Doktori (PhD) értekezés tézisei

Átírás

1 Doktori (PhD) értekezés tézisei A SZIMULÁLT MOZGÓÁGYAS FOLYADÉKKROMATOGRÁFIÁS ELVÁLASZTÁS ALKALMAZÁSI LEHETŐSÉGÉNEK VIZSGÁLATA A GYÓGYSZERIPARI GYAKORLATBAN Írta Temesvári Krisztina Témavezető Dr. Szánya Tibor Pannon Egyetem Vegyészmérnöki Tudományok Doktori Iskola Készült Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Nyrt. Budapest, 2007.

2 Előzmények, célkitűzések A korszerű nagyhatékonyságú kromatográfiás műveleteket már igen elterjedten alkalmazzák a fejlett nyugat-európai, Egyesült Államok-beli és japán gyógyszergyárak. Bár a hazai gyógyszeripar, különösen a Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Nyrt. jelentős kutatási-fejlesztési munkát végzett az elmúlt évtizedben a szakaszos üzemű preparatív folyadékkromatográfia, a kapcsolódó oldószer regeneráló, rektifikációs rendszer fejlesztése, kromatografáló oszlopok kifejlesztése, kivitelezése, és a kromatográfiás elválasztások számítógépes szimulációja területén, és számos esetben a kromatográfiás eljárás ipari realizálására is sor került, az előbbiekben említett fejlett ipari országokhoz viszonyítva azonban technológiai lemaradás tapasztalható. Ez a lemaradás különösen a folyamatos üzemű szimulált mozgóágyas folyadékkromatográfia területén áll fenn. A kromatográfiás műveletek számítógépes szimulációjával kapcsolatos kutatás és fejlesztés, az akkori Műszaki Kémiai Kutatóintézet Rendszermérnöki Laboratóriumával (ma Kaposvári Egyetem Informatika Tanszék) együttműködve, kb. egy évtizedes múltra tekint vissza. A közös munka eredményeként kifejlesztettünk egy, a szakaszos elúciós folyadékkromatográfiás elválasztás különféle megvalósítási módjainak (egyszerű elúció, egyszeri vagy többszöri recirkuláció, recirkuláció peak-shaving technikával) szimulálására alkalmas szoftvert. Míg a szakaszos elúciós elválasztások optimálása kísérletes úton is megvalósítható, igaz, jóval nagyobb idő, energia és nyersanyag ráfordítással, addig a nagyszámú paraméterrel rendelkező, kvázi-stacionárius, ellenáramú

3 szimulált mozgóágyas kromatográfiás elválasztás folyamattervezését és optimálását hatékony számítógépes szimulációval lehet csak elvégezni. A művelet számítógéppel segített tervezéséhez és optimálásához szükség van az adott kromatográfiás rendszerről és a vizsgált komponensekről rendelkezésre álló ismereteinkre, és előnyösen alkalmazhatók a már létező, elméleti megalapozottságú tervezési szabályok is. Csoportunk a Kaposvári Egyetem Informatika Tanszékével együttműködve 2001-től kezdett intenzíven foglalkozni szimulált mozgóágyas kromatográfiás elválasztások vizsgálatával, a kezdetekben még csak számítógépes szimuláció eszközével. Megvalósíthatósági tanulmányt készítettünk egy, a Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Nyrt. számára igen fontos királis molekula két enantimerjének SMB-vel történő elválaszthatóságára vonatkozóan. Ekkor dolgoztunk ki egy folyamattervezési, optimálási metodikát, amely magában foglalja: Az alapadatok (a komponensek adszorpciós egyensúlya a kiválasztott kromatográfiás fázisrendszerben, az anyagátadási kinetika és a hidrodinamikai jellemzők meghatározása az SMB egység oszlopaiban) részben kísérleti meghatározását, Morbidelli úgynevezett háromszög elméletének alkalmazását, egy megvalósítható kezdeti megoldás paraméter együttesének meghatározása céljából, A közel optimális műveleti paraméterek meghatározását számítógépes szimuláció alkalmazásával. SMB elválasztások modellezésénél alapvető fontosságú, hogy a komponensek adszorpciós izotermáit korrekt módon határozzuk meg. A munka

4 során feladatommá vált, hogy az irodalomban leírt módszerek közül gyors, könnyen kivitelezhető, általánosan alkalmazható és pontos eredményt szolgáltató módszert válasszak ki adszorpciós egyensúlyi izotermák meghatározására. A Veszprémi Egyetem Vegyipari Műveleti Tanszékével illetve a Kaposvári Egyetem Informatika Tanszékével közösen pályázatot nyújtottunk be a Széchenyi Terv Nemzeti Kutatási és Fejlesztési Program 2002 keretében az Oktatási Minisztériumba ÚJ, HULLADÉKSZEGÉNY KROMATOGRÁFIÁS ELJÁRÁSOK BEVEZETÉSE A GYÓGYSZERIPARBAN címmel. A pályázat sikeres volt, így lehetőségünk volt Magyarországon elsőként SMB készüléket vásárolni, és a kidolgozott metodikát a gyakorlatban is kipróbálni és alkalmazni. A pályázati munka keretében nyílt módom e dolgozat elkészítésére is. A vizsgált feladat egy kétkomponensű, nem izomer szteroid nyers keverék szimulált mozgóágyas kromatográfiás technikával való elválasztása volt. A keverék egy szteroid molekula (szubsztrát) biológiai úton történő átalakításából (úgynevezett szteroid biokonverzióból) származik. A konverzió eredményeként keletkező nyers keverékben a termék:szubsztrát arány 80:20 m/m%. Az előzetesen már kiválasztott kromatográfiás fázisrendszerben a kevésbé kötődő komponens az A szteroid, amely a termék, a jobban kötődő komponens pedig a B szteroid, amely a szubsztrát. Az elválasztási feladat ipari jelentőségű.

5 Az optimálás célkitűzései a következők voltak: A céltermékben szennyezésként jelenlévő B komponens maximális mennyisége 0,3 m/m% lehet, Az A komponens esetében a kihozatalnak legalább 95 m/m%- nak kell lennie, Növelni kell a termelékenységet, Lehetőség szerint kis fajlagos eluens-felhasználás mellett kell végrehajtani az elválasztást. Munkám során a fentebb leírt metodika alkalmazásával végeztem el a két komponens elválasztásának folyamattervezését, és meghatároztam a közel optimális folyamatparamétereket. Kísérleti és értékelési módszerek Adszorpciós egyensúlyi adatok mérése A kiválasztott oldószer elegy (aceton:diklór-metán 50:50 v/v%) polárisabb komponensének, az acetonnak, valamint a vizsgált komponenseknek az egyedi adszorpciós egyensúlyi izotermáit frontális módszerrel (FA) határoztam meg. A mért pontokra Langmuir izoterma függvényt illesztettem. Az izotermamérésnél kritikus pont volt az alkalmazott oszlop holttérfogatának meghatározása, melyet gravimetriás módszerrel végeztem el. A rendszer kolonnán kívüli holtterét diklór-metán és diklór-metán:aceton 90:10 v/v% elegy segítségével, áttörési görbék felvételével és kiértékelésével határoztam meg úgy, hogy az oszlopot ismert térfogatú kapillárissal helyettesítettem.

6 Kinetikai és hidrodinamikai paraméterek identifikálása az SMB oszlopokban A Langmuir paraméterek ismeretében az anyagátadási kinetika és az SMB oszlopokban a hidrodinamikai jellemzők szimulációs modellel történő identifikálása céljából felvettem a tiszta komponensek elúciós kromatogramjait különböző oszlopterheléssel és eltérő áramlási sebességek mellett. Az elúciós kísérleteket egy olyan oszlopon végeztem, melynek méretei egyeznek az SMB készülékben használt oszlopokéval. A kromatogramok egy részét paraméter identifikálásra, a másikat a kapott paraméterek validálására használtam. Az identifikálásnál a dinamikus szimulátor egy speciális genetikus algoritmussal volt kombinálva. A genetikus algoritmus az identifikálandó paramétereket előre meghatározott tartományokon belül (az ún. lehetőségtérben) változtatta és értékelte a szimulációt a mért és számított értékek integrált (összegzett) négyzetes különbsége alapján. Végül a javasolt megoldást finomítottam néhány szimulációs kísérlettel. A továbbiakban az így meghatározott hidrodinamikai és kinetikai paramétereket alkalmaztam az összes SMB szimuláció során. Laboratóriumi méretű SMB kísérletek Az alapadatok birtokában felépítettem az SMB egység részletes szimulációs modelljét. A számításokhoz a folyamatok generikus, kétrétegű háló modelljének közvetlen számítógépi leképezésén alapuló általános rendeltetésű dinamikus szimulátor preparatív SMB kromatográfiás folyamatok leírására készített speciális adaptációját, az ADCHROM 5.0 programcsomagot használtam fel, amelyet a Kaposvári Egyetem Informatika Tanszékén fejlesztettek ki.

7 Morbidelli háromszög elméletének alkalmazásával, valamint az elvégzett számítógépes szimulációs vizsgálatok alapján a kiválasztott folyamatparaméterekkel SMB kísérleteket hajtottam végre. Vizsgáltam az SMB egységben az oszlopszám változtatásának (nyolc és tizenhat oszlop alkalmazása), valamint a zónánkénti oszlopelosztásnak (csak tizenhat oszlop esetén), a betáplálási összkoncentrációnak, ezen felül a többi műveleti paraméternek (rotációs időlépés, folyadék recirkuláció, a betáplálás és a friss eluens térfogatárama, valamint a termék elvételek térfogatáram arányának változtatása) az elválasztásra gyakorolt hatását. A kísérletek egy kivétellel izokratikus, zárt körös eljárások voltak. Az utolsó kísérletben vizsgáltam a gradiens nyitott körös megoldást oszlopelosztással. A rotációs időlépésre átlagolt termékprofilok meghatározása céljából mintákat vettem az elvezetett termékáramokból. A kísérletek elején a koncentráció-idő görbék felfutási szakaszának meghatározása miatt a mintavétel gyakorisága nagyobb volt. Az első kísérletek mintáit félkvantitatív vékonyréteg kromatográfiás módszerrel értékeltem. A későbbiekben normál fázisú nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás módszert alkalmaztam a pontos termékkoncentrációk meghatározására. Az első SMB kísérletek alapján megállapítottam, hogy a mért és az alkalmazott szimulációs modellel számított eredmények egyezése igen jó, így a modell jól használható a vizsgált elválasztási feladat folyamattervezésére és a közel optimális üzemeltetési paraméterek meghatározására.

8 A raffinátumban elvezetett céltermékre kiszámítottam a műveletre jellemző fajlagos paramétereket (termelékenység, fajlagos oldószer-fogyasztás, kihozatal), az előírt tisztasági követelmény betartása mellett. Az SMB művelettel elért eredményeket a cégünknél már működő szakaszos elúciós elválasztás megfelelő adataival összevetve értékeltem. Új kutatási eredmények 1. A gyógyszeripari alkalmazások körében Magyarországon elsőként készítettem szisztematikusan egymásra épülő kísérletsorozatot tizenhat oszlop alkalmazásáig bővíthető szimulált mozgóágyas (SMB) kromatográfiás készüléken. A méréseket egy olyan kétkomponensű, nem izomer szteroid nyers keverék esetében végeztem el, ahol a komponensek aránya A:B 80:20 m/m% volt. 2. A Kaposvári Egyetem Informatika Tanszékével együttműködve kidolgozott, összetett metodika alkalmazásával amely részben az SMB modelljéhez szükséges alapadatok kísérleti meghatározásából, részben szakértői szabályok alkalmazásából és új modellezési stratégián alapuló, részletes számítógépes szimulációs vizsgálatokból áll elvégeztem a vizsgált komponensek szimulált mozgóágyas (SMB) kromatográfiás elválasztásának folyamattervezését, és meghatároztam a közel optimális folyamatparamétereket. Az első SMB kísérletek alapján megállapítottam, hogy a mért és az alkalmazott szimulációs modellel számított eredmények egyezése igen jó, így a modell jól használható az adott feladat megoldásához.

9 3. A számítógépes szimulációs vizsgálatok eredményei alapján kiválasztott kísérletek során a műveleti jellemzők fokozatos javítását szem előtt tartva meghatároztam izokratikus, zárt körös rendszerben a leghatékonyabb oszlopkonfigurációt. Az adott kromatográfiás rendszerben az adott anyagpárra a komponensek közötti nagy szelektivitás, a B komponens viszonylag nagy töltethez való affinitása és az A komponens nagy aránya miatt izokratikus zárt körös esetben a oszlopelosztás eredményezte a legkedvezőbb műveleti jellemzőkkel rendelkező (nagy termelékenység, kis fajlagos oldószer-felhasználás, nagy kihozatal) és jó minőségű terméket szolgáltató elválasztást. 4. Megállapítottam, hogy bizonyos paraméter együtteseknél létezik a lassú tranziens jelensége, ami miatt a termék minőségének romlása hosszabb idő után is bekövetkezhet, tehát nem áll be a kvázi-stacionárius állapot. A szennyezés mennyiségének időbeli változása (növekedése) periódikus viselkedést mutatott a vizsgált két esetben. A periódusos növekedés és a ciklusidő között kapcsolatot tudtam kimutatni. A mérhető mennyiségű szennyezés időbeli megjelenése a termékben függött az oszlopkonfigurációtól. A oszlopkonfigurációnál később következett be a minőségromlás, mint a oszlopkonfigurációnál. Az előbbiekben felsoroltak miatt a következő általános érvényű tanulságokat vontam le: A kísérletek megvalósítása előtt hosszú időtartamú szimulációval kell vizsgálni a termék szennyezés profiljának időbeli alakulását. A számítások során nem szabad elhanyagolni a látszólag jelentéktelennek tűnő kis koncentráció értékeket sem.

10 5. Kihasználva azt a kedvező esetet, hogy az aceton:diklór-metán 50:50 v/v% eluens elegy kevésbé poláris oldószer komponensében, a diklór-metánban a szteroid nyerskeverék oldhatósága jóval nagyobb, mint magában az eluensben, gradiens nyitott körös eljárást javasoltam oszlopelosztással, az elválasztás fajlagos adatainak további javítására. Ezzel a megoldással a termelékenységet az elúciós technikához képest több mint háromszorosára tudtam növelni, a fajlagos oldószer-fogyasztást pedig kevesebb, mint kétharmad részére csökkenteni, jobb kihozatallal és a megfelelő terméktisztaság biztosításával. Az eredmények hasznosításának lehetőségei Alapvetően fontos eredmény, hogy a szisztematikusan felépített, számítógéppel segített folyamattervezésű kísérletsorozat elvégzése és az eredmények nemzetközi és hazai tudományos közönség előtti bemutatása révén a hazai gyógyszeripari köztudatba sikerült bevezetni a szimulált mozgóágyas technikát. Kijelenthető, hogy különösen a Richter Gedeon Nyrt.-nél a jövőben valószínűleg egyre nagyobb szerepet fog kapni az olyan elválasztási feladatok esetén, amelyek legelőnyösebben szimulált mozgóágyas technikával oldhatók meg. A mérések tervezése és kivitelezése során rendkívül nagy elméleti tudás és kísérleti tapasztalat gyűlt össze, amelyek a későbbi alkalmazások esetében fognak kamatozni. Fontos új ismeret az, hogy hosszú időtartamú számítógépes szimulációs vizsgálatokat kell végezni egy-egy kísérlet kivitelezése előtt, és a termékek koncentrációprofiljait nagy körültekintéssel kell vizsgálni, hogy elkerüljük a termék hosszú időtartam után bekövetkező elszennyeződését. Ezzel felvetődik a

11 művelet kvázi-stacionárius állapotának részletesebb jövőbeli vizsgálata, amely további tudományos vizsgálatok tárgya lehet. A témához kapcsolódó publikációk jegyzéke Előadások A valódi és szimulált mozgó ágyas folyamatos üzemű preparatív kromatográfia szimulációjának tapasztalatai Csukás B., Kováts S., Aranyi A., Takács-Temesvári K. és Balogh S. Műszaki Kémiai Napok '97, Veszprém, április Preparatív HPLC alkalmazása a gyógyszeripari kutatás-fejlesztés folyamatában Aranyi A., Boda-Szécsi A., Kassai F. és Takács-Temesvári K. Magyar Elválasztástudományi Társaság Elválasztástudományi Ankét '99, Budapest, május 5. Szimulált mozgó ágyas kromatográfiás elválasztás számítógéppel segített tervezése Aranyi A., Csukás B., Kováts S., Takács-Temesvári K. és Balogh S. Műszaki Kémiai Napok 2000, Veszprém, április

12 Kísérletek és szimulációs vizsgálatok egy királis elválasztás szimulált mozgóágyas megvalósíthatóságának előzetes elemzéséhez Temesvári K., Aranyi A., Csukás B., Balogh S. Műszaki Kémiai Napok 01 Veszprém április Szimulált mozgóágyas kromatográfiás elválasztások tervezése és gyógyszeripari alkalmazásának lehetőségei Aranyi Antal, Takácsné Temesvári Krisztina, Csukás Béla, Balogh Sándor Elválasztástudományi Ankét 01 Budapest, május 22. Egymáshoz igen hasonló szerkezetű anyagok elválasztása recirkulációs technikát alkalmazó preparatív folyadékkromatográfiával Takácsné Temesvári Krisztina, Aranyi Antal Elválasztástudományi Ankét 2002, Budapest, május 7. Szerves vegyületek szeparációja SMB művelettel Nagy Melinda, Molnár Zoltán, Dr. Hanák László, Dr. Argyelán János, Dr. Ravasz Bernadett, Dr. Szánya Tibor, Dr. Aranyi Antal, Temesvári Krisztina Veszprém, VEAB Ipari Biotechnológiai Munkabizottsága, május 14 Kétkomponensű szteroid elegy elválasztása szimulált mozgóágyas (SMB) kromatográfiás technika alkalmazásával Temesvári K., Aranyi A., Csukás B., Balogh S. MŰSZAKI KÉMIAI NAPOK 04 VESZPRÉM ÁPRILIS 20-22

13 Kétkomponensű szteroid elegy szimulált mozgóágyas elválasztásának számítógéppel segített tervezése Temesvári K., Aranyi A., Balogh S., Bánkúti Gy., Csukás B. II. Alkalmazott Informatikai Konferencia, Kaposvár, május 20. Kétkomponensű szteroid elegy szimulált mozgóágyas elválasztásának számítógéppel segített tervezése és megvalósítása Temesvári Krisztina, Aranyi Antal, Csukás Béla, Balogh Sándor Elválasztástudományi Vándorgyűlés Hévíz, szeptember Szerves Vegyületek Elválasztása Három Szegmenses Szimulált Mozgóréteges (SMB) Preparatív Folyadékkromatográfiás Művelettel Nagy Melinda Molnál Zoltán, Szánya Tibor, Hanák László, Argyelán János Ravasz Bernadett, Aranyi Antal, Temesvári Krisztina Elválasztástudományi Vándorgyűlés Hévíz, szeptember Poszterek Structural Model Based Dynamic Simulation of Preparative HPLC Aranyi A., Csukás B., Takács-Temesvári K. és Varga K. PREP '96 - International Symposium, Exhibit and Workshops on Preparative Chromatography, Ion Exchange, Adsorption/Desorption Processes, and Related Techniques, Washington D.C., USA, Georgetown University Conference Center, May 19-21, 1996.

14 Determination of the Equlibrium, Hydrodynamic and Kinetic Parameters for the Structural Modelling of Preparative HPLC Takács-Temesvári K., Csukás B. és Aranyi A. Balaton Symposium '97 on High-Performance Separation Methods, Siófok, szeptember 3-5. Structural Model Based Dynamic Simulation of Preparative Chromatographic Separations Aranyi A., Csukás B., Takács-Temesvári K. és Balogh S. Balaton Symposium '97 on High-Performance Separation Methods, Siófok, szeptember 3-5. Computer Assisted Design of Industrial Scale Chromatographic Separations Krisztina Temesvári-Takács, Antal Aranyi, Béla Csukás, Sándor Balogh International Symposium on Preparative and Industrial Chromatography and Allied Techniques SPICA 98 Strasbourg-FRANCE, September 1998 Számítógépes szimuláció alkalmazása ipari méretű kromatográfiás eljárások kidolgozásában Takács-Temesvári K., Aranyi A., Szécsi A., Csukás B. és Balogh S. Elválasztástudományi Vándorgyűlés '98, Lillafüred, szeptember október 2.

15 Experiment and Simulation Based Feasibility Study on a Simulated Moving Bed Enantiomer Separation Temesvári-Takács K., Aranyi A., Csukás B., Balogh S. Balaton Symposium 01 on High Performance Separation Methods September 2-4, 2001, Siófok, Hungary Comparison of Recycle Elution and Simulated Moving Bed Chromatographic Methods for a Three Component Separation Problem Aranyi A., Temesvári-Takács K., Csukás B., Balogh S. Balaton Symposium 01 on High Performance Separation Methods September 2-4, 2001, Siófok, Hungary Separation of Closely Related Compounds by Recycling Preparative Chromatographic Techniques Temesvári-Takács K., Aranyi A. 8 th International Symposium on Separation Sciences 8-12 September, 2002 Toruń, Poland Kislaboratóriumi méretű szimulált mozgóréteges (SMB) preparatív folyadékkromatográfiás készülék vizsgálata Nagy Melinda, Molnár Zoltán, Hanák László, Argyelán János, Ravasz Bernadett, Szánya Tibor, Aranyi Antal, Temesvári Krisztina VESZPRÉM, MŰSZAKI KÉMIAI NAPOK 03, ÁPRILIS 8-10.

16 Mathematical Modelling of the Simulated Moving Bed Chromatography Including Solvent Adsorption-Desorption Processes Tibor Szánya, Antal Aranyi, Sándor Kováts, Krisztina Temesvári, János Argyelán, László Hanák, Melinda Nagy, Zoltán Molnár 16 th International Symposium, Exhibit & Workshops on PREPARATIVE/PROCESS CHROMATOGRAPHY Ion exchange, Adsorption/Desorption Processes & Related Separation Techniques JUNE 29- JULY 2, 2003 SAN FRANCISCO, CA, USA Simulated Moving Bed (SMB) Chromatographic Separation of a Two Component Steroid Mixture Temesvári K., Aranyi A., Csukás B., Balogh S. 5 th BALATON SYMPOSIUM ON HIGH-PERFORMANCE SEPARATION METHODS September 3-5, 2003 Siófok, Hungary Separation of Organic Compounds by Simulated Moving Bed (SMB) Preparative Liquid Chromatographic Technology Nagy M., Molnár Z., Hanák L., Argyelán J., Szánya T., Aranyi A., Temesvári K. 5 th BALATON SYMPOSIUM ON HIGH-PERFORMANCE SEPARATION METHODS September 3-5, 2003 Siófok, Hungary

17 SEPARATION OF ORGANIC COMPUNDS BY SIMULATED MOVING BED CHROMATOGRAPHY Tibor Szánya, Antal Aranyi, Melinda Nagy, László Hanák, Zoltán Molnár, János Argyelán, Krisztina Temesvári PREP th International Symposium, Exhibit, Workshops on Preparative / Process Chromatography May 8 May 11, 2005 Philadelphia, PA, USA Quasi-Continuous Elution Chromatographic Purification of a Steroid Active Compound (poszter) Temesvári K.*, Aranyi A., Horváth Z. 6th BALATON SYMPOSIUM ON HIGH-PERFORMANCE SEPARATION METHODS September Siófok, Hungary Közlemények Synthesis of some Tolperisone Metabolites in Racemic and Optically Active Form Bálint J, Egri G, Markovits I, Czugler M, Marthi K, Demeter Á, Temesvári- Takács K, Fogassy E (2001) Tetrahedron: Asymmetry 12: Simulated Moving Bed Chromatographic Separation of a Two-Component Steroid Mixture Temesvári K, Aranyi A, Csukás B, Balogh S (2004) Chromatographia Supplement 60:

18 Kétkomponensű szteroid elegy szimulált mozgóágyas elválasztásának számítógéppel segített tervezése I. Temesvári K, Aranyi A, Balogh S, Bánkúti Gy, Csukás B (2004) Acta Agraria Kaposváriensis 8 (3): Separation of a Two-Component Steroid Mixture by Simulated Moving Bed Chromatography Temesvári K, Aranyi A, Balogh S, Bánkuti Gy, Csukás B (2004) Hungarian Journal of Industrial Chemistry Veszprém 32: 5-12 Szimulált mozgóréteges (SMB) preparatív folyadékkromatográfiás művelet vizsgálata laboratóriumi méretű négyoszlopos készülékkel Nagy M, Molnár Z, Szánya T, Hanák L, Argyelán J, Ravasz B, Turza G, Aranyi A, Temesvári K (2005) Magyar Kémiai Folyóirat 111 (2): Kétkomponensű szteroid elegy szimulált mozgóágyas elválasztásának számítógéppel segített tervezése II. Temesvári K, Aranyi A, Balogh S, Bánkúti Gy, Csukás B (2006) Acta Agraria Kaposváriensis (megjelenés alatt) Quasi-Continuous Elution Chromatographic Purification of a Steroid Active Compound Temesvári K, Aranyi A, Horváth Z, Nagy M, Szánya T, Hanák L (2006) Hungarian Journal of Industrial Chemistry Veszprém (közlésre elfogadott)