Endokrin szabályozás Az endokrin szabályozás 2/34 már eddig is találkoztunk hormonokkal a homeosztázis szolgálatában álló szervrendszerek tárgyalásánál: eritropoetin vérképzés adrenalin - keringés ADH, aldoszteron, ANP - veseműködés szekretin, gasztrin, CCK, GIP - emésztés inzulin, glucagon - vércukorszint a kalcium anyagcsere hormonjainak (parathormon, kalcitriol, kalcitonin) tárgyalása után olyan hormonokról less szó, amelyeket a hipotalamoadenohipofizeális rendszer irányít 1
Kalcium anyagcsere A kalcium szerepe 4/34 szervetlen sók, főleg hidroxiapatit Ca 5 (PO 4 ) 3 (OH) formájában a belső vázat alkotja oldott állapotban az extracelluláris térben található a Ca ++ -szint igen pontosan szabályozott, sok életműködésben nélkülözhetetlen feszültségfüggő Na + -csatornák küszöbét állítja alacsony Ca ++ esetén spontán görcsök, tetánia őzfej ill. szülész kéztartás exocitózis szinapszis, mirigysejt szív és simaizom akciós potenciál, kontrakció véralvadás másodlagos hírvivő a vér teljes Ca++ tartalmának kb. fele fehérjéhez kötött, a diffúzibilis kis részben anionokkal kapcsolódik, így az ionizált szabad koncentráció: 1,1-1,2 mmól/l alkalózis (pl. hiperventilláció miatt) fehérjék ionizáltabbak több Ca ++ kötődik meg ideg-, izomsejtek ingerlékenysége nő 2
A kalciumforgalom 5/34 külső forgalom bevitel 1000 mg intracelluláris folyadék belső forgalom bélcsatorna kiürül 800 mg vese felszívás 300 mg szekréció 100 mg glomerulus filtrátum 9000 mg tubuláris reabszorpció 8800 mg vizelet 200 mg extracelluláris folyadék csont csont intersticiális folyadék mineralizált csont állomány A csontszövet 6/34 a szervezetben kb. 1 kg kalcium van, ebből 990 g a csontokban hidroxiapatit kb. 2500 g a csontokban folyamatos az átépülés (remodeling), hiány esetén pótolja a kalciumot átépülés szabályozása: kalciotrop hormonok (parathormon, kalcitriol, kalcitonin), androgének (ösztrogének?), glukokortikoidok oszteoprogenitor oszteoblaszt mátrix szintézise (kollagén, stb. rostok) oszteoid szövet a mátrixba zárt sejtek oszteocitákká alakulnak, egymással nyúlványokon át érintkeznek a következő lépésben a rostokra hidroxiapatit válik ki kalcifikáció, vagy mineralizáció ezt az oszteoblasztok foszfatáz és pirofoszfatáz aktivitása indítja organikus foszfátészterekből, anorganikus pirofoszfátból foszfátot hasítanak 3
A csontszövet átépülése 7/34 az oszteoklasztok nagy, sokmagvú makrofágok az oszteoblasztok parakrin faktorai és egyéb lokális hatások aktiválják (TNF, IL-1, stb.) H + -ion és hidrolizáló enzimek szekréciója hidroxiapatit és mátrix bontása átépülés téglafal-modell szerint nem tudni mi indítja be oszteoklasztok parányi lyukakat vájnak (7-10 nap), oszteoblasztok mátrixt szintetizálnak, majd mineralizáció fiatalon 100%-os, később nem: oszteoporózis androgének serkentik a helyreállítást, glukokortikoidok gátolják a mátrixba olyan citokinek is beépülnek, amelyek a bontáskor felszabadulva azt gátolják, és a beépülést serkentik A parathormon (PTH) 8/34 emberben a pajzsmirigyben lévő 4 darab 40 mgos mellékpajzsmirigy termeli pajzsmirigy irtás halál a PTH (84 as) termelését negatív feedback-el elsősorban a vér Ca ++ szintje szabályozza (gyors) igen érzékeny, 1-1,3 mmól/l között reagál a változásokra, e felett és ez alatt nem Ca ++ szintet G-fehérjével asszociált 7TM receptor érzékeli alacsony szint camp szintézis PTH ürítés a szabályozás másik (lassabb) eleme a kalcitriol 4
A parathormon hatásai 9/34 oszteoklaszt prekurzor oszteoblaszt érett oszteoklaszt oszteocita permeabilitás proximális csatorna P- visszaszívás PTH Ca ++ proximális csatorna 1-αhidroxiláz kalcitriol disztális csatorna Ca ++ visszaszívás A kalcitriol 10/34 a D-vitaminnak két formája ismert: ergokalciferol, D 2 táplálékkal jut be kolekalciferol, D 3 táplálékkal jut be (csukamájolaj), vagy a bőrben keletkezik UV (napfény) hatására 7-dehidrokoleszterinből, több lépésen keresztül D-vitamin hiány tehát csak akkor van, ha a táplálékkal nem jut be egyik sem, és nincs napsütés sem a kalciferolok hatástalanok májban szabályozatlan lépésben kissé hatékony 25-OHkalciferollá alakulnak vitamin túladagolás! vesében szabályozott lépésben újabb OH az 1 helyen kalcitriol a szabályzásban 3 visszacsatolás, ezenkívül más hidroxilázok is átalakíthatják a 24 helyen inaktív 5
A kalcitriol hatásai 11/34 mátrix fehérjék szintézise oszteoklaszt prekurzor oszteoblaszt érett oszteoklaszt kalcitriol enterocita Ca ++ felszívódás Ca ++ mellékpajzsmirigy PTH szekréció immunsejtek disztális csatorna Ca ++ visszaszívás A kalcitonin 12/34 génje különbözőképpen íródhat át: a pajzsmirigy diffúzan elhelyezkedő C-sejtjeiben kalcitonin prekurzor az eredmény idegsejtekben alternatív átírási móddal calcitoningene-related-peptide, CGRP keletkezik, ami transzmitter prekurzor (124) kalcitonin (32) termelését közvetlenül a Ca ++ szint szabályozza G-fehérjéhez kapcsolt receptoron át a szint növekedése fokozza a camp szintézist és a kalcitonin szekréciót a kalcitonin 7TM receptoron hat, amely többféle G-fehérjét aktivál camp növekedés, proteinkináz C aktiváció oszteoklasztok inaktiválódnak kisebb jelentőségű, hogy a vesében csökken a Ca-visszaszívás és nő a kiválasztás 6
Az adenohipofizis Az adenohipofízis a hipofízis az agy alapján a hipotalamusz alatt található azzal a hipofízisnyél köti össze elülső rész: adenohipofízis ektodermális eredetű (szájüreg, Rathke-tasak) pars tuberalis, distalis, intermedia (csökevényes, korábban közti lebeny) 14/34 hátulsó rész: neurohipofízis neuroektodermális eredetű az adenohipofízis hormonjai és célszervük: STH (GH), PRL növekedés, tejelválasztás FSH, LH (ICSH) gonádok ACTH mellékvesekéreg TSH pajzsmirigy szabályozás: ventrális hipotalamusz kissejtes neuroszekréciós sejtjei a portális keringésen itt nincs vér-agy gát, bejutnak a kapillárisokba az adenohipofízisben szinuszoid kapillárisok vannak serkentő és gátló hormonok (faktorok) a szabályozó hormonok főként peptidek, de (PIF) a felszabadulás pulzáló a receptor internalizáció miatt frekvencia és amplitúdó moduláció 7
Leszálló hatások 15/34 fény SCN PIF limbikus rendszer hipofizeotrop sejtek TRH érzőrendszer fájdalom táplálkozás pszichés tényezők PRL SRIF GHRH CRH TSH hgh GnRH FSH+LH ACTH ACTH a kortikotróp sejtek proopiomelanokortint (POMC) termelnek ebből hasad ki az ACTH (39 as) és a β-lph (91 as) 16/34 szignál N-terminális ACTH β-lph γ-msh α-msh CLIP γ-lph β-endorfin más sejtekben MSH és endorfin keletkezik belőle ACTH fokozza a mellékvesekéreg glukokortikoid (kortizol) és androgén termelését az ACTH termelést serkenti: CRH gátolja: mellékvesekéreg kortizolja negatív feedback-el az ACTH és a kortizol az ébredés környékén, mutat maximumot, utána csökken a stressz igen erőteljesen fokozza az ACTH szekrécióját 8
TSH, FSH és LH I. 17/34 a TSH, FSH és LH közel azonos α- (92 as), és egyedi β-alegységből álló glikoprotein hormon terhesség alatt a placenta hasonló szerkezetű, LH hatású koriongonadotróp hormont termel (hcg) TSH (β-110 as) a TSH termelését serkenti: a TRH tripeptid emlősök többségében a hideg indukálja a TRH-t a TSH termelését gátolják: a pajzsmirigy T 3 /T 4 hormonjai a TSH termelés pulzáló, reggel alacsony, estére megnő, éjjel magas TSH, FSH és LH II. 18/34 FSH (β-115 as) ivarsejttermelést serkenti LH (β-115 as) hormontermelést serkenti FSH és LH termelését serkenti: a GnRH (LHRH) rövid, nagy amplitúdójú pulzusok 90-perces periódusidővel férfiakban a nemi hormonok a GnRH-t gátolják, a Sertoli-sejtek inhibin-je pedig főleg az FSHszekréciót nőkben bonyolult ciklikus működés, a petefészek hormonjai serkenthetnek is és gátolhatnak is a koncentráció függvényében a rendszer működése jelentős változásokon megy át születéstől hcg (β-145 as) lásd: Nemi működés 9
PRL és GH hasonló as-szekvencia, hasonló receptorok PRL (199 as) a PRL termelése konstitutív bár van PrRP a PIF (dopamin) folyamatosan gátolja sok sejten van receptora, de hatása csak az emlő előkészítésére és a tejelválasztás serkentésére ismert pulzáló szekréció, délben minimum, éjszaka második felében maximum gátolja a GnRH termelést szoptatás, mint természetes fogamzásgátlás (??) GH vagy STH (191 as) a GHRH termelését fokozza: a GHRH gátolja: a szomatosztatin (SRIF) az adenohipofízis fele szomatotróp sejt - tumor pulzáló felszabadulás, SWS alatt erős szekréció, szieszta alatt is negatív és pozitív visszacsatolás GHRH-n és SRIF-en a perifériáról 19/34 A GH hatásai 20/34 a GH receptora 1 transzmembrán régióval rendelkező glikoprotein részben közvetlenül hat, részben a szövetek által termelt IGF I-en (insulin-like growth factor) át hipoglikémia, magas as szint (arginin) serkenti a szekrécióját gátolja az inzulin, serkenti a camp-n át ható hormonok (NA) hatását így fokozza a lipolízist fokozza a csontok hossznövekedését az epifízis porcra hatva, és a többi szerv növekedését is ehhez szükség van a T 3 /T 4 -re és az inzulinra is pubertáskor az androgének (mellékvese, fiukban here is) növesztenek, de zárják is az epifízist GH hiány: arányos (gracilis) törpe GH túltermelés: óriásnövés, vagy akromegália 10
A pajzsmirigy A pajzsmirigyhormonok 22/34 a pajzsmirigy mintegy 20 g súlyú páros szerv thyreocyták follikulusok körül; pajzsmirigykolloid (tireoglobulin glikoprotein) tárolás a pajzsmirigy 2 aktív hormont termel: trijódtironint (T 3 ) és tetrajód-tironint (T 4 ) a J - Na + -al kapcsolt aktív transzporttal jut be, a gradienst a Na + -K + -pumpa biztosítja a szervezet összes jódtartalmának 90%-a a pajzsmirigyben található exocitózis után a follikulusban peroxidáz enzim jódozza a tirozinok egy részét két tirozin O-hídon át kapcsolódva hozza létre a tironin vázat - 3-4 J egy tironon 1 tireoglobulinban kb. 10 tironin szükség esetén endocitózissal visszaveszi, lizoszómával lebontja T 3 és T 4 kilép, a rosszul jódozott tirozinok jódjai újra hasznosulnak 11
A T 3 /T 4 termelés szabályozása a T 3 sokkal hatékonyabb, mint at 4 (tiroxin) a tiroxin zöme a tireocitákban vagy a célszervekben T 3 -á alakul a hormonok a vérben fehérjéhez (tiroxinkötő globulin 80-85%, albumin 15-2%) kötve szállítódnak a szabad hormon igen kis koncentrációban van jelen a kis amplitúdójú napi ritmus pulzusok 2 óránként, maximum kora hajnalban, minimum délután a szekréciót a TSH szabályozza, hat a pajzsmirigy szöveti állományára is a TSH-t a TRH (tripeptid) szabályozza fontos a negatív visszacsatolás, de van nyílt láncú szabályozás is: éhezés és stressz csökkenti, hideg (újszülött és állatok) fokozza a szintet 23/34 A TSH hatásai 24/34 a TSH receptora 2 alegységből álló glikoprotein többféle mechanizmuson keresztül hat, egyik a camp szint fokozódása serkenti a jodid felvételt, a tireoglobulin szintézist, annak jódozását, a tironin váz kialakulását és a kolloid endocitózisát a TSH a pajzsmirigysejtek hipertrófiáját okozza ha nem termelődnek a pajzsmirigy hormonjai (pl. jódhiány miatt), akkor a negatív visszacsatolás hiánya miatt nő a TSH termelés, és golyva alakul ki elsősorban a táplálék és víz J hiánya okoz golyvát (gyors hegyi patakok vs. tengerpart), de a táplálék elkészítése (a J felvételt gátló, magas tioizocianát szint maniókából tapióka, kasszava sör, Afrika) is okozhatja 200 millió golyvás él, 1 milliárd a J hiány küszöbén 12
A T 3 /T 4 hatásai 25/34 hidrofóbok, a génexpressziót befolyásolják a citoplazmatikus receptor a T 3 -at köti nagy affinitással, a T 4 közvetlen szerepe vitatott a pajzsmirigyhormonok hatása kiemelkedően fontos a fejlődésben, a morfogenezisben (ebihal) az idegrendszer posztnatális fejlődése (mielin, dendritek, szinapszisok) tőlük függ a kifejlett idegrendszerben is nélkülözhetetlenek közvetlenül hatnak a csontra/porcra, de a hgh expressziója is tőlük függ a bőr kötöszövetének glikoproteinjeit segítenek lebontani T 3 /T 4 hiány: felhalmozódás, vízkötés, mixödéma az alapanyagcserét fokozzák hőtermelés (kalorigén) szétkapcsolás a mitokondriumban Kóros pajzsmirigy funkció 26/34 hipertireózis: általában autoimmun reakció a TSH-receptorokkal szemben az ellenanyag stimuláló hatású, de golyva ált. nincs, csak Basedow-kór (dülledt szemek) sokat esznek, de fogynak, keringés és légzés fokozódás, kézremegés, nyugtalanság, labilitás hipotireózis: zárt földrajzi környezetben (pl. hegyi falvak) fellépő jódhiány következménye az endémiás golyva és kreténizmus világszerte 3 millió kretén hossznövekedés normálisnál kisebb - törpenövés, csont- és fogfejlődés zavart, széles, lapos orr, kilógó nyelv, durva bőr, előredomborodó has (izomtónus), nemi érés hiánya, mentális retardáció felnőtt hipotireózis: energiaforgalom csökkenése, mixödéma, bőr vastag, nyelv nagy, nemi funkciók károsodnak, intellektuális funkciók károsodnak, golyva, magas koleszterinszint jódozott só, jódozott olaj 13
A mellékvesekéreg 28/34 A mellékvesekéreg hormonjai a két mellékvese egyenként 4-5 g tömegű szerv a vese felső pólusán, zsírba ágyazva velőállomány: adrenalin (80%) és noradrenalin (20%) kéregállomány: zona glomerulosa, legkívül (5%): mineralokortikoidok zona fasciculata: glukokortikoidok de androgének is zona reticularis: androgének, de glukokortikoidok is az androgének (dehidroepiandroszteron, DHEA) a 6.-8. életév között kezdenek szekretálódni (adrenarche), 40-50 év után csökkennek ez felel a fanszőrzet kialakulásáért mindkét nemben a periférián alakulnak tesztoszteronná és dihidrotesztoszteronná a POMC túltermelése fokozza a szekrécióját 14
A glukokortikoidok szerteágazó hatások: alkalmazkodás az éhezéshez, idegrendszeri hatások, gyulladási folyamatok, sebgyógyulás, növekedés emberben a legfontosabb a kortizol, patkányban a kortikoszteron intracelluláris plazmareceptorokhoz kötődnek: I. típusú receptor (vese disztális tubulus, vastagbél, nyálmirigy kivezetőcső): azonos affinitás, de a glukokortikoidokat gyorsan elbontja a sejt II. típusú receptor (májsejt, izomsejt, nyiroksejt): sokkal nagyobb affinitás a glukokortikoidokra 29/34 A glukokortikoidok hatása I. a vérben szállítófehérjéhez kötődik transzkortin (kortikoszteroidkötő globulin), de albuminhoz is kötődhet (az aldoszteront főleg az albumin szállítja) éhezéshez való alkalmazkodás permisszív: biztosítja azon enzimek megfelelő szintjét, amelyre az éhezés során aktiválódó hormonok hatnak (glukagon, adrenalin) de: nem növekszik éhezés alatt a kortizol szint glukoneogenezis csökken az izomban a fehérjebeépülés több aminosav áll rendelkezésre a glukoneogenezis enzimjeinek szintje a májban nő, a camp (glukagon, adrenalin) ezeket aktiválja camp önmagában hatástalan csökkent glukózfelvétel az izom-, és zsírsejtekben lipolízis szükséges az ezt serkentő hormonok hatásához, de a glukózbelépés csökkenése is lipolitikus hatású 30/34 15
A glukokortikoidok hatása II. központi idegrendszeri hatás differenciált receptor jelenlét az agyban hippokampusz kiemelt túl magas, vagy alacsony szint idegrendszeri elváltozásokat okozhat: depresszió, alvás-ébrenléti problémák, stb. drasztikus koleszterin csökkentés depresszió gyulladáscsökkentő hatás nagy dózisban érvényesül, kérdés, hogy fiziológiás-e károsító tényezők hatására gyulladás: rubor, kalor, dolor, tumor parakrin gyulladási mediátorok szaporodnak fel, ezek pozitív visszacsatolást mutatnak: kininek (pl. bradikinin), citokinek (pl. interleukinek, interferon), eikozanoidok (arachidonsavból pl. prosztaglandin, leukotriének), hisztamin a kortizol több úton is gátolja ezek termelését limfociták patkányban szétesnek, emberben kilépnek az érből a kortizol gátolja a proliferációt 31/34 A szekréció szabályozása 32/34 CRH-ACTH-mellékvese tengely az ACTH kell a z. fasciculata és reticularis állományának fennmaradásához is a kortizol szintézis és leadás pár perces késéssel de hűen követi az ACTH pulzusait a szintézis intracelluláris zsírcseppekben tárolt koleszterinészterekből, a felvett LDL-ből, és esetleg de novo szintetizált koleszterinből folyik az ACTH camp-n keresztül serkenti a kortizol termelést gyors hatás a koleszterinészter bontása, az LDL felvétel serkentése, a koleszterin oldallánc lehasadás gyorsítása, a mitokondriumba bejutás lassabb hatás a génátírás szintjén mindezen enzimek, receptorok, transzporterek fokozott szintézise 16
A stressz Selye a 30-as években írta le patkányokban a különböző károsító behatásokra adott alarm reakciót a mellékvesekéreg megnagyobbodik, a nyirokmirigyek (csecsemőmirigy) elsorvadnak emberben ez utóbbi nem következik be stressz stresszor a folyamat az idegrendszer felől indul CRH ACTH glukokortikoidok ha a lánc megszakad, vagy hiányoznak a glukokortikoid receptorok, kisebb megterhelés (pl. vérveszteség) is letális lehet a mechanizmus ismeretlen, talán a citokin stb. felszabadulás mérsékelése a lényeg stresszben jelentősen nő a kissejtes neuronok arginin-vazopresszin termelése a CRH-val együtt hatva fokozza az ACTH leadást, de kevéssé érzékeny a kortizol visszacsatolásra 33/34 Kóros mellékvese működés 34/34 mellékvesekéreg pusztulása (90% felett) Addison kór ált. autoimmun folyamat okozza hipoglikémia, alacsony stressztűrőképesség, erőtlenség kortizolhiány miatt nátriumvesztés, káliumvisszatartás aldoszteronhiány miatt szív hipopolarizálódik, vértérfogat csökken POMC túltermelés melanocita stimuláló hatás bronzkór nőkben szőrzetvesztés és libidó csökkenés az androgén hiány miatt glukokortikoid túltermelés Cushing kór CRH, ACTH vagy kortizol túltermelés, esetleg iatrogén ok izomzat sorvad, lipolízis a végtagokon és a bőr alatt, de zsírlerakódás a fej, nyak törzs területén (miért?) az ACTH túltermelés az androgéneket is növelheti virilizáció 17
Őzfej/szülész kéztartás A hipofízis portális keringése Eckert: Animal Physiology, W.H.Freeman and Co., N.Y.,2000, Fig. 9-5. 18
Gigantizmus Robert Wadlow, 2,72 m, 199 kg, élt 22 évet Anna Haining Swan, 2,27 m, 186 kg, élt 42 évet Akromegália 19
A pajzsmirigy szerkezete Berne and Levy, Mosby Year Book Inc, 1993, Fig. 49-1 A pajzsmirigy hormonok Fonyó: Orvosi Élettan, Medicina, Budapest, 1997, Fig. 30-2,4. 20
Golyva A mellékvese felépítése Fonyó: Orvosi Élettan, Medicina, Budapest, 1997, Fig. 32-1. 21