Szteránvázas epoxidok gyűrűnyitása ionfolyadékban

Szteránvázas epoxidok gyűrűnyitása ionfolyadékban DKTRI (PhD) ÉRTEKEZÉS Készítette: orváth Anita okleveles vegyész Témavezető: Skodáné dr. Földes Rita egyetemi tanár Pannon Egyetem Kémiai és Környezettudományi Doktori Iskola Kémia Intézet Szerves Kémia Intézeti Tanszék Veszprém 2013

SZTERÁNVÁZAS EPXIDK GYŰRŰNYITÁSA INFLYADÉKBAN Értekezés doktori (Ph.D.) fokozat elnyerése érdekében Írta: orváth Anita Készült a Pannon Egyetem Kémiai és Környezettudományi Doktori Iskolájának keretében. Témavezető: Skodáné Dr. Földes Rita Elfogadásra javaslom (igen/nem).. (aláírás) A jelölt a doktori szigorlaton... %-ot ért el. Veszprém,.... a Szigorlati Bizottság elnöke Az értekezést bírálóként elfogadásra javaslom: Bíráló neve:. igen/nem. Bíráló neve:. igen/nem... (aláírás)... (aláírás) A jelölt az értekezés nyilvános vitáján %-ot ért el. Veszprém,... a Bíráló Bizottság elnöke A doktori (Ph.D.) oklevél minősítése:.... az EDT elnöke

1 Kivonat Szteránvázas epoxidok gyűrűnyitása ionfolyadékban Készítette: orváth Anita A doktori munka alapvető célja szteránvázas epoxidok különböző nukleofil reagensek jelenlétében történő gyűrűnyitási reakcióinak tanulmányozása ionfolyadékban. A módszer előnye az irodalmi példákban alkalmazott eljárásokkal szemben, hogy nem igényel külön katalizátort, az ionfolyadék pedig újrahasznosítható. A szerző vizsgálta a 2,3-epoxiszteroidok aromás aminok jelenlétében lejátszódó reakcióját ionfolyadékban. Megállapította, hogy az ionfolyadékok megfelelő közeget biztosítanak a gyűrűnyitási reakciók kivitelezésére, mind a katalizátor mind az oldószer szerepét betöltik. Az eljárás során hét új β-aminoalkoholt szintetizált. Mikrohullámú reaktor alkalmazásával, a reakcióidők jelentős csökkentésével a konverzió és szelektivitás értékek növelésével is sikerült a várt termékeket izolálnia. A munka folytatásaként a szerző részletesen vizsgálta a gyűrűnyitást aromás és alifás tiolok mint nukleofil partnerek jelenlétében. Elsődleges célja új β-hidroxiszulfidok szintézise volt. A körülmények optimális megválasztása után nyolc új vegyületet állított elő. A 2,3-epoxiszteroidok fém-halogenidek jelenlétében lejátszódó reakciója során a korábbiaktól eltérő regioszelektivitást figyelt meg. Bebizonyította, hogy androsztán- és ösztránvázas 16α,17α-epoxidok Wagner Meerwein-átrendeződését hatékonyan segítik elő az ionfolyadékok. Az átrendeződés eredményeként olyan új az irodalomban eddig nem ismert ketonokat kapott, melyekben a szteránváz a szokásostól eltérő cisz anellációval rendelkezik.

2 ABSTRACT Ring opening of steroidal epoxides in ionic liquids By Anita orváth The main goal of the present work was to study the ring opening of steroidal epoxides with various nucleophiles in ionic liquids. It has been shown that ionic liquids can play the role of both solvent and catalyst, and as another advantage, they can be reused. Ionic liquids promoted ring opening of steroidal 2,3-epoxides with aromatic amines to produce seven new β-aminoalcohols in good yield. Ionic liquids could be reused several times with moderate loss of activity. Significant selectivity enhancement was observed in each case under microwave irradiation. Thiolysis of steroidal 2,3-epoxides with thiols can be carried out effectively in the Brønsted acidic ionic liquids with excellent yield and selectivity. Eight new β- hydroxysulphides were synthesized under appropriate reaction conditions. Unusual regioselectivity was observed in ring opening reactions of 2,3-epoxysteroids with metal-halogenides. Ionic liquids were shown to catalyze the Wagner Meerwein rearrangement of 16α,17α-epoxyandrostanes and 16α,17α-epoxyestranes, leading to unusual 17α-methyl-16- oxo-18-nor-13α- steroid derivates.

3 Zusammenfassung Ringöffnung von steroidaler Epoxyde in ionischen Flüssigkeiten Von Anita orváth Das Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung der Ringöffnungreaktion von steroidaler Epoxyde mit verschiedenen Nukleofilen. Es wurde nachgewiesen, dass man die ionischen Flüssigkeiten sowohl als Katalysator, als auch als Lösungsmittel verwendet werden können. Ionische Flüssigkeiten haben bei der Ringöffnung von 2,3-Epoxyde beigetragen, wodurch sieben neue β-aminoalkohole mit guter Ausbeute hergestellt wurden. Die ionischen Flüssigkeiten können mit geringem Aktivitätsverslust wieder verwendet werden. Mit der Anwendung des Mikrowellenreaktors wurden in allen Fällen bedeutende Selektivitätsverbesserung beobachtet. In den Brønsted-saueren ionischen Flüssigkeiten kann Thiolyse von steroidaler 2,3- Epoxyde mit Thiolen wirksam durchgeführt werden, mit exzellenter Ausbeute und Selektivität. Acht neue β-ydroxysulfide wurden unter geeigneten Reaktionsbedingungen hergestellt. Von den Gewarteten abweichende Regioisomer-Produkte wurden in Ringöffnungreaktionen der 2,3-Epoxysteroide mit Metall-alogeniden hergestellt. Ionische Flüssigkeiten können die Wagner Meerwein Umlagerung von 16α,17α- Epoxy-Androstanen und 16α,17α-Epoxy-Östranen katalysieren, dieser Prozess führt zu ungewöhnlichen 17α-Methyl-16-xo-18-Nor-13α- Steroid Derivaten.

4 Tartalomjegyzék Kivonat... 1 ABSTRACT... 2 Zusammenfassung... 3 Rövidítések jegyzéke... 7 Bevezetés... 8 1. Irodalmi összefoglalás... 9 1.1. A szteránvázas vegyületek... 9 1.1.1. Szteránvázas vegyületek bemutatása [9]... 9 1.1.2. Vicinális amino-, tio-, és halogenoalkoholok biológiai jelentősége... 12 1.1.2.1. A nitrogéntartalmú szteroidok... 12 1.1.2.2. Kéntartalmú szteroidok... 15 1.1.2.3. alogéntartalmú szteroidok... 16 1.1.3. Biológiailag aktív norszteroidok... 17 1.2. Az epoxidok gyűrűnyitási reakciói... 19 1.2.1. Epoxidok gyűrűnyitása aminokkal... 22 1.2.2. Vicinális tioalkoholok előállítása... 26 1.2.3. alohidrinek előállítása... 28 1.2.4. Szteránvázas vegyületek Wagner Meerwein-átrendeződése... 30 1.3. Az ionfolyadékok... 35 1.3.1. Az ionfolyadékok kutatásának története [139]... 35 1.3.2. Az ionfolyadékok tulajdonságai [139]... 36 1.3.3. Az ionfolyadékok mint alternatív oldószerek... 38 1.3.4. Epoxidok gyűrűnyitása ionfolyadékban... 39 2. Kísérleti eredmények és értékelésük... 42 2.1. Aminoalkoholok előállítása... 42 2.1.1. A 2,3 -epoxi-5 -androsztán-17-on (52) reakciója 4-metilanilinnel... 42 2.1.2. A 2,3 -epoxi-5 -androsztán-17-on reakciója (52) egyéb aromás aminokkal 50 2.1.3. A 2α,3α-epoxi-5α-androsztán-17-on (52) reakciója morfolinnal... 53

5 2.1.4. 2β,3β-epoxi-5α-androsztán-17-on (59) gyűrűnyitása 4-metilanilin jelenlétében... 53 2.1.5. A 2,3-epoxidok reakciója aromás aminokkal mikrohullámú energiaközlés alkalmazásával... 55 2.2. Vicinális tioalkoholok előállítása... 58 2.2.1. A 2β,3β-epoxi-5α-androsztán-17-on (59) gyűrűnyitása tiofenollal (20) ionfolyadékban... 59 2.2.2. A 2β,3β-epoxi-5α-androsztán-17-on (59) gyűrűnyitása tiol reakciópartnerekkel... 60 2.2.3. A 2α,3α-epoxi-5α-androsztán-17-on (52) gyűrűnyitása tiolokkal... 62 2.3. alohidrinek előállítása... 66 2.3.1. A 2α,3α- (52) és 2β,3β-epoxi-5α-androsztán-17-on (59) reakciója [BMIM]Br és TBAB ionfolyadékokkal... 66 2.3.2. A 2β,3β-epoxi-5α-androsztán-17-on (59) gyűrűnyitása Lewis-savakkal és trimetil-klórszilán reakciópartnerrel... 68 2.3.3. A 2α-bróm-3β-hidroxi-5α-androsztán-17-on (74) szerkezetének pontos meghatározása... 73 2.3.4. A 2α,3α-epoxi-5α-androsztán-17-on (52) gyűrűnyitása alumínium-triklorid, trimetil-klórszilán, lítium-klorid, lítium-bromid reagensekkel... 74 2.3.5. A 16α,17α-epoxi-5α-androsztán (77) gyűrűnyitása alumínium-triklorid, trimetilklórszilán reagensekkel... 76 2.4. A 16α,17α-epoxidok Wagner Meerwein-átrendeződésének vizsgálata ionfolyadékban. 78 2.4.1. Androsztánvázas vegyületek átrendeződése ionfolyadékban... 78 2.4.2. Ösztránvázas vegyületek átrendeződése ionfolyadékban... 83 2.4.3. A Wagner Meerwein-reakciók során képződő termékek pontos szerkezetének meghatározása... 89 3. Metodikai rész... 92 3.1. Felhasznált anyagok... 92 3.2. Ionfolyadékok előállítása... 92 3.3. A szteroidok gyűrűnyitási reakcióinak kivitelezése... 92 3.3.1. A szteroidok aminok jelenlétében végrehajtott gyűrűnyitási reakcióinak kivitelezése... 92

6 3.3.2. A szteroidok tiolok jelenlétében végrehajtott gyűrűnyitási reakcióinak kivitelezése... 93 3.3.3. A szteroidok fém-halogenidek jelenlétében végrehajtott gyűrűnyitási reakcióinak kivitelezése... 94 3.3.4. A szteroidok Wagner Meerwein-átrendeződésének kivitelezése... 95 3.4. Analitikai vizsgálatok... 96 4. Az előállított vegyületek analitikai adatai... 97 5. Az ionfolyadékok analitikai adatai... 113 Összefoglalás... 114 Felhasznált irodalom... 116 A doktori (PhD) értekezés tézisei... 125 Theses of the PhD... 130 A disszertáció alapját képező tudományos közlemények és előadások... 135

7 Rövidítések jegyzéke AcMIM APCI BF 3 Et 2 BINL BMIM bpy CSY DDQ DMF EI EMIM MIM MBC SQC RMS IR MIM MS ME NMR NE Tf Ph PnMIM TBAB TF TMSCl TRESY ztcsy 1-karboximetil-3-metilimidazolium Atmospheric-pressure chemical ionization bór-trifluorid éterát 1,1 -bi(2-naftol) 1-butil-3-metilimidazolium 2,2 -bipiridil correlation spectroscopy 2,3-diklór-5,6-diciano-1,4-benzokinon N,N-dimetilformamid Electron impact ionization 1-etil-3-metilimidazolium 1-hexil-3-metilimidazolium heteronuclear multiple-bond correlation spectra heteronuclear single quantum coherence spectra high resolution mass spectrometry infravörös spektroszkópia N-metilimidazolium tömegspektrometria molecular operating environment mágneses magrezonancia spektroszkópia nukleáris verhauser effektus trifluorometilszulfoniloxi-csoport fenilcsoport 1-(1-karboxietil)-3-metilimidazolium tetrabutilammónium-bromid tetrahidrofurán trimetil-klórszilán transverse rotating-frame overhauser enhancement spectroscopy total correlation spectroscopy

8 Bevezetés A szteránvázas β-aminoalkoholok és β-hidroxiszulfidok, továbbá sóik és észtereik többféle előnyös biológiai hatással is rendelkeznek. Felhasználhatók az érzéstelenítésben [1, 2], az alacsony vérnyomás és kardiovaszkuláris zavarok kezelésére [3, 4], ezenkívül antitumor hatásúak [5, 6]. Az alifás származékok előállítása az irodalmi hivatkozások szerint a megfelelő epoxidok és nukleofil reagensek reakciójával történik, magas hőmérsékleten, hosszú reakcióidő és nagy reagens felesleg alkalmazásával. A kiterjedt kutatások ellenére szteránvázas epoxidok aromás aminok és tiolok jelenlétében lejátszódó gyűrűfelnyitására azonban kevés példát találhatunk a szakirodalomban. A szteránvázas halohidrinek és norszteroidok biológiai alkalmazása szintén ismeretes, közöttük számos anabolikus és koleszterincsökkentő [7, 8] hatású vegyület található. Napjainkban a gyógyszeripar egyre nagyobb hangsúlyt fektet az egyszerű, hatékony és környezetkímélő technológiák, újrahasznosítható rendszerek kidolgozására. Erre kínálnak megoldást az elmúlt években több szempontból is részletesen vizsgált ionfolyadékok mint alternatív oldószerek. Előnyük, hogy jól helyettesítik a hagyományos szerves oldószereket, a reakciók során mind az oldószer mind a katalizátor szerepét betölthetik, ugyanakkor újrahasznosíthatóak. A szakirodalom szerint az epoxidok különböző aminok, tiolok, valamint fém-halogenidek jelenlétében lejátszódó reakcióját hatékonyan segítik elő az ionfolyadékok. Kutatásaim során tanulmányoztam a szteránvázas epoxidok gyűrűnyitási reakcióit aromás-, alifás aminok, tiolok valamint fém-halogenidek mint nukleofil partnerek jelenlétében ionfolyadékokat alkalmazva oldószerként és katalizátorként. A gyűrűnyitás során fellépő meglepő mellékreakció kapcsán részletesen vizsgáltam szteránvázas 16,17-epoxidok ionfolyadékban végrehajtott Wagner Meerwein-átrendeződési reakcióit. Célom volt a reakciók szelektivitásának megállapítása és az izolált termékek szerkezetének pontos meghatározása. Ezenkívül vizsgáltam az ionfolyadék újrafelhasználhatóságának lehetőségét a különböző reakciókban.

9 1. Irodalmi összefoglalás Doktori munkám irodalmi részében összefoglalom a szteránvázas vegyületek általános tulajdonságait, különös tekintettel a 2,3-szubsztituált amino-, tio-, halogenoszteroidok valamint norszteroidok biológiai jelentőségére, illetve azok szintézisére. Részletesen ismertetem az epoxidok gyűrűnyitási reakcióira vonatkozó legfontosabb tudnivalókat. Bemutatom a munkám során oldószerként és katalizátorként alkalmazott ionfolyadékok tulajdonságait, valamint azok felhasználási lehetőségeit a gyűrűnyitási reakciókban. 1.1. A szteránvázas vegyületek 1.1.1. Szteránvázas vegyületek bemutatása [9] A szteroidok a természetes szénvegyületek egyik különösen érdekes és jelentős részét alkotják. A vegyületcsoport neve a legrégebben ismert és tanulmányozott tagjának nevére vezethető vissza. Ez a koleszterin, melyet elsőként kristályos tiszta állapotban Chevreul különített el epekövekből 1815-ben, a vegyület elnevezése is tőle származik (görögül khole: epe, sztereosz: szilárd). 1881-ben Kossel hangoztatta először, hogy a koleszterin szinte minden emberi és állati szervezetben előfordul, tehát biológiai jelentősége számottevő. További kutatások azt igazolták, hogy számos szerves anyagból elkülöníthető termék a koleszterinhez hasonló, rokon szerkezettel rendelkezik. Nagy áttörést jelentett Diels 1926-ban végzett dehidrogénezési kísérlete. Koleszterin és epesavak dehidrogénezési reakcióiban egy C 18 16 összegképletű szénhidrogén, nevezetesen a γ-metil-1,2-ciklopentenofenantrén keletkezését tapasztalta, melyet később Dielsszénhidrogénnek neveztek el. További kísérleti tapasztalatok azt mutatták, hogy a vizsgált vegyületek csakis az 1,2-ciklopentenofenantrén származékai lehetnek. Későbbiekben a hasonló szerkezetű vegyületeket gyűjtőnéven szteroidoknak nevezték el. A szteránvázas vegyületek szerkezetük és biológiai funkciójuk alapján a következő csoportokba sorolhatók:

10 1. Szterinek: a szteroidok csoportjába tartozó alkoholok, melyek részben szabadon, részben alifás karbonsavakkal képzett észtereik alakjában terjedtek el. Eredetük szerint három csoportba oszthatók: fito-, zoo- és mikoszterinek. 2. Epesavak: mind az emberi, mind az állati szervezetben megtalálhatók. Az epében glikokollal és taurinnal képzett peptidszerű vegyületeik az ún. páros epesavak nátriumsója alakjában fordulnak elő. 3. Szívre ható glikozidok és varangymérgek: a) Kardenolid-glikozidok b) Scilladienolid-glikozidok és varangymérgek (bufotoxinok) 4. Szteroid szaponinok: a növényekben található glikozidok egy különleges csoportját alkotják, egyik jellegzetes sajátságuk, hogy oldatuk a vörös vértesteket képes feloldani, s ezért igen erős mérgek. 5. Nemi hormonok: a) Női nemi hormonok: ösztrogének és gesztagének b) Férfi nemi hormonok: androgének 6. Mellékvesekéreg hormonok (Kortikoszteroidok) a) Glukokortikoszteroidok b) Mineralokortikoszteroidok 7. Metamorfózis hormonok (Ekdiszteroidok) 8. Szteroid alkaloidok A szteroidokat egy perhidro-1,2-ciklopentano-fenantrénvázas általános szerkezeti képlettel (1. ábra) jellemezhetjük, melyben három hattagú és egy öttagú gyűrű kapcsolódik össze. A szteránváz gyűrűit A, B, C és D betűkkel jelöljük. 2 3 1 A 4 11 R 9 10 B 5 6 12 Q Z 17 C 13 D 14 8 15 7 16 1. ábra A szteránváz szénatomjainak számozása

11 Néhány szteroidalkaloid kivételével Q mindig metilcsoportot jelent, az R ösztrogének és néhány szívre ható glikozid kivételével ugyancsak metilcsoportot jelöl, ezeket anguláris csoportoknak nevezzük. A szteroidok egyes csoportjainak alapvető strukturális különbségét a Z jellege szabja meg. A szteránvázas vegyületek a molekulát alkotó szénatomok száma és a vázhoz kapcsolódó funkciós csoportok száma, minősége, helyzete és térállása szerint különböző csoportokba oszthatók. Megállapodás szerint a 10-es szénatomhoz kapcsolódó anguláris metilcsoport a gyűrűrendszer általános síkja felett helyezkedik el. A gyűrűvázhoz kapcsolódó minden más szubsztituens a 10-helyzetű metilcsoporthoz képest kétféle térhelyzetű lehet: megegyező cisz (β), vagy ellentétes transz (α). A gyűrűváz szubsztituenseinek, valamint a tercier szénatomokhoz fűződő hidrogénatomoknak a térállása meghatározza a gyűrűk kapcsolódási módját. Ennek megfelelően cisz vagy transz anellációról beszélhetünk. A váz lehet szék vagy kád konformációjú. A hattagú gyűrűk esetében általában szék konformációról beszélhetünk. Az 5-10, 8-9 és 13-14 szénatomok közötti anellációs viszonyokat kémiai és fizikai módszerekkel vizsgálva megállapították, hogy a természetes szteroidok a 2. ábrán feltűntetett három anellációs típusba tartoznak. C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 a b c cisz-anti, transz-anti, transz transz-anti, transz-anti, transz cisz-anti, transz-szin, cisz 2. ábra A szteroid alapváz leggyakrabban előforduló térszerkezeti lehetőségei Ezek közül a és b a leggyakoribbak, míg a c típus csak a digitaloid- és scillaglikozidokban, valamint a varangymérgekben fordul elő. Természetesen az anellációs helyeket érintő kettőskötések esetén nincs értelme anellációs típusokról beszélni. A szteroidok jellemző váztípusait a 3. ábra szemlélteti.

12 C 3 C 3 C 3 gonán (C 17 ) ösztrán (C 18 ) androsztán (C 19 ) C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 pregnán (C 21 ) kolán (C 24 ) kolesztán (C 27 ) 3. ábra Néhány szteroid alapváz 1.1.2. Vicinális amino-, tio-, és halogenoalkoholok biológiai jelentősége A szteránvázas vegyületek gyógyszeripari felhasználása napjainkban is széles körben elterjedt. E vegyületek különösen értékes csoportját képviselik azon szteroid molekulák, melyek vázához nitrogén-, kén-, illetve halogéntartalmú funkciós csoportok kapcsolódnak. 1.1.2.1. A nitrogéntartalmú szteroidok A 2β-amino-3α-hidroxi-5α-androsztánok számos olyan előnyös biológiai tulajdonsággal rendelkeznek, melyek lehetővé teszik széles körű alkalmazhatóságukat a gyógyszeriparban. Felhasználhatók az érzéstelenítésben, alacsony vérnyomás kezelésére, hipnotikus és görcsoldó hatásúak [10]. Egyes N-szubsztituált 2-aminoszármazékokkal végzett biológiai vizsgálatok során figyelmesek lettek androgén illetve antibakteriális hatásra. A tapasztalatok szerint ezek a vegyületek gátolják olyan organizmusok növekedését, mint a Chlorella vulgaris és a Diplococcus pneumonie [11]. Ezzel magyarázható, hogy sok kutató foglalkozik hasonló szintetikus származékok előállításának kidolgozásával.

13 A szakirodalmak elsősorban az alifás morfolin-, piperazin-, pirrolidinszármazékok biológiai aktivitását bizonyítják. A 2β-piperazinszármazékok (1) (4. ábra) farmakológiai vizsgálata során azt tapasztalták, hogy e vegyületek gátolják a humán L-60 [5] és WEI-3B [12] leukémia sejtek osztódását, így ígéretes új hatóanyagnak bizonyulnak a leukémia kezelésében. 3 C N N C 3 C 3 X 1 X = 17 -, 4. ábra L-60 leukémiás sejtek osztódását gátló aminoszteroid A szteránvázas aminoalkoholok sói és észterei szintén érdekes biológiai aktivitást mutatnak. Aneszteziológiai hatással rendelkeznek a 2β helyzetben morfolincsoportot tartalmazó pregnánok és módosított pregnánszármazékok. amilton és munkatársai a GABA A receptoron végzett in vivo vizsgálatok során azt tapasztalták, hogy az 5. ábrán feltüntetett vegyület (2) hatásos intravénás anesztetikum [1, 13]. Cl C 3 N C 3 C 3 S 3 2 5. ábra RG 20599 (2) névvel jelölt hatásos intravénás anesztetikum Az RG 6001 (3) (6. ábra) molekulával végzett biológiai vizsgálatok azt mutatták, hogy e vegyület eredményesen alkalmazható a szívritmuszavar kezelésében [3].

14 C 3 N 2 C 3 Cl 3 6. ábra Az RG 6001 (3) néven ismert vegyület (3α-amino-2β-hidroxi-5αandrosztán-17-on hidroklorid) A neuromuszkuláris blokkolók között is számos szteránvázas, 2-amino-3-hidroxiszármazékokra visszavezethető vegyületet találhatunk. Ilyen vegyület például a pipecuronium-bromid (4), (7. ábra) mely Arduan néven kerül forgalomba [14]. Ez egy kuráre-szerű nem depolarizáló hatásmechanizmusú, közepes hatástartalmú neuromuszkuláris blokkoló, mely az idegingerületnek a harántcsíkolt izomzatra való átvitelét gátolja. Alkalmazásának előnye, hogy nem idéz elő hisztamin felszabadulást, a vérnyomást nem csökkenti, nincs hormonális hatása. Felhasználási területe elsősorban a sebészet, ahol intubációs narkózisban izomelernyesztésre alkalmazzák. A neuromuszkuláris bénító vegyületek szerkezeti rokonságban állnak az acetilkolinnal. Az acetilkolinnak megfelelő két molekularészt két pozitív töltésű kvaterner nitrogént (C-2 és C-16 helyzet) egy merev szteránváz hordozza. A hatékony vegyületekben lévő nitrogén kvaterner állapota arra utal, hogy ezek a liofób vegyületek elektrosztatikus kötésbe léphetnek a receptor megfelelő anionos csoportjával.

15 C 3 3 C N 3 C 3 C N C 3 C 3 2 Br - N C 3 N C 3 4 7. ábra A pipecuronium-bromid (4) szerkezete 1.1.2.2. Kéntartalmú szteroidok A kénatomot tartalmazó származékok szintén gyógyászati szempontból jelentős vegyületek. A természetes anyagok között viszonylag kevés kéntartalmú szteroid fordul elő, azonban oye és munkatársai által megjelenített közlemény szerint két új kénvegyületet is izoláltak természetes forrásból [15]. Ezek a 8. ábrán látható szteroid szulfonsavszármazékok (5, 6), melyek a Petromyzon marinus vagy tengeri ingola feromonjai. 3 C S 3 Na 3 C S 3 Na C 3 C 3 C 3 C 3 N C 3 3 C C 3 3 C N S 3 Na Na 3 S 5 6 8. ábra A természetben előforduló kéntartalmú szteroidok A kutatók több a természetben előforduló vegyületekkel azonos hatású kénszármazékot szintetizáltak. Az így előállított 2,3-diszubsztituált vegyületek a biológiai vizsgálatok során aktívnak bizonyultak SV-2 (herpesz szimplex vírus) kezelésében [16], illetve acetilkolin-észteráz inhibitor aktivitással is rendelkeznek [17]. Leírtak továbbá olyan 2β,3α-dimerkaptoandrosztánokat, melyeknek anti-hormonális hatásuk van [18].

16 A 9. ábrán látható a Mukherjee és munkatársai által szintetizált Withaferin A kénanalóg (7), melynek humán tüdő, petefészek, prosztata sejteken végzett in vitro vizsgálata során antitumor hatást igazoltak [6]. C 3 C 3 3 C C 3 S 7 9. ábra Antitumor hatású kénvegyület Ugyanakkor ismeretesek olyan digitoxin analóg antitumor hatású 3β-tioszteroidok is, melyek eredményesen alkalmazhatók kardiovaszkuláris zavarok kezelésében [19, 4]. A koleszterin bioszintézisének inhibitoraként működhetnek egyes, a 3-as szénatomhoz kapcsolt kéntartalmú csoportokat tartalmazó koleszterinszármazékok [20]. A (17β-hidroxi-17α-metil- 5α-androsztán-3α-il)-tiocianát és származékainak a biológiai vizsgálatok alapján gyulladáscsökkentő hatását írták le, ezek a vegyületek csökkentik olyan organizmusok növekedését is, mint a Dilococcus pneumoniae és a Tetrahymena gelleii [21]. A szteránvázas vicinális tioalkoholok szintén értékes biológiai tulajdonságokat mutatnak. Mind androsztán-, mind pregnánszármazékokkal végzett farmakológiai vizsgálatok során megfigyeltek érzéstelenítő, antibakteriális, valamint androgén hatást [22, 23, 24]. 1.1.2.3. alogéntartalmú szteroidok A halogéntartalmú szteroidok a szerves vegyületek fontos csoportját alkotják. Egyes származékok anabolikus hatással rendelkeznek, ilyen anabolikum a 10. ábrán látható fluoxymesterone (8) [25].

17 C 3 C 3 F C 3 8 10. ábra A fluoxymesterone (8) szerkezete árom különféle koleszterinből képződő klórhidrint szintetizáltak, amelyek képződését a myeloperoxidáz enzim katalizálja. E vegyületek fontos szerepet játszanak az atherosclerosis kialakulásában [26]. A 3α-halogeno-2β-hidroxiszteroidok (9) (11. ábra) gátolják a kétszikű növények csírázását, illetve koleszterincsökkentő hatásúak [7]. C 3 C 3 X 9 X= Cl, Br, I 11. ábra 3α-halogeno-2β-hidroxiszteroidok (9) 1.1.3. Biológiailag aktív norszteroidok Azokat a szteránvázas molekulákat, melyben az alapvázhoz viszonyítva egy metiléncsoportot, vagy anguláris metilcsoportot eltávolítunk norszteroidoknak nevezzük. A norszteroidok mind a természetben előforduló vegyületek mind a szintetikus származékok között gyakoriak. Közülük a C-aromás szteroidok gyógyászati szempontból is jelentős vegyületek. Antibakteriális és gombaölő hatással rendelkezik a 12. ábrán látható viridin (10), melyet a Gliocladium virens nevű gombából izoláltak 1945-ben [27, 28]. Ennek

18 következtében számos olyan közlemény jelent meg, mely analóg vegyületek szintézisével foglalkozik. C 3 C 3 10 12. ábra A viridin (10) szerkezete Chinn és munkatársai szintetikus C-gyűrűben aromás szteroidokat, 3-hidroxi-17,17- dimetilgona-1,3,5(10),8,11,13-hexaént és származékait vizsgálva propiltiouracillal kezelt patkányokon, koleszterincsökkentő hatást figyeltek meg [8]. Klinikai vizsgálatok során androgén és ösztrogén szintézist gátló hatást fedeztek fel 17α-etil-17β-metilgona-4,13-dién-3-on származékoknál [29]. Egyes norszteroidok az emberi szervezetben is megtalálhatóak. Popp-Snijders és kutatócsoportja emberi vizeletből izolálta és jellemezte a 13. ábrán látható 3α-hidroxi-17- metil-18-nor-5β-androszt-13(17)-én-16-on (11) vegyületet [30]. C 3 C 3 11 13. ábra Emberi vizeletből nyert norszteroid Napjainkban a daganatos betegségek száma rohamosan nő. Kutatások szerint a rákellenes gyógyszerek hatóanyagainak 74%-a természetes alapú. Bastow és munkatársai

19 Salvia miltiorrhiza gyökeréből izolálták a neo-tanshinlactone vegyületet (12) (14. ábra), mely rendkívül hatékonynak bizonyult elsősorban az emlőrák kezelésében. A kutatócsoport a neotanshinlactone-al analóg vegyületeket állított elő, melyek közül három molekula klinikai jelölt [31]. C 3 C 3 12 14. ábra A neo-tanshinlactone (12) szerkezete 1.2. Az epoxidok gyűrűnyitási reakciói Az epoxidok rendkívül hasznos szintetikus köztitermékek, hiszen az epoxidgyűrű reakciókészségét kihasználva különböző új funkciós csoportok építhetők be a molekulába (15. ábra). Nukleofil partnerekkel reakcióba lépve a gyűrű felnyílik, és 1,2-diszubsztituált származékok (pl. diolok vagy aminoalkoholok) képződnek. Minden esetben S N 2 mechanizmusú anti addíció játszódik le.

20 R R R NR' R R R N 3 R R R R R' R R CN R R R SR' R R SeR' R Cl 15. ábra A gyűrűnyitási reakcióval beépíthető csoportok A nukleofil ágensek az epoxidgyűrű ellenkező térfelén támadják meg a molekulát, így a gyűrűnyitási reakciók egy-két kivételtől eltekintve merev, hattagú gyűrűrendszerek esetén transz-térállású, diaxiális funkciós csoportokat tartalmazó végterméket eredményeznek (Fürst-Plattner szabály) [32], (16. ábra). C 3 C 3 2 C 3 C3 16. ábra Ciklusos szénvázzal rendelkező epoxidok gyűrűnyitása A problémát e reakcióknál a regioszelektivitás jelenti, ugyanis az epoxidgyűrű mindkét szénatomja képes reagálni a nukleofil partnerrel, és így regioizomer termékek keletkezhetnek [33].

21 A báziskatalizált reakcióknál az epoxidgyűrű rendszerint a kevésbé szubsztituált szénatomon nyílik fel, hiszen ez a pozíció nyitottabb a nukleofil támadással szemben. A savkatalizált reakciók esetében a helyzet ennél bonyolultabb (17. ábra). Az oxigénatomhoz kapcsolódó proton gyengíti a C- kötést és ezáltal lehetővé teszi, hogy kisebb nukleofil erejű reagensek is felhasítsák azt. a az átmeneti állapotban a C- kötés gyakorlatilag még változatlan, a reagens a korábbi esethez hasonlóan a kevésbé szubsztituált szénatomhoz kapcsolódik. a viszont a C- kötés felhasadása már végbemegy, mikorra az átmeneti állapot kialakul, akkor a parciális pozitív töltést a jobban szubsztituált szénatom tudja inkább stabilizálni, tehát a nukleofil reagens itt fog támadni, a regioszelektivitás megváltozik. R C C R C C Nu RC C 2 Nu R R C C C C Nu Nu RC Nu C 2 17. ábra Az epoxidok savkatalizált gyűrűnyitásának mechanizmusa Számos példát találhatunk a szakirodalomban 2,3-epoxiszteroidok gyűrűnyitási reakcióra. Ezen reakciók majdnem minden esetben szelektíven játszódnak le, transzdiaxiális termék képződése mellett. A szakirodalom szerint az epoxidgyűrű oxigénatomja megtartva az epoxid molekula eredeti konfigurációját szolgáltatja az axiális hidroxilcsoportot, miközben a nukleofil ágens szintén axiális pozícióban támad az epoxidgyűrű másik szénatomjára (Fürst-Plattner-szabály). Tehát 2α,3α-epoxiszteroid (13) reakciója estében 2β-szubsztituált-3α-hidroxi- (14), míg 2β,3β-epoxidoknál (15) 3α-szubsztitált-2β-hidroxi-származékok (16) képződnek (18. ábra) [34].

22 X - 3 C X 13 14 3 C C 3 X X - 15 16 C 3 18. ábra A 2α,3α- (13) és 2β,3β-epoxiszteroidok (15) transz-diaxiális gyűrűnyitása 1.2.1. Epoxidok gyűrűnyitása aminokkal Bár vicinális aminoalkoholok nyerhetők epoxidokból karbamátok, azidok vagy amidok jelenlétében lejátszódó gyűrűnyitással nyert termékek átalakításával [35], az epoxidok aminokkal lejátszódó reakciója az egyik legegyszerűbb módszer β-aminoalkoholok szintézisére. Ezek a reakciók általában nagy amin felesleg mellett, magas hőmérsékleten mennek végbe. A magas hőmérséklet nem csak bizonyos funkciós csoportok szempontjából káros, de a regioszelektivitásra is kedvezőtlenül hat. Így olyan aktivátorokat (általában Lewis-savak, átmenetifém-sók) próbáltak kifejleszteni, amelyek lehetővé teszik enyhébb reakciókörülmények alkalmazását. Leírtak szilikagél vagy alumínium-oxid, illetve speciális oldószerek hatására lejátszódó reakciókat is. Bár a LiCl 4 -ot eredményesen használták sztérikusan gátolt alifás aminok és epoxidok reakciójának gyorsítására, problémát jelentett a hosszú reakcióidő (esetenként 64-72h) és az aktivátort is ekvimoláris mennyiségben kellett alkalmazni [36]. A hatékonyság növelésére fejlesztették ki a különböző fém-triflát aktivátorokat. A bizmut-triflátot aromás [37], míg a lítium-triflátot [38] és különböző lantanoida-triflátokat [39] alifás aminok reakciójában használták eredményesen. Cu(Tf) 2 és Sn(Tf) 2 jelenlétében aromás aminok reakciója igen, alifásoké nem ment végbe [40, 41], az Er(Tf) 3 aromás, alifás aminok reakcióiban egyaránt alkalmazható [42]. A fém-halogenidek közül epoxidok aromás aminok jelenlétében lejátszódó gyűrűnyitását segíti az SbCl 3 [43], a BiCl 3 [44, 45], továbbá a cirkónium-szulfofenil-foszfonát [46], a CoCl 2 [47] és a ZnCl 2 [48]. Mind alifás, mind aromás aminok esetében alkalmazható a ZrCl 4 [49], valamint különböző nikkel-, réz-, mangán-, vas-halogenidek [50].

23 A fenti módszerek legtöbb esetben sztöchiometrikus mennyiségű reagenseket igényelnek, továbbá az alkalmazott aktivátorok gyakran nedvességre érzékenyek és meglehetősen drágák. Bezzenine-Lafollée és munkatársai mezo-epoxidok aromás aminokkal történő enantioszelektív gyűrűnyitására eredményesen alkalmaztak Sm-(R)-BINL-jodid katalizátort [51]. Megoldást kínálhat egyéb aktivátorok (pl. szilikagél [52, 53], montmorillonit K10 [54], alumínium-oxid [55]), valamint a reakció lejátszódását elősegítő oldószerek (fluorozott alkoholok [56], víz [57] vagy ionfolyadékok [58]) alkalmazása. Yadav és munkatársai [BMIM][BF 4 ] ionfolyadékot mint alternatív reakcióközeget alkalmaztak aromás és alifás epoxidgyűrűk különböző arilaminokkal történő regioszelektív felnyitására [58] (ld. 1.4. fejezet). Nagy regioszelektivitással nyertek β-aminoalkoholokat visszaforgatható Zn(Cl 4 ) 2 Al 2 3 [59], BF 4 -Si 2 [60], továbbá (C 4 12 N 2 ) 2 [BiCl 6 ]Cl 2 [61] katalizátorrendszerek alkalmazásával. Az utóbbi esetben az alkalmazott katalizátort aktivitáscsökkenés nélkül négyszer használták fel. A mikrohullámú energiaközlés számos esetben eredményesnek bizonyult epoxidok aminok jelenlétében történő felnyitására. Összehasonlítva a hagyományos módszerekkel, a reakcióidők jelentősen csökkennek, a regioszelektivitásra, valamint a kitermelésre is kedvezően hat a mikrohullámú technika alkalmazása. A reakciók lejátszódását ezekben az estekben is elősegíthetik különböző katalizátorok alkalmazásával. Alifás aminokkal kivitelezett reakciókat Bi(Tf) 3 [62], míg aromás aminokkal történő mikrohullámú gyűrűnyitást Ti-S-(-)-BINL komplexek [63] jelenlétében hajtottak végre. Pecar és munkatársai hagyományosan [64] és mikrohullámban [65] kivitelezett gyűrűnyitási reakciókat vizsgáltak aminosavak jelenlétében, Ca(Tf) 2 aktivátor hozzáadásával. Összehasonlítva a reakciókat, hagyományos körülmények között 4 órás reakcióidővel az amin minőségétől függően 54-77%-os hozammal, míg mikrohullámú energiaközléssel 20 perc elteltével 71-89%-os hozammal nyerték ki a termékeket. Különböző szteránvázas epoxidok alifás primer illetve szekunder aminokkal víz jelenlétében, hosszú reakcióidő (>72 óra) alatt az amin jelentős (általában legalább négyszeres) feleslegével forralva a megfelelő transz-szubsztituált terméket adják. A víz

24 katalitikus hatását azzal magyarázzák, hogy a folyamat egy reakcióképes oxóniumion képződésén keresztül játszódik le, melynek keletkezését a víz jelenléte segíti elő (19. ábra). C 3 C 3 R 2 N C 3 C 3 C 3 C 3 R 2 N R 2 =C 4 8, C 4 8, C 5 10 19. ábra A 2α,3α- illetve 2β,3β-epoxiszteroidok reakciója alifás aminokkal intermedier oxóniumionon keresztül A víz kiemelkedő szerepét mutatja, hogy a jelenlétében végzett reakcióknál a kívánt terméket a kiindulási amin minőségétől függően 75-95%-os hozammal nyerték, míg vízmentes körülményeket alkalmazva mindössze 15-60%-ban kapták meg [66]. Részletesen vizsgálták a 2α,3α-epoxidok gyűrűnyitása során keletkező termékek szerkezetét [67, 68, 69]. Apoláris oldószerekben a termék A-gyűrűje a legtöbb esetben a szokásostól eltérően csavart kád konformációban van jelen. A szék konformáció stabilitását ugyanis csökkenti a 2 pozícióban lévő szubsztituens és a 19-es anguláris metilcsoport közelsége, a csavart kád konformáció stabilitását viszont növeli a hidroxilcsoport hidrogénatomja és az aminocsoport nitrogénatomja között kialakuló hidrogén híd. Poláris oldószerekben az intramolekuláris hidrogén híd megszűnik, az A-gyűrű szék konformációt vesz fel, a 2 és a 3 szubsztituens is axiális térállású lesz. Ebben az esetben az oldószer molekulák szolvatálják intermolekuláris hidrogénkötés révén a molekula poláris csoportjait. A gyógyszeriparban a szteránvázas aminoalkoholok jelentőségüknél fogva még ma is nagy érdeklődésre tartanak számot. Az 1960-es évektől számos szabadalmi bejelentést találhatunk e vegyületek előállításával kapcsolatban. A szabadalmak elsősorban alifás származékok szintézisét és biológiai aktivitását vizsgálják [10, 70, 71, 72, 73]. ewett és munkatársai 1965-ben megjelent szabadalmukban [74] beszámoltak 2α,3α-epoxiandrosztán és

25 pregnánszármazékok morfolinnal, piperidinnel, dietanolaminnal végrehajtott gyűrűnyitási reakcióiról. E reakciókban víz jelenlétében az amin kb. 30-szoros feleslegével 3-7 napot forralva 47-74%-os hozammal nyerték a megfelelő aminoszteroidokat. ewitt és Savage [75] közleményében 2β,3β-epoxiszteroidokból kiindulva szelektíven jutottak 2β-hidroxi-3α-aminoszteroidokhoz, többek közt benzilamin 11-szeres feleslegének alkalmazása mellett víz jelenlétében. 2,3-Epoxiszteroidok gyűrűnyitását elvégezték etilén-glikol oldószert alkalmazva reakcióközegként [11]. Az etilén-glikolban végzett reakciók ugyan a reakcióidő (18-20 óra) illetve az aminfelesleg (4-szeres aminfelesleg) csökkenését eredményezték, a magas hőmérséklet alkalmazása azonban gyakran vezetett mellékreakciókhoz. Vizsgálták 2α,3α-epoxi-5α-androsztán-17β-ol (17) gyűrűnyitási reakcióját primer- és szekunder aminokkal Gd(Tf) 3 katalizátor jelenlétében [5, 76] (20. ábra). A reakciók katalitikus mennyiségű (20mol%) Gd(Tf) 3 alkalmazásával, inert atmoszférában 150-190 o C hőmérsékleten 2 óra reakcióidő alatt, 48-97%-os hozammal játszódtak le, ellentétben a klasszikus, víz jelenlétében kivitelezett reakciókkal, ahol a hozamértékek jóval alacsonyabbnak adódtak (0-64%). A módszer hátránya, hogy az alkalmazott katalizátor nedvességre érzékeny, valamint a reakció lejátszódásához továbbra is meglehetősen magas hőmérséklet szükséges. C 3 C 3 A. 30 ekv. amin, 20 ekv. 2, forralás B. 3ekv. amin, 20 mol% Gd(Tf) 3, toluol, 150-190 C R 1 N R 2 C 3 C 3 17 18 A. 0-64% B. 48-97% 20. ábra A 2α.3α-epoxi-5α-androsztán-17β-ol (17) gyűrűnyitása klasszikus (A) módszerrel illetve Gd(Tf) 3 katalizátor (B) jelenlétében A szakirodalmakban viszonylag kevés példát találhatunk szteránvázas arilaminoalkoholok előállítására. Ponsold és munkatársai 5α,10α-epoxidokból BF 3 Et 2 jelenlétében 5α-hidroxi-10β-fenilamino-származékokat szintetizáltak. A gyűrűnyitást 60 o C-on 100 óra alatt az amin 100-szoros feleslegével hajtották végre [77]. Leírták továbbá 5α,6α-

26 epoxiszteroidok gyűrűnyitását is diklórmetán oldószerben szintén bór-trifluorid éterát katalizátor jelenlétében, az anilin ötszörös feleslegének alkalmazása mellett [78]. 2α,3α-Epoxi-5α-androsztán-17-on szelektív gyűrűnyitását vizsgálták ZnCl 2 /víz katalizátorrendszert alkalmazva aromás és alifás aminok jelenlétében. A reakciókat az amin háromszoros feleslege mellett, 100 o C-on 10 mol% Lewis sav katalizátor hozzáadásával végezték, így magas hozammal (79-96%) nyertek 2β-aminoszteroidokat [79]. 1.2.2. Vicinális tioalkoholok előállítása A kéntartalmú vegyületek előállításának legáltalánosabb és könnyen kivitelezhető módja az epoxidok tiolokkal lejátszódó gyűrűnyitása. A reakciók a legtöbb esetben katalizátorok jelenlétében a gyűrűnyitási szabályoknak megfelelően (ld. 1.2 fejezet) szolgáltatnak β-hidroxiszulfidokat. Epoxidok tiolok jelenlétében lejátszódó gyűrűnyitását elősegíthetik Brønsted savak [80], Brønsted bázisok [81], Lewis bázisok (Bu 3 P [82], Et 3 N [83]), valamint a LiCl 4 [84], a Zn(Cl 4 ) 2 [85], az AlPW 12 40 [86], a BF 3 Et 2 [87], az InCl 3 [88] mint Lewis sav katalizátorok. Alkalmazásuk hátránya, hogy nedvességre érzékenyek, kezelésük nehézkes. Titán(IV)-komplexek is sikeres katalizátornak bizonyultak epoxidok ditiofoszforsav nukleofil reagens jelenlétében történő aszimmetrikus gyűrűnyitására [89], míg mezo-epoxidok tiofenol jelenlétében történő enantioszelektív reakcióját királis Ti((bpy)() 2 ) 4 komplexek [90], valamint Ti-Ga- komplexek katalizálják [91]. Kaushik és munkatársai eredményesen alkalmaztak CsF-Cellit katalizátort aromás és alifás tiolok jelenlétében végzett gyűrűnyitásokhoz, meglepő módon aminok mint nukleofil partnerek jelenlétében nem tapasztaltak átalakulást [92]. A reakciók kivitelezése elősegíthető mikrohullámú technika [93], valamint a hatékonyságot növelő speciális oldószerek, mint víz [94], fluorozott alkoholok [95], a környezetbarát BF 4 Si 2 mint visszaforgatható katalizátorrendszer [96], bórax mint katalizátor [97], valamint ionfolyadékok (ld. 1.3 fejezet) [98, 99] alkalmazásával. A szteránvázas epoxidok gyűrűnyitása végrehajtható tiolokkal, kálium-tiocianáttal, valamint tioecetsavval mint nukleofil reagensekkel. A gyűrűnyitási reakciók során főként transz-szubsztituált termékek képződését tapasztalták. A szakirodalmakban található példák elsősorban alifás β-hidroxiszármazékok szintézisét ismertetik.

27 A pregnánvázas 2,3-epoxidok tioecetsav és etántiol jelenlétében történő gyűrűnyitását 1978-ban megjelent szabadalom írja le. A reakciókat szobahőmérsékleten BF 3 Et 2, mint Lewis sav katalizátor jelenlétében híg éteres oldatban végezték [100]. 2α,3α- [101] valamint 2β,3β-epoxiandrosztánokból [102] kiindulva 72 órás reakcióidővel szelektíven jutottak 3α-hidroxi-2β-tiocianáto- illetve 2β-hidroxi-3β-tiocianátoandrosztán vegyületekhez tiociánsav jelenlétében. Shionogi és munkatársai 2β,3β-epoxi-5β,22β-spirosztán gyűrűnyitását vizsgálták tioecetsav jelenlétében. Ebben az esetben a gyűrűnyitási szabályokkal ellentétes módon transz-diekvatoriális termék, vagyis a 2α-acetiltio-3β-hidroxi-származék képződését figyelték meg [103]. Viszonylag kevés példát találhatunk szteránvázas epoxidok aromás merkaptánokkal történő gyűrűnyitására. Ponsold és munkatársai 5α,10α-epoxi-17α-etinilösztrán-3β,17β-diol (19) báziskatalizált reakcióját vizsgálták tiofenol (20) jelenlétében [77]. Etilén-glikol oldószerben a tiol hatszoros feleslegével, valamint ötszörös mennyiségű Na mint katalizátor jelenlétében 1 óra alatt 72%-os hozammal szintetizálták a 21. ábrán látható 17αetinil-10β-feniltioösztrán-3β,5α,17β-triol (21) vegyületet. C 3 C S S C 3 C 19 20 21 21. ábra A 5α,10α-epoxi-17α-etinilösztrán-3β,17β-diol (19) gyűrűnyitása tiofenollal (20) Megfigyelték továbbá, hogy merkaptoetanol mint nukleofil partner alkalmazása esetén a gyűrűnyitással egyidejűleg a 17-etinilcsoport nukleofil addiciós reakciója is végbemegy, ami a 22. ábrán látható 10β-[(2-hidroxietil)szulfanil]-17α-{2-[(2- hidroxietil)szulfanil]etenil}ösztrán-3β,5α,17β-triol melléktermék (22) képződését eredményezi.

28 C 3 S S 22 22. ábra A 10β-[(2-hidroxietil)szulfanil]-17α-{2-[(2-hidroxietil)szulfanil]etenil}ösztrán- 3β,5α,17β-triol (22) melléktermék szerkezete 1.2.3. alohidrinek előállítása A halohidrinek előállításának legegyszerűbb módja az epoxidok gyűrűnyitása hidrogén-halogenidek jelenlétében. Nukleofil reagensként alkalmazhatók fémsók sav katalizátorok hozzáadásával [104]. A módszer hátránya, hogy nem használható savra érzékeny vegyületek átalakításánál és gyakran vezet melléktermékek képződéséhez. Nagy regioszelektivitással nyertek halohidrineket epoxidokból elemi jód és bróm reagenssel, o-feniléndiamin [105], vagy tiokarbamid [106] katalizátor jelenlétében. Lítium-halogenidek eredményesen alkalmazhatók epoxidok gyűrűnyitására halogénforrásként. Aril-epoxidokból kiindulva feleslegben (2-12 ekv.) alkalmazott litiumhalogenidek jelenlétében ecetsav katalizátor (1,5-3,6 ekv.) hatására cisz- és transzhalohidrinek keletkeznek [107]. A lítium-halogenidekkel történő gyűrűnyitást szilikagél felületén is megvalósították oldószermentes közegben. A halogenidek reakciókészsége a LiI>LiBr>>LiCl irányban csökkent, ugyanakkor a LiCl reakciókészsége ekvivalens mennyiségű víz hozzáadásával jelentősen megnövekedett [108]. A BiCl 3 a reagens és a Lewis-sav katalizátor szerepét is betöltheti egyidejűleg: jelenlétében a ciklohexén-oxid acetonitril oldószerben jó hozammal alakítható klórhidrinné [109]. Terminális epoxidok és magnézium halogenidek szobahőmérsékleten reagáltak β- halohidrinekké magas hozam és regioszelektivitás mellett [110]. Eish és munkatársai [111] egy terminális epoxid, az 1,2-epoxidekán (23) Lewis-savak és Lewis-bázisok mint reagensek jelenlétében lejátszódó gyűrűnyitását vizsgálták részletesen (23. ábra). Azt a megfigyelést

29 tették, hogy erős Lewis-savak pl. TiX 4 (X: Cl, Br) jelenlétében heptán oldószerben, alacsony hőmérsékleten kivitelezett reakcióknál a 2-halo-1-dekanol (24) képződik, tehát a nukleofil ágens a szekunder szénatomhoz kapcsolódik. TiX 2 (NEt 2 ) 2 jelenlétében az epoxidgyűrű a kevésbé szubsztituált szénatomon nyílik fel, ebben az esetben a 1-halo-2-dekanol keletkezik (25). R R R 23 24 25 X X R= 1-oktil 23. ábra 1,2-Epoxidekán (23) gyűrűnyitása A szteránvázas epoxidok gyűrűnyitását általában hidrogén-halogenidek mint nukleofil partnerek jelenlétében végzik [112, 7], de találhatunk példát foszfán-halogén reagensek [113, 114], palládium-halogén komplexek [115, 116] és bizmut-sók [117] alkalmazására is. 2α,3α-Epoxiszteroidokból kiindulva szelektíven állítottak elő 3α-hidroxi-2β-klórszármazékokat trimetil-klórszilán és cink-amalgám jelenlétében [118]. Leírták továbbá, hogy szteránvázas epoxidok reagálnak bizonyos karbinol-iminium halogenidekkel. Az így nyert halohidrinek a reagens feleslegével továbbalakíthatóak vinil-halogenidekké [119]. A szokásostól eltérő regioszelektivitást csak az epoxidgyűrű szomszédságában lévő, irányító hatást kifejtő csoportok jelenlétében tapasztaltak. Glotter és munkatársai vizsgálták koleszterinszármazékok gyűrűnyitása során képződő lehetséges termékeket Br mint nukleofil reagens jelenlétében. (2β,3β-epoxi-5α-kolesztán- 1β-il)-acetátból (26) kiindulva (24. ábra) a gyűrűnyitási szabályoknak megfelelően transzdiaxiális termék, az (3α-bróm-2β-hidoxi-5α-kolesztán-1β-il)-acetát képződött (27). Abban az esetben, ha (2α,3α-epoxi-5α-kolesztán-1β-il)-acetát (28) a kiindulási vegyület, fő komponensként a 24. ábrán látható transz-diekvatorális (29) termék képződését figyelték meg. A 29 vegyület keletkezését azzal magyarázzák, hogy a reakció során egy átmeneti acetoxónium kation alakul ki az 1-es szénatomon, ennek következtében a belépő új funkciós csoportok transz-diekvatoriális helyzetbe kerülnek.[120].

30 C 3 C 3 26 3 C C 3 3 C C 3 Br Ac 2 Br C 3 C 3 27 3 C C 3 3 C C 3 3 C C 3 C 3 28 C 3 3 C C 3 Br Ac 2 R 2 Br R 1 C 3 29 a R 1 =, R 2 =Ac 29 b R 1 =Ac, R 2 = C 3 C 3 30 24. ábra A 26 és 28 vegyületek gyűrűnyitása Br jelenlétében 2β,3β-Epoxi-4,4-dimetil-5α-kolesztán Br jelenlétében lejátszódó gyűrűnyitása szintén transz-diekvatoriális termék képződését eredményezte (32). A kiindulási vegyület C- 19 anguláris metilcsoportja és a C-4-hez kapcsolódó β-térállású metilcsoport között kialakuló 1,3-diaxiális kölcsönhatás (31) miatt az A gyűrű fél-kád konformációjú. Az átmeneti állapot számára ez a kedvezőbb elrendeződés a feszült szék konformációhoz képest, ezzel magyarázható 32 képződése [121]. 3 C 3 C C 3 Br C 3 C 3 C 3 31 32 25. ábra Az 1,3-diaxiális kölcsönhatás (31) és az ennek hatására kapott transz-diekvatoriális (32) termék szerkezete 1.2.4. Szteránvázas vegyületek Wagner Meerwein-átrendeződése A szteránvázas 16,17-epoxidok Wagner Meerwein-átrendeződése a szakirodalomból ismert reakció, fő termékként 16α-hidroxi-17β-metil-Δ 13-18-norszteroidok képződnek. Az átrendeződések Brønsted savak (p-toluolszulfonsav [122], F [123, 124], Cl 4 [125],

31 illetve C [126]) vagy Lewis savak (AlCl 3 [127], ZnCl 2 [128] vagy BF 3 [129, 130]) mint katalizátorok jelenlétében mennek végbe. A reakciók a következő mechanizmus szerint játszódnak le: az epoxid savkatalizált gyűrűnyitásával egy C-17 karbokation képződik, amely a C-18 anguláris metilcsoport 1,2- vándorlásával, majd protonvesztéssel stabilizálódik (26. ábra). (Megjegyzendő, hogy a C=C kötés a kiindulási epoxid minőségétől, valamint az alkalmazott reakciókörülményektől függően a szteránváz C és D gyűrűjében is kialakulhat.) 3 C C 3 3 C C 3-3 C C 3 26. ábra 16α,17α-Epoxidok Wagner Meerwein-átrendeződésének mechanizmusa Wicha és kutatócsoportja (16α,17α-epoxiandrosztán-3β-il)-acetát (33) átrendeződését vizsgálta AlCl 3 jelenlétében éterben. Az NMR vizsgálatok a 27. ábrán is látható 34 és 35 termékelegy képződését mutatták ki 60%-os hozammal [131]. A termékelegy Dess-Martin reagenssel történő oxidációja során szelektíven a 36 keton képződését tapasztalták. Ac C 3 C 3 AlCl 3 Et 2 Ac C 3 C 3 Ac C 3 C 3 Dess - Martin reagens Ac C 3 C 3 33 34 35 36 27. ábra A (16α,17α-epoxiandrosztán-3β-il)-acetát (33) átrendeződése AlCl 3 jelenlétben Mivel az alkalmazott módszerek a legtöbb esetben sztöchiometrikus mennyiségű toxikus és korrozív reagenseket igényelnek, új, környezetbarát katalizátorokat próbáltak kifejleszteni, illetve enyhébb reakciókörülményeket használtak. Salvador és munkatársai 16α,17α-epoxi-20-oxoszteroid (37) nitrometán oldószerben Bi(Tf) 3 katalizátor jelenlétében

32 lejátszódó Wagner Meerwein-reakcióját tanulmányozták (28. ábra). Az átrendeződés során két epimer: a 16α- (38) és 16β-hidroxi-17β-metil-18-norszteroidok (39) elegye keletkezett. Azonos körülmények között a reakcióelegyhez adagolt 10 ekvivalens ecetsav-anhidrid hatására szelektíven egyetlen termék: a 40 vegyület képződését figyelték meg [132]. C 3 3 C C 3 a C 3 3 C C 3 38 39 3 C Ac 37 b C 3 3 C Ac 40 28. ábra 16α,17α-epoxi-20-oxoszteroid (37) átrendeződése a: Bi(Tf) 3 (5 mol%), C 3 N 2, b: Bi(Tf) 3 (5 mol%), C 3 N 2, Ac 2 (10ekv) 17-Metilösztradiol-származékok kálium-hidrogén-szulfát jelenlétében történő átrendeződéséről Cohen és munkatársai számoltak be elsőként [133]. A 17-es hidroxilcsoport eliminánációját, majd a 18-as anguláris metilcsoport vándorlását követően a reakció szintén 18-norszteroidok képződését eredményezte. Az ezt követő években számos olyan közlemény született, amely 17-hidroxiszteroidok savas közegben végzett átrendeződését írta le [134, 135]. Az átrendeződött termékek további reakcióival (oxidáció és aromatizáció) biológiailag aktív C-aromás szteroidok állíthatók elő. Az irodalomban találhatunk példát a két reakció egymást követő alkalmazására. A módszerek hátránya azonban, hogy az ekvimoláris mennyiségben alkalmazott oxidálószerek bomlékonyak és toxikusak. 16α,17α-Epoxipregnánból (41) kiindulva Wagner Meerwein-reakció során izolálták a 42-es vegyületet. Ezt követően 2,3-diklór-5,6-diciano-1,4-benzokinonnal (DDQ) történő dehidrogénezéssel nyertek (17β-metil-20-oxo-18-norpregna-4,6,8,11,13-pentaén-3β,16α-diil)- acetát terméket (43) 66%-os hozammal (29. ábra) [130]. A DDQ ugyan ásványi savakban stabil, azonban víz hatására bomlik, CN fejlődése közben.

33 3 C C 3 3 C 3 C 3 C 3 C C 3 C 3 Ac C 3 Ac Ac BF 3 DDQ Ac 2 Ac Ac 41 42 43 29. ábra C-aromás szteroid (43) szintézise 16α,17α-epoxipregnánból (41) kiindulva Egy másik szintézisúttal, klóranil (tetraklór-p-benzokinon) oxidálószert alkalmazva szelektíven jutottak a 45-ös vegyülethez 17α-metilösztradiol-3-metiléterből (44) kiindulva 50%-os kitermeléssel (30. ábra) [8]. C 3 C 3 3 C C 3 3 C cc. 2 S 4 klóranil 3 C 44 45 30. ábra 17α-metilösztradiol-3-metiléter (44) reakciója klóranillal Redpath és munkatársai a (16α,17α-epoxi-7,11,20-trioxo-5α-pregn-8-én-3β-il)-acetát (46) átrendeződési reakcióját tanulmányozták ZnCl 2 jelenlétében, ecetsav-anhidrides közegben (31. ábra). A reakció során fő termékként ugyan a 48 vegyület képződését tapasztalták, az eljárás során mégis egy lépésben jutottak C-aromás szteroidhoz (47) is [136].

34 Ac C 3 3 C C 3 ZnCl 2 Ac 2 Ac Ac C 3 3 C C 3 Ac Ac C 3 3 C C 3 Ac 46 47 48 12% 30% 31. ábra C-aromás szteroid (47) szintézise Wagner Meerwein-átrendeződéssel 17-idroxi-9,11-epoxiszteroidok Lewis-savak jelenlétében történő átrendeződése, majd az ezt követő gyűrűnyitás és dehidratálás szintén C-aromás termékek képződését eredményezi [137]. Yoshida 1969-ben megjelent közleményében egy szokatlan Wagner Meerweinátrendeződést ismertetett [138]. Az (1α,2α-epoxi-4-nor-5α-androsztán-17β-il)-acetát (49) átrendeződését vizsgálva BF 3 hozzáadása mellett a reakcióelegyben öt különböző termék képződését mutatta ki. A spektroszkópiai adatok alapján az egyik komponens egy szokatlan szerkezetű keton (51), melynek keletkezését a 32. ábrán látható feltételezett mechanizmus szerint írta le. C 3 Ac BF 3 C 3 C 3 - BF 3 C 3 49 50 51 32. ábra Az (1α-metil-2-oxo-4-nor-5α,10α-ösztrán-17β-il)-acetát (51) képződésének feltételezett mechanizmusa Az epoxid BF 3 jelenlétében lejátszódó gyűrűnyitását a 10β-metilcsoport vándorlása követi. Ezután az 1α- a C-10-re, majd a 2β- C-1-re lépésével alakul ki a termék.

35 1.3. Az ionfolyadékok 1.3.1. Az ionfolyadékok kutatásának története [139] Az ionfolyadékok olyan, viszonylag alacsony hőmérsékleten folyékony halmazállapotú anyagok, amelyeket teljes egészében ionok építenek fel. A hagyományos sóolvadékoktól az különbözteti meg őket, hogy olvadáspontjuk alacsony (100-150 o C alatt van). Az alacsony olvadáspont oka, hogy a kation és anion nagy méretéből adódóan az ionok közötti elektrosztatikus kölcsönhatás olyan kicsi, hogy a kristályszerkezet szobahőmérsékleten nem alakul ki. Általában lényegesen kevésbé korrozívak, mint magas olvadáspontú társaik, vonzóvá teszi őket nagy termikus és kémiai stabilitásuk is. Az ionfolyadékok története az 1910-es évekig nyúlik vissza [139], amikor is Walden 12 o C-on olvadó etilammónium-nitrátot szintetizált, melyet úgy állított elő, hogy etil-amint tömény salétromsavval reagáltatott. Azonban ez a felfedezés akkortájt még nem keltette fel a közvélemény érdeklődését. Az ezt követő körülbelül 60 évben az ionfolyadékok felhasználhatóságát elsősorban az elektrokémikusok vizsgálták, hiszen az ionfolyadékok ideális elektrolitoknak bizonyultak. Néhány példát találhatunk azonban e vegyületek szerves reakciók oldószereként történő hasznosítására is. Ezen munkákban elsősorban AlCl 3 -NaCl eutektikum, illetve piridiniumhidroklorid alkalmazásáról írnak, a szerves kationt tartalmazó sók használata ebben az időben még nem volt elterjedt. 1967-ben Swain tetraalkilammónium-benzoátban végezte elektrokémiai és kinetikai vizsgálatait. Az ekkor alkalmazott sók többségének olvadáspontja még mindig szobahőmérséklet fölött volt. A szobahőmérsékleten is folyékony halmazállapotú ionfolyadékok terén jelentős eredményeket ért el ussey és Seddon csoportja, akik e vegyületeket átmenetifém komplexek spektroszkópiai és elektrokémiai vizsgálatánál alkalmazták. Az első közlemény az ionfolyadékok alkalmazásáról 1986-ban született, mely leírja a Friedel-Crafts reakciókban reakcióközegként és katalizátorként történő alkalmazásukat. Az első átmenetifém katalizált reakciókat: propén nikkel-komplex jelenlétében lejátszódó dimerizációját savas kloroaluminát típusú olvadékban Chauvin, az etilén polimerizációját Ziegler-Natta katalizátor jelenlétében pedig steryoung közölte 1990-ben. Az ekkor alkalmazott ionfolyadékok fő problémáját az okozta, hogy ezek a sók meglehetősen víz- és oxigénérzékenyek voltak.