I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE SPRYCEL 20 mg filmtabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 20 mg dazatinib (monohidrát formájában) tablettánként. Segédanyagok: 27 mg laktóz tablettánként A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta Fehér vagy csaknem fehér, mindkét oldalán domború, kerek tabletta, egyik oldalán BMS, a másik oldalán "527" mélynyomással. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A SPRYCEL olyan krónikus, akcelerált vagy blasztos fázisban levő krónikus myeloid leukaemiás (CML) felnőtt betegek kezelésére javallott, akik az előzetes terápiával szemben rezisztensnek bizonyultak vagy azt nem tolerálták, beleértve az imatinib mezilát kezelést is. A SPRYCEL olyan Philadelphia kromoszóma pozitív (Ph+) akut lymphoblastos leukaemiás (ALL) és lymphoblastos CML-es felnőtt betegek kezelésére is javallott, akik az előzetes terápiával szemben rezisztensnek bizonyultak vagy azt nem tolerálták. 4.2 Adagolás és alkalmazás A terápiát a leukaemia diagnózisában és kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie. A SPRYCEL ajánlott adagja naponta kétszer 70 mg, reggel és este, étkezéssel vagy attól függetlenül szájon át alkalmazva. A tablettákatt tilos összetörni vagy szétvágni, azokat egészben kell lenyelni. A megfelelő adag eléréséhez a SPRYCEL filmtabletta 20 mg-os, 50 mg-os és 70 mg-os hatáserősségben kerül forgalomba. A kezelés időtartama: a klinikai vizsgálatok során a SPRYCEL-lel való kezelést addig folytatták, amíg a betegség nem progrediált vagy amikor már a beteg már nem tolerálta a kezelést. Nem vizsgálták a kezelés abbahagyásának hatását a teljes cytogenetikai válasz (CCyR) elérését követően. Dózis-emelés: A klinikai vizsgálatok során a CML-es vagy a Ph+ ALL-es felnőtt betegek adagját naponta kétszer 90 mg-ra (CML krónikus fázisában) vagy naponta kétszer 100 mg-ra emelhették (CML vagy Ph+ ALL akcelerált vagy blasztos fázisában), azoknál a betegeknél, akiknél nem sikerült haematológiai vagy cytogenetikai választ elérni. 2

Dózis-módosítás mellékhatások felléptekor: Myelosuppressio: A klinikai vizsgálatok során myelosuppressio felléptekor az adagolás átmeneti felfüggesztését, az adag csökkentését vagy a terápia megszakítását rendelték el. Szükség esetén thrombocyta-, vagy vörösvértest transzfúziót alkalmaztak. Haemopoetikus növekedési faktort alkalmaztak rezisztens myelosuppressio esetén. A dózis-módosításokra vonatkozó irányelveket az 1. számú táblázat foglalja össze. 1. táblázat Dózis-módosítás neutropenia és thrombocytopenia esetén 1 A kezelés az alábbi értékek eléréséig felfüggesztendő: ANC 1,0 x 10 9 /l és a thrombocyta-szám 50 x 10 9 /l. CML krónikus fázisa (kezdő adag 70 mg naponta kétszer) CML akcelerált vagy blasztos fázisa és Ph+ ALL (kezdő adag 70 mg naponta kétszer) ANC < 0,5 x 10 9 /l és/vagy thrombocyta-szám < 50 x 10 9 /l ANC < 0,5 x 10 9 /l és/vagy thrombocyta-szám < 10 x 10 9 /l 2 A kezelést az eredeti kezdő adaggal kell folytatni. 3 Ha a thrombocyta-szám < 25 x 10 9 /l és/vagy az ANC visszatérően < 0,5 x 10 9 /l több mint 7 napon át, az 1. lépés megismétlendő, és a kezelést csökkentett adaggal kell folytatni (50 mg naponta kétszer, ha a kezdő adag napi kétszer 70 mg volt, és 40 mg naponta kétszer, ha az adagot korábban napi kétszer 50 mg-ra csökkentették). 1 Ellenőrzendő, hogy a cytopenia kialakulása összefügg-e a leukaemiával (csontvelő aspirátummal vagy biopsziával). 2 Ha a cytopenia nincs összefüggésben a leukaemiával, a kezelést az alábbi értékek eléréséig fel kell függeszteni: ANC 1,0 x 10 9 /l és a thrombocytaszám 20 x 10 9 /l és a kezelést az eredeti kezdő adaggal kell folytatni. 3 Ismételten fellépő cytopenia esetén az 1. lépés megismétlendő, és a kezelést napi kétszer 50 mg-ra (a második epizód jelentkezésekor) vagy napi kétszer 40 mg-ra (a harmadik epizód jelentkezésekor) csökkentett adaggal kell folytatni. 4 Ha a cytopenia kialakulása összefüggésbe hozható a leukaemiával, megfontolandó a dózis napi kétszer 100 mg-ra történő emelése. ANC: abszolut neutrophil sejtszám (absolute neutrophil count) 3

Nem-haematologiai mellékhatások: Amennyiben a SPRYCEL súlyos, nem-haematologiai mellékhatást vált ki, a kezelést annak megszűntéig fel kell függeszteni. Ezt követően folytatni lehet a kezelést, szükség esetén csökkentett dózissal, a mellékhatás kezdeti súlyosságának függvényében. Gyermekgyógyászati alkalmazás: A SPRYCEL nem javallott 18 életév alatti gyermekek és serdülőkorúak számára a biztonságossági és a hatékonysági adatok hiánya miatt (lásd 5.1 pont). Idős betegek: nem figyeltek meg klinikailag releváns farmakokinetikai eltéréseket ebben a korcsoportban. Nincs szükség az adag specifikus módosítására idős betegek esetében. Májkárosodás: nem végeztek klinikai vizsgálatokat a SPRYCEL-lel csökkent májfunkciójú betegeken (a vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél az ALT (GOT) és/vagy AST (GPT) a normálérték felső határának > 2,5-szerese, és/vagy az össz-bilirubin > 2 -szerese volt). Mivel a dazatinib főként a máj útján metabolizálódik, csökkent májfunkció esetén a dazatinib-expozíció várhatóan emelkedik. A SPRYCEL-t fokozott óvatosággal kell alkalmazni közepes- vagy súlyos májkárosodás esetén (lásd 4.4 és 4.8 pont). Vesekárosodás: nem végeztek klinikai vizsgálatokat a SPRYCEL-lel csökkent vesefunkciójú betegeken (a vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél a szérum-kreatinin koncentráció > 1,5-szöröse volt a normálérték felső határétékének). Mivel a dazatinib és metabolitjainak vese-clearance-e 4% alatti, veseelégtelenség esetén nem várható a teljestest-clearance csökkenése. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Klinikailag releváns interakciók: A dazatinib a CYP3A4 enzim szubsztrátja és inhibitora. Ezért számolni kell interakciók kialakulásának lehetőségével, ha olyan gyógyszerekkel adják egyidejűleg, amelyek elsősorban a CYP3A4 útján metabolizálódnak vagy befolyásolják annak aktivitását (lásd 4.5 pont). A dazatinib együttadása a CYP3A4 enzimet erősen gátló gyógyszerekkel (pl. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin) növelhetik a dazatinib-expozíciót. Ezért a SPRYCEL-kezelés alatt álló betegeknek erős CYP3A4 inhibitorok egyidejű adása ellenjavallt (lásd 4.5 pont). A dazatinib együttadása a CYP3A4 aktivitását indukáló gyógyszerekkel (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál vagy a Hypericum perforatum, másnéven orbáncfű) számottevően csökkenthetik a dazatinib expozíciót, potenciálisan fokozva a terápiás elégtelenség kockázatát. Ezért a SPRYCEL-kezelés alatt álló betegek számára gyengébb CYP3A4 enziminduktor hatású alternatív szert kell válsztani (lásd 4.5 pont). Dazatinib és egy CYP3A4 szubsztrát egyidejű alkalmazása fokozhatja a CYP3A4 szubsztrát expozíciót. Ezért óvatosan kell eljárni a SPRYCEL és szűk terápiás indexű CYP3A4 szubsztrátok pl. asztemizol, terfenadin, cizaprid, pimozid, kinidin, bepridil vagy az ergot-alkaloidok, (ergotamin, dihidroergotamin) együttadáskor (lásd 4.5 pont). A dazatinib együttadása H 2 blokkolókkal (pl. famotidin) vagy proton-pumpa inhibitorokkal (pl. omeprazol) vagy aluminum-hidroxiddal/magnézium-hidroxiddal csökkenthetik a dazatinib expozíciót. Ezért H 2 blokkolók és proton-pumpa inhibitorok alkalmazása nem javallt, az alumíniumhidroxid/magnézium-hidroxid tartalmú készítmények pedig 2 órával a dazatinib beadása előtt vagy 2 órával a beadása után alkalmazandók (lásd 4.5 pont). 4

Speciális betegcsoportok: Nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok a SPRYCEL-re vonatkozóan közepesen vagy súlyosan csökkent májfunkciójú betegeken. A SPRYCEL-t fokozott óvatosággal kell alkalmazni közepes vagy súlyos májkárosodás esetén (lásd 4.2 pont). Jelentős mellékhatások: Myelosuppressio: a SPRYCEL-kezelés anaemia, neutropenia és thrombocytopenia kialkulásával jár. Ezek előfordulása gyakoribb előrehaladott stádiumú CML-es vagy Ph+ ALL-es betegeken, mint CML krónikus fázisában. Teljes vérkép vizsgálatot kell végezni a kezelés első két hónapjában hetenként, majd ezt követően havonta, vagy a klinikai kép függvényében. A myelosuppressio rendszerint reverzíbilis volt, és általában jól reagált a SPRYCEL-kezelés átmeneti felfüggesztésére vagy a dózis csökkentésére (lásd 4.2 és 4.8 pont, laboratóriumi eltérések, haematologia). Vérzések: súlyos központi idegrendszeri haemorrhagia a betegek < 1%-ában fordult elő. Három eset fatális kimentelű volt, 2 ezek közül 4-es CTC (Common Terminology Criteria) fokozatú thrombocytopeniával járt. Súlyos gastrointestinális haemorrhagia a betegek 5%-ában fordult elő, ezek általánosságban a kezelés félbeszakítását és transzfúzió adását tették szükségessé. Egyéb súlyos haemorrhagia a betegek 2%-ában fordult elő. A legtöbb vérzéssel kapcsolatos esemény jellemzően súlyos thrombocytopeniával járt (lásd 4.8 pont). A SPRYCEL-lel folytatott klinikai vizsgálatokból kizárták a thrombocyta-funkció gátló vagy anticoaguláns gyógyszeres kezelésben részesülő betegeket. Óvatosan kell eljárni, ha a betegek thrombocyta-funkció gátló vagy anticoaguláns gyógyszeres kezelésre szorulnak. Folyadékretenció: a SPRYCEL folyadékretenció kialkulásával hozható összefüggésbe, amely az esetek 7%-ában súlyos volt, ezenbelül súlyos pleurális és pericardiális folyadékgyülemet jelentettek a betegek 4 illetve < 1%-ában. Súlyos ascitesről és generalizált oedemáról számoltak be a betegek < 1%- ában. Súlyos nem-cardiogen eredetű pulmonalis oedemát jelentettek a betegek < 1%-ában. Azokat a betegeket, akiken pleurális effusio kialakulására utaló tünetek lépnek fel mint pl. dyspnoe vagy száraz köhögés, mellkasröntgen vizsgálatnak kell alávetni. Súlyos pleurális effusio esetén mellkascsapolás és oxigénterápia válhat szükségessé. A folyadékretencióval járó eseteket általában szupportív terápiával, így pl. diuretikumokkal és szteroidok rövidtávú adásával kezelték (lásd 4.8 pont). QT-megnyúlás: in vitro adatok arra utalnak, hogy a dazatinib potenciálisan megnyújtja a kamra repolarizációs idejét (QT-intervallum) (lásd 5.3 pont). A SPRYCEL-lel kezelt leukaemiás betegeken végzett Fázis II. klinikai vizsgálatokban a QTc-intervallum kiindulási értéktől való közepes eltérés 3-6 msec-nak adódott, Fridericia módszert (QTcF) alkalmazva; a felső 95%-os konfidencia intervallum a kiindulási értéktől való átlagos eltérésekre < 8 msec volt (lásd 4.8 pont). Kilenc betegnél jeleztek mellékhatásként QTc-megnyúlást. Három betegnél (< 1%) a QTcF > 500 msec volt. A SPRYCEL-t fokozott óvatosággal kell alkalmazni olyan betegeknek, akiknél QTc megnyúlás fennáll vagy kifejlődhet. Ezek közé tartoznak a hypokalaemiás vagy hypomagnesaemiás, illetve a veleszületett, megnyúlt QT-szindromában szenvedők, továbbá az anti-arrhythmiás gyógyszereket vagy más QT megnyúláshoz vezető gyógyszereket szedő és a nagy kumulatív dózisú antraciklin kezelésben részesülő betegek. A hypokalaemiát vagy hypomagnesaemiát a SPRYCEL-kezelés megkezdése előtt korrigálni kell. A klinikai vizsgálatokba nem vontak be kezeletlen vagy súlyos cardiovasculáris betegségben szenvedő betegeket. Laktóz: A gyógyszerkészítmény 140 mg-os ajánlott napi adagja 189 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz, ezért az alábbi ritka örökletes betegségben szenvedők nem szedhetik ezt a gyógyszert: galaktóz-intolerancia, lapp laktáz- hiány vagy glükóz-galaktóz malabszorpció. 5

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Hatóanyagok, amelyek növelhetik a dazatinib plazmakoncentrációját: In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a dazatinib a CYP3A4 enzim szubsztrátja. A dazatinib és a CYP3A4 aktivitását potenciálisan gátoló gyógyszerek együttes alkalmazása (pl. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin) növelhetik a dazatinib expozíciót. Ezért a SPRYCEL-kezelés alatt álló betegeknek erős CYP3A4 gátló szerek szisztémás adása nem javallott. In vitro kísérletek alapján, klinikailag releváns koncentrációknál a dazatinib plazmaproteinekhez való kötődése kb. 96%. Nem történtek vizsgálatok annak kiértékelésére, hogy a dazatinib interakcióba lép-e egyéb, proteinekhez kötődő gyógyszerekkel. A kiszorítás mértéke és annak klinikai jelentősége nem ismeretes. Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik a dazatinib plazmakoncentrációját: A dazatinibet 8 egymást követő napon esténként 600 mg rifampicinnel, egy erős CYP3A4 induktorral egyidejűleg alkalmazva, a dazatinib AUC-je 82%-kal csökkent. A CYP3A4 aktivitását indukáló egyéb gyógyszerek (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy a Hypericum perforatum, másnéven orbáncfű) is fokozhatják a dazatinib metabolizmusát és csökkenthetik plazmakoncentrációját. Ezért erős CYP3A4 induktorok SPRYCEL-lel való egyidejű adása nem javallott. Azoknak a betegeknek, akiknek indokolt rifampicin vagy egyéb CYP3A4 induktorok alkalmazása, más, gyengébb enziminduktor hatású alternatív szert kell adni. Hisztamin-2 blokkolók és proton-pumpa inhibitorok: A gyomorsav termelés hosszútávú gátlása H 2 blokkolókkal vagy proton-pumpa inhibitorokkal (pl. famotidin és omeprazol) valószínűleg csökkentik a dazatinib expozíciót. Egészséges önkénteseken egyszeri adagolással végzett vizsgálatban famotidin adagolása 10 órával az egyszeri SPRYCEL dózis beadása előtt, 61%-kal csökkentette a dazatinib expozíciót. Megfontolandó antacidumok adása a H 2 - blokkolók vagy proton-pumpa inhibitorok helyett a SPRYCEL-kezelés alatt álló betegeknek (lásd 4.4 pont). Antacidumok: Nem-klinikai adatok azt bizonyítják, hogy a dazatinib oldékonysága ph-függő. Egészséges önkénteseken alumínum-hidroxid/magnézium-hidroxid savkötő szerek és SPRYCEL egyidejű adása 55%-kal csökkentette az egyszeri SPRYCEL dózis AUC-ját és 58%-kal a C max -ot. Azonban, ha az antacidumokat 2 órával az egyszeri SPRYCEL dózis beadása előtt alkalmazták, nem volt megfigyelhető számottevő változás sem a dazatinib koncentrációjában, sem az expozícióban. A savkötő szerek tehát 2 órával a SPRYCEL beadása előtt vagy 2 órával a beadása után alkalmazhatók (lásd 4.4 pont). Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját a SPRYCEL megváltoztathatja: Dazatinib és egy CYP3A4 szubsztrát egyidejű alkalmazása fokozhatja a CYP3A4 szubsztrát expozíciót. Egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban egyszeri 100 mg SPRYCEL dózis 20 illetve 37%-kal emelte az ismert CYP3A4 szubsztrát szimvasztain AUC-ját illetve a C max expozíciót. Nem zárható ki, hogy többszörös dazatinib adag után a hatás nagyobb. Ezért az ismerten szűk terápiás index-szel rendelkező CYP3A4 szubsztrátokat (pl. asztemizol, terfenadin, cizaprid, pimozid, kinidin, bepridil vagy az ergot-alkaloidok [ergotamin, dihidroergotamin]) fokozott óvatossággal kell alkalmazni a SPRYCEL-kezelés alatt álló betegeknek (lásd 4.4 pont). In vitro adatok alapján fennáll a potenciális interakció veszélye CYP2C8 szubsztrátokkal, mint pl. a glitazonok. 4.6 Terhesség és szoptatás Terhesség: Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a dazatinib tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A SPRYCEL-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van. Amennyiben azt terhesség során alkalmazzák, a beteget fel kell világosítani a magzatot 6

érintő esetleges kockázatokról. Nem ismert, hogy a dazatinib milyen hatással van a spermára, ezért a nemi életet élő férfiaknak és nőknek is hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazni a kezelés alatt. Szoptatás: Nincs elegendő információ arra nézve, hogy a dazatinib kiválasztódik-e az emberi vagy az állati anyatejbe. Fizikai-kémiai és rendelkezésre álló farmakodinámiás/toxikológiai adatok arra utalnak, hogy a dazatinib kiválasztódik az anyatejbe, ezért a kockázat nem zárható ki szoptatott csecsemők esetében. A SPRYCEL-kezelés alatt a szoptatást fel kell függeszteni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A betegek figyelmét azonban fel kell hívni arra, hogy a dazatinib-kezelés alatt olyan mellékhatások léphetnek fel, mint pl. szédülés vagy homályos látás. Ezért fokozott óvatosság ajánlott gépjárművezetés és gépek üzemeltetése esetén. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A klinikai vizsgálatokban a naponta kétszer 70 mg SPRYCEL kezdődózissal kezelt összesen 911 betegből 199 (22%) beteg volt 65 év feletti, míg 33 (4%) beteg 75 év feletti. A kezelés átlagos időtartama 6 hónap volt (0-tól 19 hónapig terjedően). A SPRYCEL-lel kezelt betegek többségén jelentkezett valamely időpontban valamilyen mellékhatás. A legtöbb mellékhatás enyhe - közepes fokú volt, de mellékhatások miatt meg kellett szakítani a kezelést a krónikus fázisú CML-es betegek 6%-ában, az akcelerált fázisú CML-esek 5%-ában, myeloid blast fázisú CML-esek 11%-ában és a lymphoid blast fázisú CML-es valamint a Ph+ ALL-es betegek 6%-ában. Az imatinibet nem toleráló, CML krónikus fázisában lévő betegek nagy része a dazatinib-kezelést tolerálta. A betegek kb. 30%-ánál hasonló toxicitás fejlődött ki, mint az imatinibbel (13%-nál azonos nem hematológiai toxicitás fejlődött ki, mint az előző imatinib terápiával). Ezek általában kevésbé súlyosak voltak és nem vezettek a dazatinib-kezelés megszakításához. A leggyakrabban észlelt mellékhatások a folyadékretentio (beleértve a pleurális folyadékgyülemet), a diarrhoea, a bőrkiütés, fejfájás, haemorrhagia, fáradtságérzet, nausea és dyspnoe voltak (2. táblázat). Gyógyszeres kezeléssel kapcsolatos lázas neutropeniát a betegek 4%-ában jelentettek. Öszefoglalóan folyadékretenció -nak írhatók le az olyan különböző mellékhatások, mint a pleurális effusio, ascites, pulmonáris oedema és pericardiális folyadékgyülem superficiális oedemával vagy anélkül. A dazatinib alkalmazással összefüggésbe hozható folyadékretenció az esetek 7%-ában volt súlyos. Súlyos pleurális és pericardiális folyadékgyülemt jelentettek a betegek 4 illetve < 1%-ában. Súlyos ascitesről és generalizált oedemáról számoltak be a betegek < 1%-ában. Súlyos nem-cardiogen eredetű pulmonaris oedemát jelentettek a betegek < 1%-ában. A folyadékretencióval járó eseteket általában szupportív terápiával, így pl. diuretikumokkal és szteroidok rövidtávú adásával kezelték (lásd 4.4 pont). A petechia és epistaxis felléptétől a súlyos gastrointestinális haemorrhagia és a központi idegrendszerben fellépő vérzés kialakulásáig terjedő, gyógyszerrel öszefüggő vérzésekről számoltak be SPRYCEL-t szedő betegeken (lásd 4.4 pont). Súlyos központi idegrendszeri haemorrhagia a betegek < 1%-ában fordult elő; 3 eset fatális kimentelű volt, 2 ezek közül 4-es CTC fokozatú thrombocytopeniával járt. Súlyos gastrointestinális haemorrhagia a betegek 5%-ában fordult elő, ezek a kezelés felbeszakítását és transzfúzió adását tették szükségessé. Egyéb súlyos haemorrhagia a betegek 2%-ában fordult elő. A legtöbb vérzés jellemzően súlyos thrombocytopeniához társult. 7

A klinikai vizsgálatokban ajánlott volt, hogy az imatinib kezelést a betegek legalább 7 nappal a SPRYCEL-kezelés megkezdése előtt hagyják abba. Mellékhatások: Az alábbi mellékhatásokat jelentették a SPRYCEL-lel végzett klinikai vizsgálatokban. A mellékhatások osztályozása szervrendszer és gyakoriság szerint történt. A gyakoriság definíciói az alábbiak: nagyon gyakori ( 1/10); Gyakori ( 1/100-tól < 1/10-ig); Nem gyakori ( 1/1000-től 1/100-ig). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A SPRYCEL-lel végzett klinikai vizsgálatokban a betegek 5%-ában jelentett mellékhatásokat, a laboratóriumi eltérések kivételével a 2. táblázat tartalmazza: 2. táblázat A klinikai vizsgálatokban 5% -ban jelentett mellékhatások (ADR) Valamennyi beteg (n = 911) A betegek százalékában (%) kifejezve Valamennyi fokozat 3/4 fokozatú Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori: infekciók (beleértve a 8 2 bakteriális, virális, gomba okozta és nem-specifikus fertőzéseket) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek 11 < 1 Nagyon gyakori: anorexia Idegrendszeri betegségek Nagyon gyakori: fejfájás 24 1 Gyakori: szédülés, 6 < 1 neuropathia (beleértve a peripheriás neuropathiát) 5 < 1 Érrendszeri betegségek Nagyon gyakori: haemorrhagia, 23 7 amely lehet: gastrointestinális vérzés, 8 5 és vérzés a központi 1 < 1 idegrendszerben Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek Nagyon gyakori: pleurális effusio, 19 4 dyspnoe 19 3 Gyakori: köhögés 8 < 1 Emésztőrendszeri betegségek Nagyon gyakori: diarrhoea, 34 4 hányinger, 22 1 hányás 13 1 Gyakori: hasi fájdalom, < 10 < 1 hasi distensio, 6 0 nyálkahártyagyulladás (beleértve a mucositist/stomatitist) 6 < 1 A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei Nagyon gyakori: bőrkiütés a 24 1 Gyakori: pruritus, 7 0 8

2. táblázat A klinikai vizsgálatokban 5% -ban jelentett mellékhatások (ADR) Valamennyi beteg (n = 911) A betegek százalékában (%) kifejezve Valamennyi fokozat 3/4 fokozatú alopecia 5 0 Vázizom és kötőszöveti betegségek Nagyon gyakori: musculoskeletális fájdalom 14 1 Gyakori: arthralgia, 7 < 1 myalgia 6 < 1 Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók Nagyon gyakori: superficiális oedema b, 24 < 1 fáradtság érzet, 23 2 pyrexia, 15 2 asthenia 12 2 Gyakori: fájdalom 8 < 1 a Beleértve az alábbiakat is: erythema, exfoliatív kiütés, generalizált erythema, atheroma, kiütés, erythematosus kiütés, folliculáris kiütés, generalizált kiütés, maculáris kiütés, maculo-papuláris kiütés, papuláris kiütés, viszkető kiütés, pustuláris kiütés, bőr exfoliatio, systemás lupus erythematosus, urticaria vesiculosa, gyógyszer kiütés és vesiculáris kiütés. b Beleértve az alábbiakat is: szem oedema és duzzanat, szemhéj oedema, orbitális oedema, arc oedema, periorbitális oedema, duzzadt arc, gravitációs oedema, lokalizált oedema, peripheriás oedema, pitting oedema, genitális oedema, scrotum oedema. A SPRYCEL-lel végzett klinikai vizsgálatokban a betegek < 5%-ában jelentett mellékhatások az alábbiak voltak: Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori: pneumonia (beleértve a bakteriális, virális, gomba okozta eseteket), felső légúti fertőzések/gyulladások, herpes vírus infekciók, enterocolitis fertőzések Nem gyakori: sepsis/septicaemia (néha fatális kimenetellel) Jóindulatú, rosszindulatú és ismeretlen eredetű daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem gyakori: tumor lysis szindróma Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek Gyakori: lázas neutropenia Nem gyakori: pancytopenia, tiszta vörösvértest aplasia (pure red cell aplasia) Immunrendszeri betegségek Nem gyakori: hypersensitivitás (beleértve az erythema nodosumot) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Gyakori: étvágy-zavarok Nem gyakori: hyperuricaemia Pszichés zavarok Gyakori: depressio, insomnia 9

Idegrendszeri betegségek Gyakori: dysgeusia Nem gyakori: transiens ischaemiás attack (TIA), reverzíblis posterior leukoencephalopathia szindróma, convulsio, amnesia, tremor, ájulás, somnolencia Szembetegségek Gyakori: látászavarok (beleértve a homályos látást, a csökkent látásélességet), száraz szem, conjunctivitis A fül és a labyrinthus betegségei Nem gyakori: tinnitus, vertigo Szívbetegségek Gyakori: pangásos szívelégtelenség, pericardiális folyadékgyülem, arrhythmia (beleértve a tachycardiát), palpitatiók Nem gyakori: cardiális dysfunctio, cardiomegalia, angina pectoris, myocardiális infarctus, pericarditis, akut coronaria szindróma, myocarditis, ventriculáris tachycardia Érrendszeri betegségek Gyakori: hypertensio, hőhullámok Nem gyakori: hypotensio, thrombophlebitis, livedo reticulares Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek Gyakori: pulmonális oedema, tüdő infiltratio, pneumonitis Nem gyakori: pulmonalis hypertensio, asthma, atelectasis, akut respiratorikus distress szindróma Emésztőrendszeri betegségek Gyakori: colitis (beleértve a neutropeniás colitist), gastritis, orális lágyrész rendellenesség, dyspepsia, constipatio Nem gyakori: pancreatitis, gastrointestinális fekély, ascites, dysphagia Máj-, epebetegségek Nem gyakori: hepatitis, cholestasis, cholecystitis A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei Gyakori: acne, száraz bőr, urticaria, hyperhidrosis Nem gyakori: dermatitis (beleértve a eczemát), akut lázas neutrophil dermatosis, photosensitivitási reakció, pigmentatiós zavarok, bőrfekély, bullosus állapotok (beleértve az erythema multiforme-t), köröm rendellenességek, palmo-plantáris erythrodysesthesia szindróma Vázizom és kötőszöveti betegségek Gyakori: izomgyulladás, izomgyengeség Nem gyakori: rhabdomyolysis, ízületi merevség, tendonitis, emelkedett szérum keratinfoszfokináz Vese- és húgyúti betegségek Nem gyakori: veseelégtelenség, gyakori vizelés, proteinuria, emelkedett szérum-kreatinin A reproduktív rendszer és az emlő betegségei Nem gyakori: gynekomastia, szabálytalan menstruatio Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók Gyakori: mellkasi fájdalom, hidegrázás Nem gyakori: rossz közérzet, hőintolerancia 10

Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Gyakori: testsúlycsökkenés vagy -gyarapodás Sérülés, mérgezés és beavatkozással kapcsolatos komplikációk Gyakori: contusio Laboratóriumi vizsgálatok kóros eltérései: Haematologia: CML-ben a cytopeniák (thrombocytopenia, neutropenia és anaemia) jelentették a leggyakoribb mellékhatást. A cytopeniák előfordulása azonban egyértelműen függött a betegség stádiumától is. A 3-as vagy 4-es fokozatú neutropenia és thrombocytopenia előfordulási gyakorisága nagyobb volt az akcelerált és a blastos fázisban (neutropenia 74-83% és thrombocytopenia 83-82% egyenként) a krónikus fázisú betegekhez viszonyítva (neutropenia 49% és thrombocytopenia 48%). 3-as vagy 4-es fokozatú anaemia az előrehaladott stádiumban levő betegek 70%-ában fordult elő, míg a krónikus fázisú CML-es betegeken csak 18%-ban. Lymphoid blastos CML és Ph+ ALL esetén a 3-as vagy 4-es fokozatú neutropenia és thrombocytopenia előfordulási gyakorisága hasonló volt, mint előrehaladott CML-ben (neutropenia 81% és thrombocytopenia 83%). A 3-as vagy 4-es fokozatú anaemia előfordulását pedig ritkábban jelentették, mint előrehaladott CML-ben (51%). Azon betegek állapota, akiknél súlyos myelosuppressio alakult ki, rendszerint gyorsan rendeződött az adagolás átmeneti felfüggesztését vagy a dózis csökkentését követően. A kezelés végleges abbahagyása csak a betegek 1%-ában vált szükségessé. A legtöbb beteg a myelosuppressio további jele nélkül folytatta a kezelést. Biokémiai paraméterek: A transzaminázok és a bilirubin szintjének 3-as vagy 4-es fokozatú emelkedését jelentették a krónikus vagy akclerált fázisú CML-es betegek 5%-ában, de a kóros emelkedés gyakorisága ennél nagyobb (5-11%-os) volt a myeloid vagy lymphoid blastos CML és Ph+ ALL esetén. Az eltérések általában jól reagáltak a dózis csökkentésére vagy a kezelés megszakítására. Átmeneti hypocalcaemia fodult elő a klinikai vizsgálat valamely szakaszában azon dazatinibbel kezelt betegek felén kétharmadán, akiknél a vizsgálat megkezdésekor normál szintet mértek. Általánosságban leszögezhető, hogy nem volt összefüggés a csökkent kálciumszint és a klinikai tünetek között. A 3-as vagy 4-es fokozatú hypocalcaemia gyakran jól befolyásolható volt orális kálcium pótlással. Elektrokardiogram (EKG): Öt, leukaemiás betegeken végzett Fázis II. klinikai vizsgálatban, előre kijelölt időpontokban meghatározták és központilag értékelték az ismételt vizsgálat megkezdésekori és kezelés alatti EKGkat 467 betegen, akik napi kétszer 70 mg SPRYCEL-t kaptak. A QT-intervallumot a szívfrekvenciának megfelelően korrigálták Fridericia módszere alapján. A 8. napon valamennyi, a gyógyszer beadását követő időpontban a QTc-intervallum közepes eltérése a kiindulási szinttől 3-6 msec-nak adódott 95%-os felső konfidencia intervallum < 8 msec mellett. Kilenc betegnél jeleztek mellékhatásként QTc-megnyúlást. Három betegnél (< 1%) a QTcF > 500 msec volt. A SPRYCEL nem befolyásolja az elektrokadiográfiás szívfrekvenciát, a pulzusszámot vagy QRS-intervallumot (lásd 4.4 pont). 4.9 Túladagolás Egyszeri 200 mg SPRYCEL dózissal történt túladagolást jelentettek egy akcelerált fázisú CML-es betegen, de nem voltak nála észlelhetők sem túladagolási tünetek, sem laboratóriumi eltérések. Túladagolás esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő támogató kezelésben részesíteni (lásd 4.4 pont). 11

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: protein-kináz inhibitor, ATC kód: L01XE06 A dazatinib gátolja a BCR-ABL kinázt és az SRC-családba tartozó kinázokat, valamint számos más, szelektált oncogen kinázt, beleértve a c-kit, ephrin (EPH) receptor kinázokat, és a PDGFβ receptort. A dazatinib már szubnanomoláris koncentrációban (0,6-0,8 nm) is hatékony BCR-ABL kinázinhibitor. Egyaránt kötődik a BCR-ABL enzim inaktív és aktív formájához. In vitro, a dazatinib aktív az olyan leukaemiás sejtvonalakkal szemben, amelyek a betegség imatinib iránt érzékeny és rezisztens variánsait reprezentálják. Ezek a nem klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a dazatinib képes leküzdeni az imatinib rezisztencia azon formáit, amelyeket a BCR-ABL fokozott expressziója, BCR-ABL kináz domain mutációk, az alternatív jelátviteli folyamatok aktivációja, beleértve az SRC családba tartozó kinázok (LYN, HCK), és multidrug rezisztens gén fokozott expressziója eredményez. A dazatinib a SRC családba tartozó kinázokat is szubnanomoláris koncentrációban gátolja. In vivo, egymástól független kísérletekben CML rágcsáló-modelljeit alkalmazva, a dazatinib meggátolja a CML krónikus fázisból blastos fázisba történő progresszióját, és meghosszabbította azoknak az egereknek a túlélését, amelyek CML-es betegekből származó különböző lokalizációjú (beleértve a központi idegrendszert is) sejtvonalakat hordoztak. Klinikai vizsgálatok: A fázis I. vizsgálatban haematologiai és cytogenetikai válaszokat észleltek a CML valamennyi fázisában és Ph+ ALL-ben az első 84 kezelt és 19 hónapon át követett betegben. A válaszok tartósnak bizonyultak a CML és a Ph+ ALL valamennyi fázisában. A klinikai vizsgálatokban összesen 511 beteg vett részt, akiknek 23%-a 65 év feletti és 3%-a 75 év feletti volt. A SPRYCEL biztonságosságát és hatékonyságát gyermekgyógyászati betegeken még nem vizsgálták. Klinikai vizsgálatok krónikus myeloid leukaemiában (CML): Négy egykarú, nem kontrollált, nyílt Fázis II. vizsgálatban határozták meg a SPRYCEL biztonságosságát és hatékonyságát olyan krónikus, akcelerált vagy myeloid blasztos fázisban levő CML-es betegeken, akik az imatinib terápiára nem reagáltak vagy azt nem tolerálták. Egy randomizált, nem-összehasonlító jellegű vizsgálatot végeztek olyan krónikus fázisú betegeken, aki az előzetes 400 vagy 600 mg imatinib terápiára nem reagáltak. A SPRYCEL kezdő dózisa naponta kétszer 70 mg volt. A hatékonyság növelése vagy a toxicitás kivédése céljából lehetőség volt dózismódosításokra (lásd 4.2 pont). A SPRYCEL hatékonyságát a haematológiai és cytogenetikai válaszok arányai határozzák meg. CML krónikus fázisa: Két klinikai vizsgálatot végeztek olyan betegeken, akik az imatinib terápiára rezisztensek voltak vagy azt nem tolerálták; ezen vizsgálatokban az elsődleges hatékonysági végpont a jelentős vagy major cytogenetikai válasz (MCyR) volt: 1- Egy nyílt, randomizált, nem-összehasonlító jellegű multicentrikus vizsgálatot végeztek olyan betegeken, aki az előzetes 400 vagy 600 mg imatinib terápiára nem reagáltak. A betegeket (2:1 arányban) a dazatinib (napi kétszer 70 mg) vagy az imatinib (napi kétszer 400 mg) csoportba randomizálták. Az alternatív kezelési karba való áthelyezés (crossover) akkor volt lehetséges, ha a betegség progressziója nyilvánvalóvá vált vagy intolerancia lépett fel, amely dózismódosítással nem volt kiküszöbölhető. 150 betegre vonatkozóan nyertek adatokat: ezek közül 101-et randomizáltak a SPRYCEL-csoportba, 49-et pedig az imatinib-csoportba (valamennyi imatinib-reziztens volt). A diagnózis és a randomizáció között eltelt medián időtartam 64 hónap volt a dazatinib-csoportban, és 52 hónap volt az imatinib csoportban. Valamennyi vizsgálati személy extenzív előzetes kezelésben 12

részesült. Előzetesen az imatinibra teljes haematológiai válasz (CHR) a betegek 91%-ában alakult ki. Előzetesen imatinibre MCyR 28% illetve 29%-ban jött létre a dazatinib illetve az imatinib karokba beválasztott betegeknél. A dazatinib-kezelés átlagos időtartama 5,5 hónap (a betegek 38%-át > 6 hónapig kezelték), míg az imatinib kezelés átlagos időtarama 3,2 hónap volt (a betegek 6%-át kezelték > 6 hónapig). A dazatinib karban a betegek 92%-a ért el CHR-t a crossover-t megelőzően, míg az imatinib karban a betegek 82%-a. Az átlagos 3 hónapos utánkövetési idő elteltével gyakrabban tapasztaltak McyR-t a dazatinib karban (35%), mint az imatinib karban (29%). Jelentős különbség, hogy a betegek 21%- ánál jelentettek teljes cytogenetikai választ (CCyR) a dazatinib karban, míg csak 8%-ánál az imatinib karban. A dazatinib karban az összes beteg 15%-ában, míg az imatinib kar betegeinek 76%-ában bizonyult a kezelés elégtelennek (amit a betegség progressziójaként vagy másik kezelésre való áttérésként definiáltak (a terápiás válasz hiánya, a vizsgálati vegyület iránti intolerancia, stb.). 2- Egy nyílt, egykarú, multicentrikus vizsgálatot végeztek imatinib-rezisztens vagy azt nem toleráló betegeken. (pl. olyan betegek, akiknél imatinib-kezelés során jelentős toxicitást tapasztaltak, ami eleve kizárta a további kezelést). Összesen 186 beteg kapott naponta kétszer 70 mg dazatinibet (127 imatinib rezisztens és 59 intoleráns). A diagnózis és a kezelés kezdete között átlagosan 64 hónap telt el. A betegek többsége (54%) előzetes imatinib kezelésben részesült több mint 3 éven át. A legtöbb rezisztens beteg (72%) > 600 mg imatinibot kapott. Az imatinibon kívül a betegek 42%-a kapott előzetesen citotoxikus kemoterápiát, 70%-a interferont, és 9%-a őssejt transzplantátumot. A betegek 43%-ában voltak kimutathatók a kiinduláskor olyan mutációk, amelyek az imatinib rezisztencia kialakulásáért felelősek. A SPRYCEL-kezelés medián időtartama 8,3 hónap volt a több mint 6 hónapig kezelt betegek 85%- ában. A hatékonyságra vonatkozó adatok a 3. táblázatban találhatók. Minimum 8 hónapos utánkövetéssel 97 MCyR-t mutató betegből csak kettőnél észleltek progressziót és a mediánnál rövidebb a MCyR időtartamot. Akcelerált fázisban levő CML: Egy nyílt, egykarú, multicentrikus vizsgálatot végeztek imatinibot nem toleráló vagy aziránt rezisztens betegeken. Összesen 107 beteg kapott naponta kétszer 70 mg dazatinibet (99 imatinib rezisztens és 8 imatinib intoleráns beteg). A diagnózis és a kezelés kezdete között átlagosan 91 hónap telt el. A SPRYCEL-kezelés medián időtartama 8,3 hónap volt, a betegek 73%-át több mint 6 hónapig kezelték. A hatékonyságra vonatkozó adatok a 3. táblázatban találhatók. Myeloid blasztos fázisban levő CML: Egy nyílt, egykarú, multicentrikus vizsgálatot végeztek imatinibot nem toleráló vagy aziránt rezisztens betegeken. Összesen 74 beteg kapott naponta kétszer 70 mg dazatinibet (68 imatinib rezisztens és 6 intoleráns). A diagnózis és a kezelés kezdete között átlagosan 49 hónap telt el. A SPRYCEL-kezelés medián időtartama 3,5 hónap volt a több mint 6 hónapig kezelt betegek 43%-ában. A hatékonyságra vonatkozó adatok a 3. táblázatban találhatók. Klinikai vizsgálatok lymphoid blasztos fázisban levő CML-ben és Ph+ ALL-ben: Egy nyílt, egykarú, multicentrikus vizsgálatot végeztek imatinibot nem toleráló vagy aziránt rezisztens lymphoid blasztos fázisban levő CML-ben és Ph+ ALL-es betegeken. Összesen 42 lymphoid blasztos fázisban levő CML-es beteg kapott naponta kétszer 70 mg dazatinibet (37 imatinib rezisztens és 5 intoleráns beteg). A diagnózis és a kezelés kezdete között eltelt medián időtartam 28 hónap volt. A SPRYCEL-kezelés átlagos időtartama 2,8 hónap volt, a betegek 7%-át több mint 6 hónapig kezelték. Ezenkívül 36 Ph+ ALL-es beteg kapott naponta kétszer 70 mg dazatinibet (34 imatinib rezisztens és 2 intoleráns). A diagnózis és a kezelés kezdete között eltelt medián időtartam 20 hónap volt. A SPRYCEL-kezelés átlagos időtartama 3,2 hónap volt a betegek 39%-át több mint 6 hónapig kezelték. A hatékonyságra vonatkozó adatok a 3. táblázatban találhatók. Figyelemre méltó, hogy a major haematologiai válaszok (MaHR) gyorsan kialakultak (többnyire 35 napon belül az első dazatinib adagolást követően a lymphoid blasztos fázisban levő CML-es betegeken, és 55 napon belül a Ph+ ALL-es betegeken). 13

3. táblázat A SPRYCEL hatásossága egy karú klinikai vizsgálatokban Krónikus (n= 186) Intoleráns (n= 59) Rezisztens (n= 127) Akcelerált (n= 107) a Myeloid blast (n= 74) a Lymphoid blast (n= 42) a Ph+ ALL (n= 36) a Haematológiai válasz b (%) Összes 97 (88-100) 87 (80-93) 81 (73-88) 53 (41-64) 36 (22-52) 50 (33-67) (95% CI) MaHR n/a n/a 64 34 31 42 CHR 97 87 39 26 26 33 NEL n/a n/a 25 8 5 8 MiHR n/a n/a 17 19 5 8 Cytogenetikai válasz c (%) MCyR 80 (67-89) 39 (31-48) 33 (24-43) 31 (21-43) 50 (34-66) 58 (41-75) (95% CI) CCyR 64 28 24 27 43 58 a Imatinib-intoleráns és imatinib-rezisztens betegek. b Haematologiai válasz kritériumok (mindegyik megerősítve 4 hét elteltével): Összesített haematologiai válasz: Komplett haematologiai válasz (CHR), nincs leukémiára utaló jel (NEL), és minor haematologiai válasz (MiHR). Major haematologiai válasz: (MaHR) = CHR + NEL CHR (krónikus CML): fehérvérsejt-szám (fvs) intézményi ULN (a normál érték felső határa), thrombocytaszám < 450000/mm 3, nincs blast és promyelocyta a perifériás vérben, < 5% myelocyta és metamyelocyta a perifériás vérben, basophilek a perifériás vérben intézményi ULN, és nincs extramedullaris involvatio. CHR (előrehaladott CML/Ph+ ALL): fvs intézményi ULN, ANC (abszolút neutophil szám) 1000/mm 3, thrombocytaszám 100000/mm 3, nincs blast és promyelocyta a perifériás vérben, csontvelői blastok 5%, < 5% myelocyta és metamyelocyta a perifériás vérben, basophilek a perifériás vérben intézményi ULN, és nincs szerepe extramedullaris tényezőknek. NEL: azonos kritériumok mint a CHR-nél, de ANC 500/mm 3 és < 1000/ mm 3, és/vagy thrombocytaszám 20000/mm 3 and 100000/mm 3. MiHR: < 15% blast a csontvelőben és a perifériás vérben < 30% blast és promyelocyta a csontvelőben és < 30% blast és promyelocyta a perifériás vérben, < 20% basophil a perifériás vérben, és nincs extramedullaris betegség, kivéve a lépet és a májat. c Cytogenetikai válasz kritériumok: teljes (0% Ph+ metaphasis) vagy részleges (> 0% 35%). Major cytogenetikai válasz (MCyR) (0% 35%) magában foglalja mind a teljes, mind a részleges válaszokat. n/a = nem értelmezhető CI = konfidencia intervallum ULN = a normál érték felső határat A SPRYCEL hatását csontvelő-transzplantáción átesett betegek állapotára még nem értékelték ki teljesen. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A dazatinib farmakokinetikáját 229 egészséges önkéntesen és 84 betegen vizsgálták. Felszívódás: A dazatinib a betegekben gyorsan felszívódik szájon át történő bevitelt követően és 0,5-3 órán belül eléri csúcskoncentrációját. Orális alkalmazás után az átlagos expozíció (AUC τ ) emelkedése közel arányos a bevitt dózissal napi kétszeri 25-120 mg-os dózistartományban. A dazatinib összesített átlagos terminális felezési ideje a betegekben kb. 5-6 óra volt. Egészséges önkénteseknek egyszeri 100 mg dazatinibot erősen zsíros étkezés után 30 perccel beadva, a dazatinib AUC 14%-os emelkedését észlelték. A dazatinib beadása előtt 30 perccel elfogyasztott alacsony zsírtartalmú étkezés a dazatinib átlagos AUC-jának 21%-os emelkedését eredményezte. A táplálkozás fenti hatásai nem okoznak klinikailag jelentős változásokat az expozícióban. 14

Megoszlás: Betegekben nagy a dazatinib látszólagos megoszlási térfogata (2505 l), amely arra utal, hogy a gyógyszer nagymértékben megoszlik az extravazális térben. In vitro kísérletek alapján a dazatinib klinikailag releváns koncentrációiban a plazma fehérjékhez való kötődése kb. 96% -os volt. Metabolizmus: A dazatinib nagymértékben lebomlik emberben a metabolitok képződésében involvált számos enzim révén. Egészséges önkéntesekben 100 mg [ 14 C]-gyel jelzett dazatinib adagolását követően, a változatlan dazatinib a plazmában a keringő radioaktivitás 29%-át tette ki. A plazmakoncentráció és a mért in vitro aktivitás arra utal, hogy a dazatinib metabolitjai feltehetőleg nem játszanak fontos szerepet a készítmény megfigyelt farmakológiai hatásaiban. A CYP3A4 a legfontosabb enzim, amely felelős a dazatinib metabolizációjáért. Kiürülés: Elsősorban a széklettel ürül, főként metabolitok formájában. [ 14 C]-gyel jelzett dazatinib egyszeri orális bevételét követően annak hozzávetőlegesen 89%-a eliminálódott 10 napon belül, a vizeletből a radioaktivitás 4%-a, a székletből 85%-a volt kimutatható. A változatlan dazatinib a bevitt dózis 0,1%- át tette ki a vizeletben és 19%-át a székletben, a fennmaradó rész pedig metabolitok formájában ürült. Beszűkűlt szervműködés: A dazatinib és metabolitjai csekély mértékben ürülnek a veséken át. Beszűkült májfunkció esetén a dazatinib expozíció növekedése várható. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A dazatinib preklinikai biztonságossági profilját számos in vitro és in vivo kísérletben vizsgálták egereken, patkányokon, majmokon és nyulakon. A primer toxicitás a gastrointestinális, a haemopoetikus és a lymphoid szervrendszerekben nyilvánult meg. Patkányokon és majmokon dózis-limitáló gastrointestinális toxicitást észleltek, mivel egyértelműen a bél volt a toxicitás célszerve. Patkányokban a vörösvértest paraméterekben tapasztaltak minimális vagy kisfokú csökkenést, amelyhez csontvelői változások társultak. Hasonló változások fordultak elő majmokban is, alacsonyabb előfordulási gyakorisággal. Patkányokban a lymphoid toxicitás a nyirokcsomók, a lép és a thymus lymphoid depletiójában, és a lymphoid szervek súlycsökkenésében nyilvánult meg. A gastrointestinális, haemopoetikus és a lymphoid rendszerekben tapasztalt változások a kezelés abbahagyását követően reverzíbilisnek bizonyultak. A majmokban maximálisan 9 hónapos kezelést követően kialakuló vese elváltozások a vese fokozott háttér mineralizációjára korlátozódtak. Cutan haemorrhagia volt megfigyelhető egy akut, egyszeri dózisú orális vizsgálatban majmokon, de nem fordult elő ismételt adagolással végzett vizsgálatokban sem majmokon, sem patkányokon. Patkányokon in vitro a dazatinib gátolta a thrombocyta-aggregatiót és in vivo megnyújtotta a cuticulában a vérzési időt, de nem váltott ki spontán haemorrhagiát. A dazatinib in vitro aktivitása a herg-re és Purkinje-rostokra arra utalt, hogy potenciálisan megnyújthatja a cardioventriculáris repolarizációt (QT intervallum). Azonban in vivo, egyszeri adagolással éber, teleméterrel ellátott majmokon végzett vizsgálatban nem tapasztaltak változásokat sem a QT intervallumban, sem az EKG görbén. A dazatinib nem volt mutagén in vitro baktériumsejt assay-ben (Ames teszt), sem genotoxikus in vivo patkány micronucleus tesztben. A dazatinib clastogennek bizonyult in vitro kínai hörcsög ovarium sejtek osztódására kifejtett hatását vizsgálva. Embryofoetális fejlődési vizsgálatokban a dazatinib embryoletalitást váltott ki az alomszám következményes csökkenésével patkányokban, és foetális csontváz elváltozásokat eredményezett patkányokban és nyulakban. Ezek a hatások mind patkányokban, mind nyulakban olyan dózisoknál jelentkeztek, amelyek nem váltottak ki maternális toxicitást. Nem ismertek a dazatinib hím és nőstény fertilitásra kifejtett hatásai. 15

Egerekben a dazatinib immunosuppressiót indukált, amely dózisfüggő volt, és kedvezően befolyásolható volt az adag csökkentésével és/vagy az adagolási terv megváltoztatásával. A dazatinib fototoxikus potentiált mutatott egy in vitro neutral red uptake fototoxicitási tesztben (NRU PT) egér fibroblastokon. Nem végeztek dazatinibbel karcinogenitási vizsgálatokat. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Tabletta mag: laktóz-monohidrát, mikrokristályos cellulóz, kroszkarmellóz-nátrium, hidroxi-propil-cellulóz, magnézium-sztearát Tabletta bevonat: hipromellóz, titán-dioxid, makrogol 400 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 6.4 Különleges tárolási előírások A gyógyszerkészítmény különleges tárolást nem igényel. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Alu/Alu buborékfólia (naptáras, egyadagos buborékcsomagolás és gyermekbiztos polipropilén kupakkal ellátott nagy denzitású polietilén (HPDE) tartály. Egy faltkarton 56 db filmtabletta található, 4 db, egyenként 14 db filmtablettát tartalmazó buborékfóliában. Egy faltkarton 60 db filmtablettát tartalmaz, adagonként perforált buborékfóliában. Egy faltkartonban egy 60 db filmtablettát tartalmazó tartály található. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A tabletták egy tablettamagból és az azt körülvevő filmbevonatból állnak, amely utóbbi megvédi az egészségügyi dolgozókat a hatóanyaggal való közvetlen érintkezéstől. Ha azonban a tabletták véletlenül szétmorzsolódnak vagy eltörnek, a hulladékgyűjtőben való megfelelő elhelyezéshez az 16

egészségügyi dolgozóknak eldobható védőkesztyűt kell viselniük, hogy a bőrön keresztüli expozíció kockázatát minimálisra csökkentsék. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Egyesült Királyság 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/00/000/000-000 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 17

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE SPRYCEL 50 mg filmtabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 50 mg dazatinib (monohidrát formájában) tablettánként. Segédanyagok: 67,5 mg laktóz tablettánként A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta Fehér vagy csaknem fehér, mindkét oldalán domború, ovális tabletta, egyik oldalán BMS, a másik oldalán "528" mélynyomással. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A SPRYCEL olyan krónikus, akcelerált vagy blasztos fázisban levő krónikus myeloid leukaemiás (CML) felnőtt betegek kezelésére javallott, akik az előzetes terápiával szemben rezisztensnek bizonyultak vagy azt nem tolerálták, beleértve az imatinib mezilát kezelést is. A SPRYCEL olyan Philadelphia kromoszóma pozitív (Ph+) akut lymphoblastos leukaemiás (ALL) és lymphoblastos CML-es felnőtt betegek kezelésére is javallott, akik az előzetes terápiával szemben rezisztensnek bizonyultak vagy azt nem tolerálták. 4.2 Adagolás és alkalmazás A terápiát a leukaemia diagnózisában és kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie. A SPRYCEL ajánlott adagja naponta kétszer 70 mg, reggel és este, étkezéssel vagy attól függetlenül szájon át alkalmazva. A tablettákatt tilos összetörni vagy szétvágni, azokat egészben kell lenyelni. A megfelelő adag eléréséhez a SPRYCEL filmtabletta 20 mg-os, 50 mg-os és 70 mg-os hatáserősségben kerül forgalomba. A kezelés időtartama: a klinikai vizsgálatok során a SPRYCEL-lel való kezelést addig folytatták, amíg a betegség nem progrediált vagy amikor már a beteg már nem tolerálta a kezelést. Nem vizsgálták a kezelés abbahagyásának hatását a teljes cytogenetikai válasz (CCyR) elérését követően. Dózis-emelés: A klinikai vizsgálatok során a CML-es vagy a Ph+ ALL-es felnőtt betegek adagját naponta kétszer 90 mg-ra (CML krónikus fázisában) vagy naponta kétszer 100 mg-ra emelhették (CML vagy Ph+ ALL akcelerált vagy blasztos fázisában), azoknál a betegeknél, akiknél nem sikerült haematológiai vagy cytogenetikai választ elérni. 18

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE SPRYCEL 70 mg filmtabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 70 mg dazatinib (monohidrát formájában) tablettánként. Segédanyagok: 94,5 mg laktóz tablettánként A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta Fehér vagy csaknem fehér, mindkét oldalán domború, kerek tabletta, egyik oldalán BMS, a másik oldalán "524" mélynyomással. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A SPRYCEL olyan krónikus, akcelerált vagy blasztos fázisban levő krónikus myeloid leukaemiás (CML) felnőtt betegek kezelésére javallott, akik az előzetes terápiával szemben rezisztensnek bizonyultak vagy azt nem tolerálták, beleértve az imatinib mezilát kezelést is. A SPRYCEL olyan Philadelphia kromoszóma pozitív (Ph+) akut lymphoblastos leukaemiás (ALL) és lymphoblastos CML-es felnőtt betegek kezelésére is javallott, akik az előzetes terápiával szemben rezisztensnek bizonyultak vagy azt nem tolerálták. 4.2 Adagolás és alkalmazás A terápiát a leukaemia diagnózisában és kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie. A SPRYCEL ajánlott adagja naponta kétszer 70 mg, reggel és este, étkezéssel vagy attól függetlenül szájon át alkalmazva. A tablettákatt tilos összetörni vagy szétvágni, azokat egészben kell lenyelni. A megfelelő adag eléréséhez a SPRYCEL filmtabletta 20 mg-os, 50 mg-os és 70 mg-os hatáserősségben kerül forgalomba. A kezelés időtartama: a klinikai vizsgálatok során a SPRYCEL-lel való kezelést addig folytatták, amíg a betegség nem progrediált vagy amikor már a beteg már nem tolerálta a kezelést. Nem vizsgálták a kezelés abbahagyásának hatását a teljes cytogenetikai válasz (CCyR) elérését követően. Dózis-emelés: A klinikai vizsgálatok során a CML-es vagy a Ph+ ALL-es felnőtt betegek adagját naponta kétszer 90 mg-ra (CML krónikus fázisában) vagy naponta kétszer 100 mg-ra emelhették (CML vagy Ph+ ALL akcelerált vagy blasztos fázisában), azoknál a betegeknél, akiknél nem sikerült haematológiai vagy cytogenetikai választ elérni. 34

II. MELLÉKLET A. A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA B. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK 50

A. A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA A gyártási tételek végfelszabadításáért felelős gyártó neve és címe Bristol-Myers Squibb Rue du Docteur André Gilles 28230 Epernon Franciaország B. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁRA NÉZVE KÖTELEZŐ FORGALMAZÁSI ÉS RENDELHETŐSÉGI FELTÉTELEK ILLETVE KORLÁTOZÁSOK Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK, TEKINTETTEL A GYÓGYSZER BIZTONSÁGOS ÉS HATÁSOS HASZNÁLATÁRA Nem értelmezhető. 51

III. MELLÉKLET CÍMKESZÖVEG ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓ 52

A. CÍMKESZÖVEG 53

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON ÉS A KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK A KÜLSŐ DOBOZON ÉS A TARTÁLY CÍMKÉJÉN FELTÜNTETENDŐ ADATOK A KÜLSŐ DOBOZON FELTÜNTETENDŐ ADATOK - BUBORÉKFÓLIA CSOMAGOLÁS 1. A GYÓGYSZER NEVE SPRYCEL 20 mg filmtabletta Dazatinib 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE Egy filmtabletta 20 mg dazatinibet tartalmaz. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Segédanyagok: laktóz-monohidrátot tartalmaz. A további információkat lásd a betegtájékoztatóban. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM 56 filmtabletta 60 x 1filmtabletta 60 filmtabletta 5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) Szájon át történő alkalmazás. Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK 54

10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Egyesült Királyság 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/00/000/000-56 filmtabletta (buborékfólia) EU/1/00/000/000-60 x1 filmtabletta (egy-adagos buborékfólia) EU/1/00/000/000-60 filmtabletta (tartály) 13. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 14. A GYÓGYSZER ÁLTALÁNOS BESOROLÁSA RENDELHETŐSÉG SZEMPONTJÁBÓL Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. 15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 16. BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK SPRYCEL 20 mg 55

A BUBORÉKFÓLIÁN VAGY A SZALAGFÓLIÁN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK A BUBORÉKFÓLIÁN FENTÜNTETENDŐ ADATOK 1. A GYÓGYSZER NEVE SPRYCEL 20 mg tabletta Dazatinib 2. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG 3. LEJÁRATI IDŐ Felh.: 4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 5. EGYÉB INFORMÁCIÓK naptár csomagolás: Hétfő Kedd Szerda Csütörtök Péntek Szombat Vasárnap 56