Királis vegyületek elválaszt lasztására alkalmas folyadékkromatogr kkromatográf (SMB-LC) fejlesztése se Pannon Egyetem, Vegyipari Mveleti Intézeti Tanszék Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Nyrt. VIKKK-2004-2007 II-2 téma Veszprém, 2007. június 1.
A téma címe: Királis vegyületek elválasztására alkalmas folyadékkromatográf (SMB-LC) fejlesztése Kód: KKK-2004-II.-2. Engedélyez határozat száma: OMFB-00217/2005 Témavezet neve: Téma zárása: 2007. VI. 30. Dr. Szánya Tibor, egyetemi docens A kutatásban részt vett: Név Vegyipari Mveleti Tanszék részérl: beosztás Dr. Horváth Géza tanszékvezet egyetemi docens Dr. Szánya Tibor egyetemi docens, témavezet Dr. Hanák László egyetemi docens Dr. Argyelán János egyetemi docens Dr. Szabóné dr. Ravasz Bernadett okleveles vegyészmérnök Strbka Andrásné Gombás Péter Dr. Börzsönyi Sándorné eladó Kémiai Technológiai Tanszék részérl okleveles vegyészmérnök okleveles villamosmérnök Dr. Kovács József egyetemi adjunktus Matematikai és Számítástechnikai Tanszék részérl Erdélyi Zoltánné Kiss Krisztián eladó egyetemi tanársegéd
Központi Könyvtár részérl: Zachár Zsolt VIKKK részérl: Béres Zsuzsanna Balogh András PhD hallgató: Gál Gábor Nagy Melinda Molnár Zoltán Egyetemi hallgatók: Kapa Márta Turza Pál Gergely Horváth Mária Herseczky Zsanett Járvás Gábor Marczinkóova Terézia Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. részérl: Dr Aranyi Antal Dr Greiner István Temesvári Krisztina Horváth Zoltán nyomdász eladó okl. villamosmérnök osztályvezet fosztályvezet csoportvezet okl. vegyészmérnök
Jelentések I. 161 oldal II. 47 oldal III. 68 oldal IV. 129 oldal V. 101 oldal VI. 56 oldal Félév I. II. III. IV. V. VI. Kromatográfiás "screening" 32 12 37 - - - ε, BET 2 1 1 - - - NTP, HETP 18 - - - - - Frontális adszorpció-elúció 7+262 elemzés 3+106 elemzés 2+50 elemzés - 3+228 elemzés 3+226 elemzés SMB 4+32 elemzés 2+38 elemzés 1+22 elemzés 3+87 elemzés - - Kristályosítás 1+9 elemzés 1+4 elemzés 1+6 elemzés 3+18 elemzés 3+81 elemzés 1+20 elemzés Oldhatóság 18 elemzés - - 17 elemzés - - KROM-N, Chir 7 3 2-16 44 SMB-KROM-N, Chir 22 11 23 41-58 HPLC+GC 392 160 118 122 309 246
Közlemények, oktatás 2 folyóirat cikk 6 eladás 3 TDK dolgozat 1 diplomaterv 8 diplomadolgozat 4 Ph.D. dolgozat Nappali tagozatos vegyészmérnök oktatás Vegyészmérnök továbbképzés Ph.D. oktatás
Mérföldkövek Optikailag tiszta izomerek elállítása S és R SS és RS 4S,6S és 4R,6S Újítás, know-how, találmányi bejelentés Kísérleti üzem (kísérleti gyártás)
Feladat RICHTER GEDEON VEGYÉSZETI GYÁR NYRT. Szerves kémiai szintézis API elállítása során keletkez optikai izomerek elválasztása S és R SS és RS 4S,6S és 4R,6S
Királis töltet kislaboratóriumi méret SMB készülék DAICEL töltet, 4 oszlop, (D b = 1 cm, L = 25 cm) DIGITÁLIS MÉRLEGEK CHIRALYSER detektor, CD detektor, UV detektor
DAICEL királis töltetek Szilikagélre felvitt cellulóz ill. amilóz alapú királis szelektorok Chiralcel OD-H 5 m, 20 m Cellulóz trisz(3,5-dimetilfenilkarbamát) Chiralpak IB Cellulóz trisz(3,5-dimetilfenilkarbamát) 5 m oldószerállóbb polimerizáció Chiralcel OJ 20 m Chiralpak AS 5 m Chiralpak AD 20 m Cellulóz trisz(4-metil-benzoát) Amilóz trisz((s)-α-metil-benzilkarbamát) Amilóz trisz(3,5-dimetilfenilkarbamát) Chiralpak IA Amilóz trisz(3,5-dimetilfenilkarbamát) 5 m oldószerállóbb polimerizáció
Alapadatok meghatározása DAICEL királis töltetek: Chiralcel OD, Chiralcel-OJ, Chiralpak-AD, Chiralpak-AS, Chiralpak-IA, Chiralpak-IB Oldószerek: n-hexán, i-propilalkohol, etanol, metanol, acetonitril, metil-tercier-butiléter, kloroform, diklórmetán Optimális rendszerek meghatározása screening
izomer töltet oldószer összetétel [% v/v] k' (S ) k' (R ) α (R /S ) S és R (EÉ) Chiralcel OD n-hexán:ipa = 95:5 3,58 4,28 1,195 k' (SS) k' (RS ) α (RS /SS ) SS és RS (BÉ) Chiralcel OD n-hexán:ipa = 80:20 3,057 4,828 1,58 k' (4S 6S ) k' (4R 6S ) α (4R 6S /4S 6S ) 4R 6S és 4S 6S (AC) Chiralpak AD n-hexán:ipa = 99:1 1,74 2,34 1,33
Töltet vizsgálatok BET felület és porozitás szemcseméret vizsgálatok ε értékek meghatározása NTP, HETP értékek meghatározása
Adszorpciós egyensúlyi adatok k értékek alapján oldószer adszorpció-deszorpció alapján frontális adszorpció-deszorpció alapján királis szelektív és nemszelektív csoportok figyelembevétele
Számítógépi szimulációs programok továbbfejlesztése Excel-Solver optimalizáló program alkalmazása Krom Chir és SMB Chir programok fejlesztése, Delphi nyelven
Morbidelli elmélet IV R számítógépi szimulációs programok Szliárd recirkuláció III II B F A+B E A I D
Optikai izomerek S és R SS és RS 4S,6S és 4R,6S Betáplálás g/dm³ S=2,5, R=2,5 SS=2,15 RS=7,85 4S,6S=3,5 4R,6S=6,5 Kapcsolási id min 6 3,84 2,9 Termék tisztaság % m/m S raffinátum>99,9 RS extraktum>99,9 4R,6S extraktum>99,9 Termék kihozatal % S>99 RS>86,4 4R,6S>96,6 Termelékenység 115 504 331 g termék/kg töltet/nap Friss eluens fajlagos 2,7 1,24 1,84 m³ eluens/kg termék R/S=1,195 RS/SS=1,58 4R,6S/4S,6S=1,33 JAVASLAT TALÁLMÁNYI BEJELENTÉSRE
Tisztaság, kihozatal [%] 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Tisztaság [% m/m] Kihozatal [%] 0 EÉ BÉ AC termelékenység [mg termék/g töltet nap] 600 Eluens fajlagos, termelékenység eluens fajlagos [cm 3 eluens/mg termék] 3 500 2,5 400 2 300 1,5 200 1 100 0,5 0 EÉ BÉ AC 0
SMB mvelethez csatolt bepárlásos htéses kristályosítás S tisztaság > 99% m/m S kihozatal > 99% R tisztaság > 99% m/m R kihozatal > 99% kristályosítási anyalúg recirkuláció, kinetikus rezolválás Raff. Feed Extr. R kristály S kristály
SMB mvelethez csatolt bepárlásos htéses kristályosítás 1 Raffinátum 2 Bepárolt raffinátum, T környezeti =20 C 3 Kristályosítási anyalúg 4 S kristályok T C = -20 C T E = 50 C
Termelékenység 200 180 160 Termelékenység (mgb/g töltet nap) 140 120 100 80 60 40 20 Termelékenység (6 g/dm3 koncentrációnál) Termelékenység (optimalizált bepárlási koncentrációknál) 0 70 75 80 85 90 95 100 S (m/m%)
Javaslat találmányi bejelentésre
Kísérleti üzem, kísérleti gyártás A RICHTER GEDEON Vegyészeti Gyár Nyrt. Preparatív Folyadékkromatográfiás osztályán nagylaboratóriumi méretben megvalósították az S és R optikai izomerek elválasztását bepárlásos htéses kristályosítással 99,3% m/m S tisztaságot és 70% S kihozatalt értek el
Kristályosítás hatásfoka 100 90 80 Kristályosítás hatásfoka (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 RGODSMB06 (>99 m/m % tisztaságú termék) RGODSMB07 (92 m/m % tisztaságú termék) RGODSMB08 (83 m/m % tisztaságú termék) VE kísérlete Richter Gedeon Rt. kísérlete 99,3%m/m S tisztaság Határkoncentrációhoz tartozó kristályosítás hatásfoka 0 5 10 15 20 25 Htend oldat R tartalma (%m/m)
Nagylaboratóriumi méret SMB Találmányi bejelentések 4 oszlop Db=50 mm, L=500mm 590 g DAICEL királis töltet/oszlop 2,36 kg/4 oszlop A legkedvez bb szeparáció esetén: 500 g RS/kg töltet/nap termelékenység mellett a készülék kapacitása: 1,18 kg RS/nap 1,24 m3 eluens/kg RS >99% m/m RS terméktisztaság és >86 % RS termék kihozatal