Kondenzált piridazinszármazékok funkcionalizálása és ligandumként való alkalmazása Doktori értekezés tézisei agy Tibor Zsigmond Eötvös Loránd Tudományegyetem, Kémia Doktori Iskola, Szintetikus kémia, anyagtudomány és biomolekuláris kémia doktori program Témavezetők: Dr. Csámpai Antal, egyetemi docens Dr. Kotschy András, egyetemi docens Programvezető: Dr. Horváth István Tamás, egyetemi tanár Doktori Iskolavezető: Dr. Inzelt György, egyetemi tanár Eötvös Loránd Tudományegyetem Kémiai Intézet Budapest, 200
. BEVEZETÉS, CÉLKITŰZÉSEK Doktori kutatásaim során kondenzált piridazinszármazékok fémorganikus reagensekkel való továbbalakításának illetve ligandumként való alkalmazásának lehetőségeit vizsgáltam. Ennek megfelelően a kutatásaim két fő témát ölelnek fel. Az első területen ferrocénalapú ftalazino-palládium-komplexek és rokon vegyületek katalitikus aktivitását vizsgáltam. A munkánk célja az volt, hogy előállítsunk néhány ferrocéntartalmú palladaciklust és tanulmányozzuk a komplexek katalitikus aktivitását különféle kapcsolási reakciókban. A kiválasztott folyamatokban (Heck, Suzuki és Sonogashira kapcsolás) vizsgáltuk az alkalmazott oldószer, reakciókörülmények és adalékok hatását a katalizátorok hatékonyságára, valamint összehasonlító vizsgálatokat végeztünk egyszerű palládiumkomplexekkel is. A kinetikai vizsgálatokat követően vizsgáltam az egyes palládiumkomplexek preparatív méretű alkalmazhatóságának korlátait is különféle aromás haloganidek és kapcsoló partnerek (acetilénszármazékok, arilboronsavak és olefinek) reakciójában. A második témakör, amivel a doktori munkám során foglalkoztam piridazino[,- d]piridazinok reakciói poláris fémorganikus reagensekkel. A piridazin gyűrű és a kondenzált analógjainak széles köre értékes farmakológiai hatássokkal rendelkezik, ami nagyon jól dokumentált az irodalomban. Célul tűztük ki a piridazino[,-d]piridazinok reaktivitásának a tanulmányozását poláris fémorganikus reagensekkel, kidolgozva ezzel olyan használható szintetikus módszereket, melyekkel háromszorosan szubsztituált piridazino[,-d]piridazinok állíthatók elő, és újonnan feltárt szerkezet-reaktivitás összefüggések alapján értelmezzük a megfigyelt kémiai viselkedést. 2. TUDOMÁYOS EREDMÉYEK 2.. rrocénalapú ftalazino-palládium komplexek és rokon vegyületek katalitikus aktivitásának a vizsgálata Kísérleteim során előállítottuk az alábbi három ferrocenil-palládium komplexet és meghatároztuk a szerkezetüket különböző oldószerekben. MR mérésekkel kimutattuk, hogy a palládium(ii)-centrum koordináltságát az oldószer és a ligandum konstitúciója jelentős mértékben befolyásolja.
' ' ' 2 2' 3 8a 0 a 8a 2 a ' 2 PdCl ' 0 2 2 a ' aoac 2' Pd O OH O Cl 9 2 L K * ' ' ' 9 2' 0 8 L2 2 a 2 PdCl aoac OH DMSO-d Cl Pd Cl K 2 ' ' ' 2 2' H 8a 0 2 a a 2 PdCl O aoac 9 H OH L3 ' ' ' 2 8a 0 a 2' 2 Cl Pd O H 2 K3* Az L-L3 ferrocenilhidrazonok palladálása nátrium-tetrakloropalladáttal. Ezen komplexek katalitikus aktivitásának az összehasonlítását Heck, Suzuki és Sonogashira kapcsolásban vizsgáltam. Heck kapcsolás 2 CO 2 Ar X CO Ar 2 K-K3 a-e TEA, oldószer 3a-c Ar-X: a-jódbenzol; b--jódanizol; c-3-jódtoluol; d- 3-brómpiridin; e- -klórbenzonitril A K-K3 komplexek katalitikus aktivitásának a vizsgálatára alkalmazott Heck kapcsolások. Az első választott modellreakció különböző aromás halogénvegyületek és akrilsavmetilészter Heck kapcsolása volt trietilamin, mint bázis jelenlétében. gvizsgáltuk a komplexek katalitikus aktivitásának az alkalmazott reakcióközegtől való függését. gállapítottuk, hogy a poláros, aprotikus oldószerekben, mint a DMF-ben, vagy a DMA-ban elvégzett kísérletek adják a legjobb eredményeket az alkalmazott reagensekkel. A K és K2 komplexek (optimális a 0-2 -2*0-2 % mennyiségű katalizátor), valamint a palládium-acetáttrifenilfoszfin rendszer katalitikus aktivitása nagyon hasonló, eltérés csak egy rövid indukciós periódusban látszik. Az alkalmazott körülmények között a Pd(OAc) 2 és a K2 komplex 2
bizonyultak a legaktívabbaknak. A Pd-amid szekezeti egységet tartalmazó K3 komplex időkonverzió görbéje jelentősen különbözik a többi vizsgált katalitikus rendszertől, hosszabb indukciós szakaszt és csökkentett aktivitást mutat. A K-K3 komplexek katalizátorként való alkalmazhatósága Heck reakció esetén aromás jódvegyületekre korlátozódott. Külső foszfán ligandumok (trifenilfoszfin vagy a tri-terc-butil-foszfin) hozzáadásával jelentős változásokat tudtunk elérni a katalizátoraink aktivitásában, így brómbenzollal is tudtunk kapcsolást kiváltani. ghatároztuk a komplexek élettartamára vonatkozó TO (Turnover umber) értékeket. Suzuki kapcsolás Az átalakulások kinetikai profiljának a megállapításához a 2-flór-jódbenzol (f) és fenilboronsav kapcsolását választottuk káliumkarbonát jelenlétében, DMF oldószerben K-K3, K 2 CO 3 Ar X + Ph-B(OH) 2 Ar-Ph DMF, 00 C b-i b-d,f,h Ar-X: f-2-fluoro-jódbenzol; g--brómanizol; h--brómtoluol; i- 2-klórpiridin A K-K3 komplexek katalitikus aktivitásának a vizsgálatára alkalmazott Suzuki kapcsolások. A K és K2 ligandumok 0. mol%-os mennyiségben való alkalmazásakor hasonló aktivitás volt tapasztalható, míg a K3 komplex, ugyanúgy mint a Heck kapcsolásban, egy hosszabb indukciós periódust és csökkentett katalitikus aktivitást mutat összehasonlítva a többi komplexszel. Az összehasonlítás kedvéért a Pd(OAc) 2 PPh 3 és Pd(OAc) 2 katalizátorrendszereket is megvizsgáltuk azonos körülmények között (0.% Pd(OAc) 2, 0.2% PPh 3 ) és azt tapasztaltuk, hogy a vizsgált rendszerek közül ezek a legaktívabbak. A Heck kapcsoláshoz hasonlóan itt is csekély konverzió figyelhető meg aromás brómvegyületek esetén így ezen katalizátorok szintetikus jelentősége ebben a tekintetben korlátozott. Sonogashira kapcsolás Ar X + OH K-K3, CuI Pr 2 H, DMF Ar OH a-d,e,g,j 00 o C a-d Ar-X: j-brómbenzol; A K-K3 komplexek katalitikus aktivitásának a vizsgálatára alkalmazott Sonogashira kapcsolások. 3
gvizsgáltuk a katalizátoraink katalitikus aktivitását aromás halogénvegyületek (ad,e,g,j) és 2-metil-3-butin-2-ol () Sonogashira kapcsolásában, egy nagyságrenddel nagyobb katalizátor koncentrációt alkalmazva, mint az előző kapcsolásoknál. A K-K3 katalizátorok és Pd(OAc) 2 2 mol%-ban történő adagolása a reakcióelegyhez önnmagában nem adott értékelhető konverziót, de mol% trifenilfoszfin hozzáadásával a Sonogashira kapcsolás megindult. A K-K3 komplexek és Pd(OAc) 2 katalitikus aktivitásának összehasonlítása 2 ekvivalens trifenilfoszfin (Pd-ra viszonyítva) jelenlétében analógiát mutat az eddig felvázolt esetekkel. Az összes aromás jódvegyület és a reaktív brómpiridin is szinte teljes konverziót adott K2 komplexszel, és a K komplex is hasonlóan aktív volt. A katalizátorok aktívnak mutatkoztak brómbenzollal (j) történő kapcsolásokban is, míg azonos körülmények között a kevésbé reaktív -brómanizol (g) csak részlegesen, a -klór-benzonitril pedig egyáltalán nem alakult át. A K és K2 komplexek valamint a palládium-acetát katalitikus viselkedésének a hasonlósága keresztkapcsolási reakciókban arra enged következtetni, hogy az aktív katalizátorforma ezeknék a katalizátorrendszereknél hasonló természetű. Az észlelt kis eltérés abból adódhat, hogy a katalizátor aktív formája különféle lépéseken keresztül, eltérő sebességgel alakulhat ki a változatos szerkezetű prekatalizátorokból. 3.. Piridazino[,-d]piridazinok reakciói poláros fémorganikus reagensekkel Kutatócsoportunkban behatóan vizsgálták tetrazinszármazékok (pl. 8c és 8d) átalakulásait poláris fémorganikus reagensekkel, és ezen eredmények alapján célul tűztük ki a tetrazinokhoz hasonlítható vázszerkezettel rendelkező piridazino[,-d]piridazinok (8a,8b) analóg reakcióinak vizsgálatát. A B C 8a 8b 8c 8d A 8a,b modellvegyületeken és az analóg 8c,d tetrazin származékokon a poláris fémorganikus reagensek támadásának a lehetséges helyei. A termékek szerkezete alapján megállapítottuk, hogy a nukleofil támadása kizárólag
az A-úton játszódik le, azofil addíciós (C-út) illetve egyéb termékek keletkezését még nyomokban sem észleltük. ' R' 3' R'M (9a-l) THF H 8 + H 8a 0a-g 2h R' R'M (9a-l) THF H 8 + H 8 R' 8b 0i-p R' i-l,p Piridazino[,-d]piridazinok (8a és 8b) reakciója poláros fémorganikus reagensekkel Különböző lítium-, és magnéziumorganikus reagensek alkalmazásával számos új vegyületet állítottunk elő és vizsgáltuk ezek szerkezetét (0 vs. 2). em szimmetrikus piridazinopiridazin-származékból (8b) kiindulva azt tapasztaltuk, hogy a folyamat jó regioszelektivitással játszódik le, a belépő nukleofil elsősorban a pirazolilcsoport melletti szénatomhoz kapcsolódik (0) és a regioizomer termék () csak jóval kisebb hozammal keletkezett. Ennek a szelektivitásnak az oka egyrészt a belépő fémorganikus reagensnek a pirazolilcsoporthoz történő koordinációjában, másrészt elektronikus effektusokban keresendő. A poláris fémorganikus reagensek használatával számos új taggal bővítettük az eddig kevésbé vizsgált heterociklusos gyűrűrendszerbe tartozó vegyületek csoportját.
3. A DOKTORI ÉRTEKEZÉS ALAPJÁUL SZOLGÁLÓ TUDOMÁYOS KÖZLEMÉYEK, ELŐADÁSOK ÉS POSZTEREK Közlemények:. rrocenyl-palladium complexes in cross-coupling reactions: a comparative study Tibor Zs. agy, Antal Csámpai, András Kotschy Tetrahedron, 200,, 9-9. 2. The selective functionalization of pyridazino[,-d]pyridazines using polar organometallic reagents Tibor Zs. agy, Krisztián Lőrincz, Antal Csámpai, András Kotschy Heterocycles, 200,, -. Poszter előadások:. agy, T. Zs.; Csámpai, A.; Kotschy, A. tallaciklusok alkalmazása szintézisekben 2003.0.2-28. Hajdúszoboszló Vegyészkonferencia. 2. agy, T. Zs.; Csámpai, A.; Kotschy, A. tallaciklusok alkalmazása szintézisekben 2003..-. Kolozsvár IX. EMT Vegyészkonferencia. 3. Bíró, A. B.; agy, A.; agy, T.; ovák, Z.; Kotschy, A.; 200, június, -, Tallinn, Észtország - Conference on Knowledge-based Materials and Technologies for Sustainable Chemistry.. Kele, P.; agy, T.; Turos, L.; Kotschy, A. Molecular Recognition of Heterocyclic Toxins Sopron, Hungary, September 2-, 200. - XXI. European Colloquium on Heterocyclic Chemistry.. agy, T. Zs.; Csámpai, A.; Kotschy, A. Comparison Of The Catalytic Activity Of rrocenyl-palladium Complexes 200.09.08-0. Visegrád Frontiers in Catalisys. Szóbeli előadások:. agy, T. Zs.; Csámpai, A.; Kotschy, A. tallaciklusok alkalmazása szintézisekben 2003.0.29-30. Balatonszemes MTA Heterociklusos Munkabizottsági Ülés..
2. Kele, P.; agy, T.; Turos, L.; Kotschy, A. Fluorescence properties of aminsubstituted heterocycles 200.0.20-2. Balatonszemes MTA Heterociklusos Munkabizottsági Ülés 3. agy, K.; agy, T.; Turos, L.; Kotschy., A; Kele, P. Konformációs mozgékonyság szerepe a molekuláris felismerésben 200.0.2 Budapest - MTA Elméleti Kémiai Munkabizottsági Ülés... Kele, P.; agy, T.; Turos, L.; Kotschy, A. Structural effects on the efficiency of signal transduction in molecular recognition. Symposium of the Heterocyclic Division of the Hungarian Academy of Sciences. Balatonszemes, 200.0.2-2. Balatonszemes MTA Heterociklusos Munkabizottsági Ülés. Kele, P.; agy, T.; Turos, L.; Orbulescu, J.; Leblanc, R. M.; Kotschy, A. Structural effects on the efficiency of signal transduction in molecular recognition 200.0.28-30-2003.0.2-28. Hajdúszoboszló Vegyészkonferencia.. Bíró, A.B.; agy, T.; ovák, Z.; Kotschy, A. Organic moieties as metal surrogates in cross-coupling reactions 200.0.-2. Genf, Svájc - 3 th IUPAC International Symposium on Organometallic Chemistry Directed Towards Organic Synthesis (OMCOS 3). agy, T. Zs.; Lőrinc,K; Csámpai, A.; Kotschy, A. Piridazino[,-d]piridazinok reakciói poláris fémorganikus reagensekkel 200.0.0-09. Balatonszemes MTA Heterociklusos Munkabizottsági Ülés.