kóros eltolódásával, valamint a gyakori obesitas, bár ez utóbbi PCO szindrómához társulása jelentôsen ritkább, mint azt korábban gondolták. A PCOS diagnosztikája során elsôdleges a kórkép klinikai megjelenése révén nyerhetô információ, a cikluszavarok, a hosszabb ideje fennálló meddôség, a hyperandrogenismus korábban említett tünetei, valamint az ultrahangvizsgálat. Ezen túlmenôen mérni kell az LH- és FSH-szintet, az ösztradiolt és a progeszteront a megfelelô ciklusszakban, a tesztoszteront és szabad tesztoszteront, lehetôség szerint az androszténdiont és a DHEA-szulfátot. A gyakran társuló eltérések miatt a korrekt diagnosztika magában foglalja a pajzsmirigymûködés ellenôrzését és a prolaktinszint mérését is. Tekintettel arra, hogy a kórkép hátterében ismert az inzulinrezisztencia fennállása, orális cukorterhelés (OGTT) végzendô, az inzulinszintek mérésével. A felsorolt jellemzôk elváltozásai közül jellemzô az LH-szint kifejezett emelkedése. Ismert adat, hogy az LH/FSH arány PCO szindrómában szenvedôknél 2-3-szorosára emelkedik. Mind a tesztoszteron-, mind a szabad tesztoszteronszint emelkedett; az androszténdionszint emelkedése elsôsorban a petefészek kóros mûködésére utal, a DHEA-S ezzel szemben a mellékvesekéreg kiemelt szerepére. A kóros OGTT, illetve a hyperinsulinaemia természetesen megerôsíti a diagnózisunkat, azonban számos esetben normoglykaemiát és normoinsulinaemiát észlelünk egyértelmûen PCO szindrómában szenvedô betegeknél, tehát e vizsgálatok mindenképpen a korrekt kivizsgálás részét jelentik, de semmiképpen nem tekinthetôk sine qua nonnak a diagnózis felállításánál. Megbízhatónak tûnô adatok alapján a PCO szindrómában szenvedô nôk mintegy 50 70%-ánál igazolható inzulinrezisztencia. A PCOS kezelése Életmódbeli változtatások. Bár banálisnak tûnik, de nagyon sok esetben elmarad a gyógyszeres kezelés megkezdése elôtt, illetve azzal párhuzamosan a megfelelô diéta és testmozgás beállítása, illetve elhízott betegeknél a testsúly jelentôs csökkentése. A diéta lényegében megfelel a cukorbetegeknél alkalmazottnak: többször, kevesebb étel fogyasztása, a szénhidrátbevitel csökkentése. A testmozgás esetén a rendszerességen van a hangsúly, a mozgás formája a beteg igénye szerint alakítható. A diéta-testmozgás-súlycsökkentés triászt alkalmazva a betegek jelentôs részénél néhány hónap alatt javulnak a tünetek, a ciklus sokszor rendszeressé válik, és peteérés észlelhetô. A gyógyszeres kezelés vonatkozásában a kórkép terápiáját alapvetôen két cél közötti választás alapján kell meghatároznunk. Amennyiben a beteg a közeljövôben nem tervez terhességet, úgy tüneti kezelés jön szóba, gyermekvállalás terve esetén pedig az ovulatio-indukció valamely formája. Tüneti terápia. Gyermeket nem tervezô nôk esetén alapvetô cél a hyperandrogen tünetek maszkírozása, illetve a ciklus rendezése, nem utolsósorban onkológiai vonatkozásai miatt. Az anovulatio miatt kialakuló tartós, ellensúlyozatlan ösztrogénhatás PCOS-betegeknél ugyanis igazoltan endometrium-hyperplasiához, illetve -carcinomához vezethet. A tüneti kezelés legcélszerûbb és legegyszerûbb megoldását a fogamzásgátló tabletták szedése jelenti, elsôsorban természetesen az antiandrogen hatású gesztagént tartalmazóké, bár az egyéb orális kontraceptivumok is hatékonyan rendezik a ciklust, illetve mérséklik a hyperandrogen tüneteket. Ovulatio-indukció. Amennyiben gyermeket tervez a PCO szindrómában szenvedô nô, a normális ovulatio beindítását kell elérnünk. A PCOS kezelésének kezdeteit a laparotomiából végzett ovarium- 138 Nôgyógyászati és Szülészeti Továbbképzô Szemle 2008. augusztus
ékresectio jelentette. A mûtéti megoldás finomítását a laparoscopos ovarium-drilling bevezetése hozta. Egyik eljárás esetén sem ismert pontosan, milyen úton javítja az endokrin kórképet, de mindkettô hatása csak átmeneti, csupán néhány hónapra rendezi a ciklust. Ma már csak a laparoscopos drillingnek van létjogosultsága, de ennek is csak azokban az esetekben, ahol a gyógyszeres kezelés eredménytelen. PCO szindrómában az ovulatio-indukció elsôként választandó kezelési megoldását a clomiphenterápia jelenti. A megfelelôen alkalmazott, ultrahang- és hormonszintvizsgálatokkal ellenôrzött clomiphen-kezelés a diéta-súlycsökkenés-testmozgás mellett nagyon hatékonyan idéz elô peteérést. Az önmagában alkalmazott clomiphen alternatíváját jelenti az ún. hormonális ékresectio, amikor a clomiphen-kezelés elôtt a petefészek emelkedett androgénszekrécióját orális fogamzásgátló adásával blokkoljuk, illetve a mellékvesekéreg által kiváltott hyperandrogenismust párhuzamosan alkalmazott kis dózisú szteroiddal védjük ki. E kezelési séma jelentôsen javíthatja az önmagában adott clomiphen hatását. A fentiek eredménytelensége esetén gonadotropin-kezelés választható, ekkor azonban jelentôsen emelkedik az ikerterhességek elôfordulása. A metformin-dilemma Tekintettel arra, hogy a PCOS kialakulásának patomechanizmusa az inzulinrezisztencián alapul, plauzibilis megoldásként adódik az inzulinérzékenységet javító gyógyszerek alkalmazása, mind a csak tüneti kezelést igénylô, mind az ovulatio-indukciós csoportban. Az elsôsorban a 2-es típusú diabetes kezelésében használt vegyületek közül a metformint alkalmazzák rendkívül széles körben világszerte a PCOS terápiájában. A metformin hatásának pontos mechanizmusa PCO szindrómában nem teljesen tisztázott, ismert azonban, hogy az inzulinérzékenység javítása révén csökkenti az LH-szekréciót és az androgének képzôdését. Mérsékli a májban a gluconeogenesist és a glukózfelszabadulást, valamint enyhe testsúlycsökkenést eredményez. PCO szindrómában szenvedô nôknél a metformin placebóval összehasonlítva önmagában adva is szignifikánsan javítja a peteérés esélyét (a csak metforminnal kezeltek 69%-ánál következett be ovulatio), clomiphennel együtt alkalmazva pedig tovább erôsíti a clomiphen-monoterápia ovulatio-indukciós hatását. Gonadotropinokkal párhuzamosan adva szintén jobb terhességi arány érhetô el, mint az önmagukban adott gonadotropinokkal, továbbá a kombinált kezelés csökkenti az ikerterhesség kialakulásának esélyét. Ovulatio-indukciót nem, csak tüneti terápiát igénylô betegek esetén a fogamzásgátló kezelést elônyösen egészíti ki a metformin, csökkentve az inzulinrezisztenciát, míg a fogamzásgátló mérsékli a hyperandrogen tüneteket. A metforminkezelés kifejezetten elônyös hosszú távú következménye a PCOS-betegek fokozott cardiovascularis kockázatának csökkenése a lipidparaméterekre, a szénhidrát-anyagcserére, a vérnyomásra és az endothelfunkcióra gyakorolt hatás révén. A metforminnal kezelt nôk esetén jelentôsen kisebb a 2-es típusú diabetes kialakulásának esélye, illetve jelentôsen késleltethetô annak megjelenése, valamint a metforminnal kezelt terhesek körében csökken az egyébként lényegesen gyakoribb csökkent glukóztolerancia és gestatiós diabetes gyakorisága. Mindezen tények alapján a metformint világszerte igen széles körben alkalmazzák a PCOS elsôként választandó terápiájaként. A kérdés nemzetközi aktualitását jól példázza, hogy az ESHRE és az American Society for Reproductive Medicine 2007-ben szükségesnek látta egy Consensus Workshop megtartását e témakörben. Az idén tavasszal megjelent ajánlásában a két szervezet a clomiphent jelöli meg a PCOS elsôként választandó kezeléseként, annak eredménytelensége esetén pedig második vonalban a gonadotropin-kezelést, illetve laparoscopos ovarium-drillinget javasol. A metformin-kezelést kizárólag a kimutatottan csökkent glukóztoleranciában szenvedô betegek számára tartja szükségesnek a munkacsoport. Hangsúlyozzák azt is, hogy a PCOS-betegek kezelése nem lehet uniformizált, minden betegnél egyénre kell szabni a kezelést, az adott tünetek és vizsgálati eredmények függvényében. Az ajánlás ismeretében ugyanakkor a Fertility and Sterility szükségét érezte, hogy szerkesztôségi cikkben fejtse ki ezzel ellentétes véleményét, a metformin-kezelés elônyeit és szükségességét hangsúlyozva. Az ellentétes nézetek konszenzuskeresô feloldását jelentheti a szerkesztô terápiás ajánlása, mi- 2008. augusztus Nôgyógyászati és Szülészeti Továbbképzô Szemle 139
szerint az azonnali ovulatio-indukciót igénylô nôk esetén a clomiphen-kezelés a választandó megoldás, de additív elônyei miatt javasolt ennek kiegészítése metforminnal, ha viszont a tervezett terhesség több mint fél év múlva kívánatos, akkor a metformin választandó, megfelelô diétával és testmozgással együtt, amely az esetek többségében önmagában peteérést eredményez. Hangsúlyossá válik a PCOS-betegek kezelésének individualizálása a terápiás lehetôségek ésszerû kombinálásával. Mindenképpen érdemes szólnunk a két fô terápiás megoldás teljesen eltérô hatásmechanizmusáról. A clomiphen világszerte az ovulatio-indukció elsôdleges szere, ami gyakorlatilag azonnali hatást fejt ki. A metformin ezzel szemben az inzulinérzékenység javítása révén, hosszabb áttéttel hat, így 3 6 hónap szükséges a peteérés megindulásához. Abban a betegcsoportban, ahol azonnali eredményt kell elérnünk, természetesen a clomiphen választandó, ahol azonban a gyermekvállalás csak késôbbi terv, mindenképpen érdemes a metformin általános, anyagcserére gyakorolt elônyeit is mérlegelnünk. További nagyon fontos kérdést vet fel a teherbe esés után a metformin-kezelés folytatása vagy mielôbbi abbahagyása. Ismert, hogy a PCO szindrómában szenvedô nôk terhessége esetén gyakoribb a gestatiós diabetes és a praeeclampsia, illetve nagyobb a következményes perinatalis morbiditás. Számos szerzô javasolja a metformin-kezelés folytatását a terhesség idején is, mellyel mérsékelhetô e kórképek kialakulásának PCOS esetén ismerten fokozott kockázata. Az ennek biztonságosságát vizsgáló prospektív, véletlen besorolásos tanulmányok eredményei még nem állnak rendelkezésre, bár nem észlelték a metformin magzatkárosító hatását. Jog és etika. A fentiekben részletezett élettani adatok és terápiás javaslatok kizárólag szakmai szempontokat vesznek figyelembe. Mindenképpen hangsúlyoznunk kell azonban, hogy a metformin Magyarországon nem rendelkezik a PCO szindrómára vonatkozó javallati körrel, tehát annak e betegcsoportban történô alkalmazása úgynevezett elôirattól eltérô ( off label ) kezelést jelent. Itt áll elô az a már a bevezetô részben is említett probléma, amivel az elmúlt néhány évben egyre gyakrabban kerülünk szembe, hogy a kórkép terén igen jól tájékozott, a tünetek és a meddôség miatt elkeseredett és feszült betegek követelik a kezelôorvostól a metformin-kezelés beállítását. A kórképpel kitüntetetten foglalkozó nôgyógyászok számára a cikkünkben is ismertetett, a metforminra vonatkozó eredmények jól ismertek, továbbá a saját tapasztalatok is igen kedvezôek lehetnek. E helyrôl természetesen nem javasolhatunk semmiféle, a hazai terápiás protokollokban nem szereplô kezelési formát. Továbbra is igaz, hogy ha a szülész-nôgyógyász kezelôorvos jogkövetô magatartást tanúsít, nem indíthat metformin-kezelést. Mindezek ismeretében természetesen nem tekinthetôk hazai terápiás javaslatnak a cikk metforminra vonatkozó kitételei, a probléma lehetséges feloldását a PCO szindrómában szenvedô nôk endokrinológussal és/vagy diabetológussal együttmûködésben végzett kezelése jelentheti. A betegség számos belgyógyászati vonatkozása és hosszú távú szövôdménye, illetve ezek lehetséges megelôzése okán a PCO szindrómában szenvedô nôk számára egyébként is ez a megoldás tûnik támogathatónak. JAVASOLT IRODALOM Boomsma CM, Fauser BC, Macklon NS. Pregnancy complications in women with polycystic ovary syndrome. Semin Reprod Med. 2008;26:72 84. Bremer AA, Miller WL. The serine phosphorylation hypothesis of polycystic ovary syndrome: a unifying mechanism for hyperandrogenemia and insulin resistance. Fertil Steril. 2008;89:1039 1048. Creanga AA, Bradley HM, McCormick C, Witkop CT. Use of metformin in polycystic ovary syndrome: a meta-analysis. Obstet Gynecol. 2008;111:959 968. Essah PA, Apridonidze T, Iuorno MJ, Nestler JE. Effects of short-term and long-term metformin treatment on menstrual cyclicity in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2006;86:230 232. Lord JM, Flight IHK, Norman RJ. Metformin in polycystic ovary syndrome: Systematic review and meta-analysis. BMJ. 2003;327:951 955. Nestler JE. Metformin for the treatment of the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med. 2008;358:47 54. Nestler JE. Metformin in the treatment of infertility in polycystic ovarian syndrome: an alternative perspective (editorial). Fertil Steril. 2008;90:14 16. Palomba S, Orio F Jr, Falbo A, Manguso F, Russo T, Cascella T, et al. Prospective parallel randomized, double-blind, double-dummy controlled clinical trial comparing clomiphene citrate and metformin as the first-line treatment for ovulation induction in nonobese anovulatory women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:4068 4074. Polycystic Ovary Syndrome Writing Committee. American Association of Clinical Endocrinologists position statement on metabolic and cardiovascular consequences of polycystic ovary syndrome. Endocr Pract. 2005;11:126 134. Sinawat S, Buppasiri P, Lumbiganon P, Pattanittum P. Long versus short course treatment with metformin and clomiphene citrate for ovulation induction in women with PCOS. Cochrane Database Syst Rev. 2008;1:CD006226. Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome. Hum Reprod. 2008;23:462 477. Wu J, Zhu Y, Jiang Y, Cao Y. Effects of metformin and ethinyl estradiol-cyproterone acetate on clinical, endocrine and metabolic factors in women with polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol. 2008;24:392 398. 140 Nôgyógyászati és Szülészeti Továbbképzô Szemle 2008. augusztus