Témavezetők: Dr. Novák Zoltán egyetemi adjunktus. Pethő Bálint doktorandusz. Szerves Kémiai Tanszék

Átírás

1 Tudományos Diákköri Dolgozat CSENKI JÁNOS TIVADAR Aril-trifluoretil éterek előállítása palládium-katalizált keresztkapcsolási reakciókban Témavezetők: Dr. Novák Zoltán egyetemi adjunktus Pethő Bálint doktorandusz Szerves Kémiai Tanszék Eötvös Loránd Tudományegyetem Természettudományi Kar Budapest, 2016

2 Tartalomjegyzék _Toc Bevezetés Fluortartalmú vegyületek Trifluoretoxi-csoport Aril-trifluoretil éterek előállítására alkalmas reakciók Klasszikus nukleofil szubsztitúciós reakciók Keresztkapcsolási reakciók C-C kötés létrehozása keresztkapcsolással C-N kötés létrehozása keresztkapcsolással C-O kötés létrehozása keresztkapcsolással Aril-trifluoretil éterek előállítása kapcsolással Rézzel segített, illetve réz-katalizált reakciók Palládium-katalizált reakciók Saját eredmények Borát sók előállítása Oldószerek és ligandumok hatása a kapcsolási reakcióra A koncentráció változtatásának hatása az átalakulás mértékére A reakció hőmérsékletfüggése Különböző trifluoretoxi-csoportot tartalmazó borát sók hatékonyságának vizsgálata A palládiumforrás megválasztásának hatása a reakcióra Az alkalmazott borát só mennyiségének vizsgálata Optimált reakciókörülmények alkalmazása Javasolt mechanizmus Moxifloxacin analóg totálszintézise Összefoglalás, kitekintés Kísérleti rész Általános információk Borát sók szintézise Kiindulási anyagok szintézise Trifluoretoxilezési reakciók A Moxifloxacin analóg totálszintézise Irodalom

3 1. Bevezetés 1.1. Fluortartalmú vegyületek A fluortartalmú molekulák széles körben elterjedtek az anyagtudományban, az agrokémiában, valamint a gyógyszeriparban. Ezt mutatja az is, hogy napjainkban, már a gyógyszermolekulák 20-25%-a tartalmaz legalább egy fluoratomot. Rengeteg természetes eredetű molekulát használtak, vagy használnak még ma is gyógyszerkészítmények hatóanyagaként. A fluortartalmú szerves vegyületek azonban gyakorlatilag hiányoznak a természeti erőforrásokból. Mivel mégis hasznosnak bizonyultak a különböző ágazatokban, ezért különös figyelmet fordíthatunk ezekre a készítményekre, előállításukra, fejlesztésükre. Az egyik legkorábbi szintetikus, fluortartalmú daganatellenes szert, az 5-fluoruracilt, 1957-ben állították elő. Az 5-fluoruracil felfedezése óta általánosan használják a fluort a gyógyszerkémiában, mint szubsztituens, mely javítja a molekula metabolikus stabilitását, a biohasznosulást és adott esetben a fehérje-ligandum kölcsönhatást is. A kezelési lehetőségek és a molekulák szerkezetének széles körére példaként hozható gyógyszerek a Fluoxetine (antidepresszáns), a Faslodex (daganatellenesz szer), a Flurithromycin (antibakteriális), vagy például az Efavirenz, mely antivirális hatású anyag. (1. ábra) 1. ábra: Fluortartalmú gyógyszerek A példák közül is kiemelve, a Fluoxetine hamar a legtöbbet felírt antidepresszáns lett világszerte. Az éves bevétele világszerte meghaladta az egymilliárd amerikai dollárt. A fenolgyűrűn para pozícióban található trifluormetil-csoport hatszorosára növelte a gyógyszer hatékonyságát a nem fluorozott származékhoz képest. [1] 3

4 Míg az intravénásan beadott gyógyszereknek 100%-os a biohasznosulásuk, addig a szájon át alkalmazottaké ehhez képest kevesebb. A csökkenést okozhatja a rossz felszívódás, vagy a májban végbemenő gyors, oxidációs metabolizmus. A molekula pk s értéke befolyásolhatja a felszívódás mértékét. A fluor a legelektronegatívabb elem, így nagy hatással van a vegyületek savasságára, bázicitására (1. táblázat) is. Karbonsav pk s Alkohol pk s Amin pk b CH 3CO 2H 4,76 CH 3CH 2OH 15,9 CH 3CH 2NH 2 3,4 CH 2FCO 2H 2,59 CF 3CH 2OH 12,4 CF 3CH 2NH 2 8,3 CHF 2O 2H 1,34 (CH 3) 3COH 19,2 C 6H 5NH 2 9,4 CF 3CO 2H 0,52 (CF 3) 3COH 5,1 C 6F 5NH 2 14,36 1. táblázat: A fluor hatása a pk s és pk b értékekre egyszerű molekulákon Egy antipszichotikus gyógyszernek (2-fenil-3-(piperidin-3-il)-1H-indol) és származékainak biohasznosulása található meg a 2. táblázatban. Ebből láthatjuk, hogy fluorozás csökkentette az amin bázicitását, és ezzel együtt növelte a biohasznosulást. A molekula metabolizmusát vizsgálva azt találták, hogy az indolgyűrűn hatos helyzetben hidroxilezés történik a szervezetben, így ezt a hidrogént fluorral szubsztituálva, a folyamatot gátolva ismét nagymértékben javíthatták a metabolikus stabilitást, ezáltal pedig a biohasznosulást. [2] Indolszármazék pk b 3,6 5,5 - Biohasznosulás / % alacsony táblázat: A fluor hatása a bázikus (alifás) nitrogén bázicitásra és a biohasznosulásra Fontos paramétere biológiai szempontból a molekulának a lipofilitás is. Nagyban befolyásolja a vegyület felszívódását, eloszlását, kiürülését, vagyis a sorsát a szervezetben. A molekulák a sejtbe aktív, vagy passzív transzport útján kerülhetnek be. A számunkra lényegesebb passzív transzportnál fontos az említett tulajdonság, a megfelelő lipofilitás, ami biztosíthatja a sejtmembránon való átjutást. A lipofilitást számszerű adatokkal is jellemezhetjük. Ez az oktanol/víz oldószer-rendszerre vonatkoztatott megoszlási hányados, vagy annak logaritmusa. Minél nagyobb ez a szám, annál nagyobb a vegyület affinitása az apoláris környezethez, vagyis nagyobb a lipofilitása. A monofluorozás, vagy a trifluormetilezés telített alkilláncok esetén általában csökkenti, aromás rendszerek esetén növeli a lipofilitást. [3] 4

5 1.2. Trifluoretoxi-csoport A trifuoretoxi-csoport egyike a fluortartalmú csoportoknak, melyben jelentkeznek az előző fejezetben tárgyalt hatások, vagyis a lipofilitást és a metabolikus stabilitást jótékonyan befolyásolhatja egy ilyen csoport bevitele. Ennek megfelelően számos gyógyszerben és növényvédőszerben megtalálható, melyek közül pár látható is a 2. ábra. A Silodosint a jóindulatú prosztata megnagyobbodás kezelésére, a Flecainidet a szívritmuszavarok megelőzésére, illetve kezelésére használják. A Lansoprazole, mint proton-pumpa inhibitor, gátolja a gyomorsavtermelést. 2. ábra: Trifluoretoxi-csoportot tartalmazó gyógyszerek A trifluoretoxi-csoport speciális esetekben védőcsoportként is szolgálhat, amire példa lehet a vinigriol szintézise. [5] Az egyik lépésben a hidroxilcsoportot megfelelően le kell védeni, hogy a későbbiekben történő Dakin oxidációban ez ne reagáljon el. Ugyanakkor fontos, hogy az oxidatív dearomatizációt se akadályozza, amit a legtöbb éter gátol, illetve, hogy deaktiválja a védőcsoport a keletkező étert, hogy megfelelően végbe mehessen az intramolekuláris Diels-Alder reakció. Röviden fontos, hogy a védőcsoport túlélje a nagyszámú fémkatalizált, oxidatív, reduktív, nukleofil, savas és bázikus körülményeket is egészen az utolsó lépésig (3. ábra), ahol a csoportot el kell tudnunk távolítani. Ezeknek a feltételeknek a trifluoretoxi-csoport kiválóan megfelel. 3. ábra: Vinigriol szintézisének utolsó lépése: a védőcsoport eltávolítás 5

6 A 4. ábra látható a védőcsoport eltávolítására alkalmas reakciók lépései. Mindkét esetben első lépésként lítium-diizopropilaminnal (LDA) lítiáljuk a vegyületet. A felső reakció szerint egy elektrofil oxigéntartalmú reagenssel (MoOPH) egy instabil oxovegyületet hozunk létre, mely magától tovább alakul a kívánt termékké. Az másik esetben vízzel bonthatjuk a fémorganikus vegyületet és a keletkező telítetlen molekulát ozmium-tetroxid katalizátor mellett alakítjuk alkohollá. 4. ábra: A védőcsoport eltávolításának részletei A trifluoretoxi-csoport egyes esetekben távozócsoportként is alkalmazható, mellyel regioszelektív szintézisek is megvalósíthatók. [6] Az 5. ábra látható egy példa, ahol a feladat az volt, hogy a piridinszármazékon 4-es pozícióban szelektíven tudjanak N-aril csoportot kapcsolni. A klórozott származék N-arilezése nem volt megvalósítható, mivel mindkét helyzetben végbe mehet a reakció. Lewis sav mellett, például ZnCl 2, magas lehet a regioszelektivitás, azonban ez pont a 2-es pozicíóba irányít. Próbálkoztak metoxilezéssel is, miszerint lítium-metoxiddal reagáltatták a klórszármazékot. 87,5%-ban a 4-es pozícióban történt a metoxilezés, így a 2-es pozícióban kapcsolni tudták szelektíven a megfelelő csoportot, azonban a metoxi-csoport alacsony reaktivitást mutatott a további reakciókban. Egy olyan alkoxilező reagenst kellett keresni, amely kevésbé reaktív, mint a klór, de reaktívabb, mint a metoxi-csoport. A trifluoretoxi-csoport kielégítette ezeket a feltételeket, a legtöbb esetben 100%-os regioszelektivitást mutatott, néhány esetben volt csak ennél rosszabb, 96-99%. 5. ábra: Trifluoretoxi-csoport, mint távozócsoport 6

7 2. Aril-trifluoretil éterek előállítására alkalmas reakciók Az aril-trifluoretil éterek előállítására számos lehetőség kínálkozik. Ezekről a 6. ábra látható egy összefoglaló. Alapvetően két csoportra oszthatjuk a reakciókat. Az 1. reakcióban egy fenolos hidroxilcsoport (arilszármazék), vagy annak egy sója reagál egy trifluoretil-elektrofillel (például: 2-klór-1,1,1-trifluoretán, 2-bróm-1,1,1-trifluoretán, 2-jód-1,1,1-trifluoretán, metil (2,2,2-trifluoretil) szulfát, 2,2,2-trifluoretil 4-metilbenzolszulfonát, 2,2,2-trifluoretil trifluormetánszulfonát) és ez eredményezi az étert. Ezek a klasszikus nukleofil szubsztitúciós reakciók. A 2. reakcióban 1,1,1-trifluoretanolt, vagy annak egy sóját, például nátrium-sóját reagáltatjuk egy jó távozó csoportot (F, Cl, Br, I, B(OH) 2, NO 2) tartalmazó aromás vegyülettel. Ezek közt találhatunk aromás nukleofil szubsztitúciós, valamint különböző átmenetifém-katalizált kapcsolási reakciókat is. A következő fejezetekben a reakciókat bővebben is be fogom mutatni. 6. ábra: Aril-trifluoretil éterek előállítási lehetőségei 2.1. Klasszikus nukleofil szubsztitúciós reakciók Az aril-trifluoretil éterek előállításának egyik módja a klasszikus nukleofil szubsztitúció alkalmazása. Mechanizmusa a 7. ábra látható. Ennek során a nukleofil, jelen esetben egy bázissal deprotonált arilszármazék (Q-O - ) oxigénjének a nemkötő elektronpárja betámad a trifluoretilszármazék pozitívan polározott szénatomjára. Létrejön egy átmeneti komplex, mely rövid időn belül tovább alakul. A távozó X csoport, korábban a kötésében résztvevő elektronokat magával viszi. Kialakul az éter, illetve X - keletkezik. Az X csoport a korábban tárgyalt csoportok lehetnek: X = Cl, Br, I, OSO 2CH 3, OTs, OTf. 7. ábra: Nukleofil szubsztitúciós reakciók mechanizmusa A 8. ábra látható reakcióban a kiindulási anyagot DMF-ben oldották. Bázisnak kálium-karbonátot, reagensként lényegében trifluoretil-jodidot használtak, amit vagy közvetlenül mértek be, vagy in situ állították elő 2-klór-1,1,1-trifluoretánból vagy 2-bróm-1,1,1-trifluoretánból kálium jodid hozzáadásával. 7

8 Végül C-ra felfűtötték a rendszert. 2 óra után feldolgozás. 67%-os termelést kaptak ezzel a módszerrel. [7] 8. ábra: Trifluoretil éter előállítása I. A 9. ábra látható példában az kiindulási anyagot (1 ekvivalens) és a 2-bróm-1,1,1-trifluoretánt (2 ekv.) DMF-ben oldották, majd cézium-karbonátot (2 ekv.) adtak hozzá. 16 órán keresztül 50 C-on ment a reakció. Feldolgozás után 91%-os termelést kaptak. [8] 9. ábra: Trifluoretil éter előállítása II. A 10. ábra látható reakcióban para-szubsztituált fenolszármazékokat reagáltattak 2-jód-1,1,1-trifluoretánnnal. Ennek során először a fenolszármazékot és a kálium-fluoridot metanolban oldották, majd a metanolt ledesztillálták és kaptak egy komplexet (a melléktermék képződést tudták ilyen módon háttérbe szorítani). A komplexet (1 ekv.) feloldották dimetil-szulfoxidban (DMSO), végül a jódfluoralkánt (3 ekv.) is hozzáadták. A reakciók 3-6 órán keresztül, 120 C-on zajlottak. [9] 10. ábra: Trifluoretil éter előállítása III. A 11. ábra látható reakcióban első lépésként NaH-et mértek be a lombikba argon alatt és száraz DMSO-ban oldották, majd kevertették 0 C-on 15 percig. A fenolszármazékot (1 ekv.) is oldották DMSO-ban és lassan hozzáadták az előző szuszpenzióhoz. Ezt 0 C-on 30 percig kevertették a 8

9 gázfejlődés befejezősédéig. Végül a 2-jód-1,1,1-trifluoretánt (3 ekv.) is hozzáadták. 24 órán keresztül 80 C-on kevertették. Feldolgozás után 52%-os termelést értek el. [10] 11. ábra: Trifluoretil éter előállítása IV. A következő példában (12. ábra) a fenolszármazékot vízmentes hexametilfoszforamidban (HMPA) oldották és nátrium-hidridet adadagoltak hozzá szobahőmérsékleten. A gázfejlődés befejezését követően lassan 2,2,2-trifluoretil metánszulfonátot adtak az oldathoz, majd 140 C-on 20 órán át kevertették. [11] 12. ábra: Trifluoretil éter előállítása V. A 13. ábra látható reakcióban egy speciális trifluoretoxi-csoportot vittek be, ahol az egyik fluor 18 F- cal jelzett. A 18 F-cal jelzett molekulák jelentősége, hogy nyomon lehet követni a szervezetben pozitronemissziós tomográfiával (PET). A kiindulási anyaghoz 2,2,2-trifluoretil 4-metilbenzolszulfonátot adtak DMF-es közegben. Bázisnak Cs 2CO 3-at használtak. [12] 13. ábra: Trifluoretil éter előállítása VI. A következő reakció (14. ábra) a már korábban említett Vinigriol szintéziséhez tartozik. Ebben a lépésben a trifluoretoxi-csoport védőcsoportként történő bevitele zajlik (a 3. ábrán az eltávolítása). A kiindulási anyagot, a cézium-karbonátot és a 2,2,2-trifluoretil trifluormetánszulfonátot acetonitrilben (CH 3CN) oldották. A rendszer nitrogénnel átöblítették, majd 85 C-on 2 órán keresztül kevertették. Feldolgozás után 98%-os termeléssel izolálták a terméket. [13] 9

10 14. ábra: Trifluoretil éter előállítása VII. 3. Keresztkapcsolási reakciók A keresztkapcsolási reakciókat legelőször szén-szén kötés kialakítására fejlesztették ki. Később kiterjesztették az eljárást szén-heteroatom kötés létrehozására is. A heteroatom lehet nitrogén, illetve oxigén. A kapcsolást valamilyen átmenetifém katalizátorral valósíthatjuk meg (palládium, réz, nikkel). Az egyes kapcsolási reakciók részletezésére, a katalizátorokra, mechanizmusokra a következő alfejezetekben térek ki. A keresztkapcsolási reakciók általában enyhébb körülményeket igényelnek, melyek során a célmolekulát egyszerűbben is elő tudjuk állítani az esetlegesen rajta lévő érzékeny funkciós csoportok sérülése nélkül, illetve kevésbé kell tartanunk a magas hőmérséklet okozta bomlástól is. Elkerülhető a lineáris szintézis, mellyel anyagot és időt spórolunk meg, ha van olyan módszer, melynek során két kisebb molekularészletből előállítható a kívánt termék, utóbbit nevezzük konvergens szintézisnek C-C kötés létrehozása keresztkapcsolással Már korábban is léteztek szén-szén kötés kialakítására alkalmas reakciók, melyek közül több Nobel-díjat is érdemelt: Grignard reakció 1912-ben, Diels-Alder reakció 1950-ben, Wittig reakció 1979-ben. Ezen kívül gyakran alkalmazott, közismertebb reakciók a lítiumorganikus vegyületekkel végzett reakciók, a Claisen kondenzáció, az aldol reakciók, acetecetészter- és a malonészterszintézis. A keresztkapcsolással létrehozott szén-szén kötés egy újabb mérföldkő volt a területen, melyet az is jelez, hogy 2010-ben a kémiai Nobel-díjat ebben a témában ítélték oda. Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi és Akira Suzuki a palládium-katalizált keresztkapcsolási reakciók kidolgozásáért/ fejlesztéséért kapták a díjat. A reakció során a kiindulási anyag egy aril halogenid és egy másik aktív molekula, például egy fémorganikus vegyület. Azonban nem csak ők foglalkoztak a témával. [20] Különböző névreakciókról beszélhetünk, attól függően, hogy mit használunk kapcsolni kívánt reagensként, ezek közül mindegyik szén-szén kötés kialakítására alkalmas: - Bórorganikus vegyületek: Suzuki-Miyaura kapcsolás 10

11 - Cinkorganikus vegyületek: Negishi kapcsolás - Ónorganikus vegyületek: Stille kapcsolás - Magnéziumorganikus vegyületek: Kumada kapcsolás - Rézorganikus vegyületek: Sonogashira kapcsolás - Organoszilánok esetén: Hiyama kapcsolás A palládium-katalizált keresztkapcsolási reakcióknak az elve, hogy a kapcsolni kívánt molekulák először a fémhez kötődnek, vagy koordinálnak, majd a megfelelő térállásban létrejön a szén-szén kötés. Heck egy eddig példátlan módon végezte el az olefinek arilezését. [22] A mechanizmusa a 15. ábra látható. A reakció első lépése közben a nulla oxidációs állapotú palládium reagál a halogéntartalmú szerves vegyülettel. Ezt a reakciót oxidatív addíciónak nevezzük. Ennek során a palládium töltése a Pd(0)-ról formálisan Pd(II)-re változik (oxidáció). Ehhez a fémorganikus vegyülethez koordinálódik az olefin. Az R-csoport és az olefin most már képes reagálni egymással. Az R-csoport átvándorol az olefin egyik szénatomjára, ezzel létrejön a kívánt szén-szén kötés, miközben a palládium a másik szénatomhoz köt be. Végül -hidrid eliminációval létrejön a kettőskötés is, megkapjuk az új olefint. A HPdX pedig hamar elbomlik hidrogén-halogenidre és a katalitikus hatású, kiindulási Pd(0)-ra. 15. ábra: Heck reakciójának a mechanizmusa Az egyik legkorábbi átmenetifém-katalizált keresztkapcsolás a Kharasch-kapcsolás (1941). [21] Kharasch azt tapasztalta, hogy a Grignard-reagensek (RMgX), aril-halogenidekkel, kobalt, nikkel vagy éppen vas sók jelenlétében reagálnak egymással, méghozzá létrejön a szén-szén kötés, miközben magnéziumsó keletkezik. A reakció legfőbb hátrányai, hogy a Grignard reagens levegőre és vízre érzékeny, továbbá a kapcsolni kívánt molekula tartalmazhat olyan funkciós csoportokat is, melyekkel elreagál. Karasch munkássága után egyéb átmenetifém katalizált reakciókat is felfedeztek. Ilyen a szén-szén kötés kialakítása réz-katalizált kapcsolásban metilmagnézium-bromid és metil-jodid között (1952, 11

12 Gilman) ben Corriu és Kumada egymástól függetlenül leírta a nikkel-katalizált keresztkapcsolást a Grignard-reagens és az aril-, illetve vinil-halogenidek között. A reakciót palládiumra Murahashi terjesztette ki 1975-ben, azonban ez esetben a kemoszelektivitás, illetve a funkciós csoport tolerancia korlátozott volt. Áttörő eredményeket a területen Negishinek sikerült elérnie, aki ezeket a problémákat cinkorganikus vegyületekkel ki tudta küszöbölni. A terület másik úttörője Suzuki, aki boronsavakkal végezte a keresztkapcsolást, bázis jelenlétében. Mindkét reakciónak hasonló a mechanizmusa, melyet a 17. ábra láthatunk. 16. ábra: A Negishi és Suzuki reakciók általános egyenlete A 16. ábra látható a Negishi és Suzuki-reakciók általános egyenlete. Enyhe körülmények között végezhető a kapcsolás megfelelő kemoszelektivitás mellett, az érzékeny funkciós csoportok zavarása nélkül. Mindkét esetben kiterjesztették a reakciókat. Az R és az R csoport egyaránt lehet aril, vinil, illetve alkil csoport is. Az X nem csupán halogenid, hanem trifluormetánszulfonát (triflát) vagy éppen diazo csoport is lehet. Az M Negishi-kapcsolás esetén a cinket, illetve az ahhoz kapcsolódó halogenidet jelöli (ZnY) jelöli, Suzuki-kapcsolás esetén pedig boronsavakról beszélhetünk. 17. ábra: A Negishi és Suzuki-reakciók mechanizmusa A 17. ábra a reakció mechanizmusát megvizsgálva láthatjuk, hogy az első lépésben itt is, a Heck reakcióhoz hasonlóan, a Pd(0) oxidatív addíció során reagál a halogéntartalmú szerves vegyülettel, miközben egy Pd(II)-komplex keletkezik. Ezután egy transzmetallációs lépésben a cinkorganikus vegyület, vagy éppen a boronsav R csoportja kapcsolódik a palládiumhoz, miközben a halogén 12

13 távozik, és só képződik. Végül az R és az R csoportok egy izomerizációt követően megfelelő térállásban találkoznak egymással, ami lehetővé teszi a reduktív eliminációs lépést. Ennek során létrejön a szén-szén kötés, miközben visszakapjuk a katalitikusan aktív Pd(0) vegyületet. A Heck, Negishi és Suzuki reakcióknak nagy ipari jelentőségük is van. Számos gyógyszermolekulát, természetes vegyületet, alkaloidot is elő lehet állítani ezen módszerek alkalmazásával. Ennek bemutatására egy-egy példát említek meg. A 18. ábra a morfin előállításának egy módja látható, mely felhasználja a Heck reakciót egy intramolekuláris kötés kialakítására. 18. ábra: Heck reakció egy szintézissorban A 19. ábra a Pumiliotoxin A előállítása látható Negishi kapcsolás felhasználásával. Ez egy mérgező alkaloida, mely egyes békák bőrében termelődik, hogy védje a békát a támadásoktól. 19. ábra: Negishi kapcsolásra példa A 20. ábra a (+)-dynemicin A szintézise látható, ami egy természetes tumorellenes szer. A Suzuki kapcsolás felhasználásával ez a molekula is előállítható. 20. ábra: Suzuki kapcsolásra példa 13

14 3.2. C-N kötés létrehozása keresztkapcsolással Szén-nitrogén kötés kialakítására, melyet palládium-katalizált keresztkapcsolási reakciókban végeztek, az első példa az 1983-ban Toshihiko Migita, illetve munkatársai, Masanori Kosugi és Masayuki Kameyama által publikált cikk. [23] Az általuk végzett reakció a 21. ábra látható. A reakcióban aril-bromid származékot reagáltattak egy ónorganikus vegyülettel. Megfelelő katalizátornak a PdCl 2(P(o-tolil) 3) 2 bizonyult. A termelés elég változatos volt, 16-81%, illetve fontos volt, hogy brómszármazék legyen a kiindulási vegyület, klór és jódszármazékokkal nem működött a reakció. 21. ábra: Migita és munkatársai által végzett reakció egyenlete A Migitáék által felfedezett reakció szűkebb felhasználási területtel bírt. A reakcióban ónorganikus vegyületekkel dolgoztak, csak brómszármazékokra működött a reakció (ezek közül is csak korlátozottan), a termelések sem voltak mindig kielégítőek és csak szekunder aminokat lehetett kapcsolni. A reakciók fejlesztésében Steven L. Buchwald [24] és John F. Hartwig [25] járt az élen, egymástól függetlenül. Mindketten elérték, hogy a kapcsolni kívánt N-származék ne ónorganikus vegyület legyen (22. ábra). A katalizátor továbbra is PdCl 2(P(o-tolil) 3) 2, vagy annak valamilyen változata. Buchwald esetén a bázis nátrium-tercbutoxid ( t BuONa), Hartwig esetében pedig lítium bisz(trimetilszilil)amid (lítium hexametildiszilazid = LiHMDS). Az R csoport már nem feltétlenül alkil, hanem aril is lehet. A reakció továbbra is csak szekunder aminokra alkalmazható. 22. ábra: Buchwald és Hartwig reakciója A reakciókat végül sikerült kiterjeszteni primer aminokra is. A kulcs a megfelelő ligandum megválasztása volt. [26] [27] A 23. ábra láthatjuk a primer aminok kapcsolására elsőként használt kétfogú foszfánligandumokat a BINAP-ot (2,2 -bis(difenilfoszfino)-1,1 -binaftil és a DPPF-et (1,1 -bis(difenilfoszfino)ferrocén). Ez a rendszer már más katalizátorkomplexeket is megengedett. A reakciókban hatásosnak bizonyult például a Pd 2(dba) 3 (trisz(dibenzilidénaceton)dipalládium(0)) használata is, mint palládiumforrás. 14

15 23. ábra: Primer aminok kapcsolására használt ligandumok Manapság a szén-nitrogén kötés kialakítását az ilyen palládium-katalizált keresztkapcsolási reakciókban Buchwald-Hartwig kapcsolásnak nevezzük. A katalizátor és a ligandum megfelelő megválasztásával széleskörűen alkalmazható, megbízható eljárás az iparban is. Enyhébb körülményeket, alacsonyabb hőmérsékletet igényel, mint a korábbi lehetőségek. 24. ábra: A Buchwald-Hartwig kapcsolás mechanizmusa A 24. ábra látható a Buchwald-Hartwig reakció mechanizmusa. A bemért palládium-katalizátortól függően az első lépés lehet egy redukció, melynek során a Pd(II)-ből (L' npdcl 2) Pd(0) (L' npd) lesz. Ez egy fontos lépés, mert katalitikus hatást a Pd(0) fejti ki. Ezután egy egyensúlyra vezető lépésben ligandumcsere történik. A bemért katalizátorkomplex nem feltétlenül fejt ki katalitikus hatást, például Pd 2(dba) 3, viszont könnyebben tárolható. Létrejön az új palládiumkomplex. Az új ligandum lehet a 23. ábra említett ligandumok egyike is, de ezeken kívül számos lehetőséggel számolhatunk. A további reakciókban ez fog részt venni. Az oxidatív addíció során az aromás halogenid/triflát rákapcsol a palládiumra, miközben az formálisan oxidálódik Pd(II)-vé. A következő lépésben egy primer vagy szekunder amin koordinálódik a palládiumra. Ezután a hidrogén-halogenid eliminál a komplexből bázis hatására. A bázis lehet a már említett t BuONa, vagy LiHMDS, de akár Cs 2CO 3, vagy K 3PO 4 is. Az így 15

16 keletkező palládium(ii)-komplex két irányba is alakulhat. Az egyik esetben a kívánt terméket kapjuk eredményül, vagyis reduktív elimináció során létrejön a szén-nitrogén kötés, miközben visszaalakul a Pd(II) katalitikus hatású Pd(0)-vá. A másik esetben β-hidrid elimináció történik, mely egy nem kívánt dehalogénezett mellékterméket és egy imint eredményez. A katalitikus hatású Pd(0)-t ebben az esetben is visszakapjuk. A mellékreakció visszaszorítható a megfelelő ligandum megválasztásával, azonban ez akár jelentősen növelheti a szintézis költségeit. 25. ábra: A Buchwald-Hartwig kapcsolás felhasználása A 25. ábra láthatunk egy példát a szén-nitrogén kötés kialakításának a lehetőségére Bucwald-Hartwig keresztkapcsolással. [28] A 2-essel jelölt reakcióban a már tárgyalt körülmények között, nagy szelektivitással egy antihisztamin hatású vegyület, a Norastemizol keletkezik. A reakció Pd 2(dba) 3 katalizárorral, BINAP ligandum mellett, viszonylag alacsony hőmérsékleten zajlik. A használt bázis t BuONa. Ezzel szemben az 1-essel jelölt reakcióban egy klasszikus, termikusan aktivált reakciót láthatunk, ahol magasabb hőmérsékleten a másik nitrogénen történik a kapcsolás, mely számunkra nem a megfelelő terméket eredményezi. 26. ábra: A Buchwald-Hartwig kapcsolás felhasználása A 26. ábra egy másik Bucwald-Hartwig keresztkapcsolás látható. [29] A reakció során a mitomicin nevű antibiotikum alapvázával dolgoztak, melynek során intramolekulárisan jött létre a szén-nitrogén kötés. A katalizátor jelen esetben Pd(OAc) 2, a használt ligandum BINAP, a bázis Cs 2CO 3-át volt. 100 C-on, toluolban, 18 óra alatt 44%-os termelést sikerült elérni C-O kötés létrehozása keresztkapcsolással A szén-oxigén kötés kialakítására alkalmas palládium-katalizált keresztkapcsolási reakciókra példát Buchwald tudott mutatni. A legelső ilyen típusú reakcióiban intramolekuláris kapcsolást hajtott végre, mely a 27. ábra látható. [31] Ebben a reakcióban egy 5, 6 vagy 7 tagú heterociklusos gyűrű keletkezett (n =1,2,3) kiindulási anyagtól függően és vizsgálta a reakciót különböző körülmények között. 16

17 27. ábra: Intramolekuláris szén-oxigén kötés kialakítása palládium-katalizált kapcsolással Később, 2001-ben Buchwald kiterjesztette a reakciót [32], ahol elsősorban aromás bromidokat vagy kloridokat reagáltatott nyílt láncú alkoholokkal, elsősorban normál-butanollal. Az eljárás kiválóan alkalmazható elektronhiányos, neutrális aromás vegyületeken, vagy éppen elektrondús, orto helyzetben alkil csoportot tartalmazó szubsztrátumoknál. A Buchwald-féle éteresítés általános egyenlete a 28. ábra látható. Fontos szempont itt is, mint a szén-nitrogén kötés kialakításnál, hogy mellékreakcióban dehalogénezett termék keletkezhet, melyet azonban a megfelelő ligandum kiválasztásával vissza lehet szorítani. Bázisként Cs 2CO 3-ot használ és alacsony hőmérsékleten, 70 C-on is lejátszódnak a reakciók. 28. ábra: Buchwald-féle éteresítés palládium-katalizált keresztkapcsolással Buchwald a kísérletei során alaposan tanulmányozta a körülményeket. A ligandumok hatásának vizsgálatát a 29. ábra látható reakcióra végezte el. Ebben 2-klór-p-xilolt reagáltatott n-butanollal, 2 mol% Pd(OAc) 2-ot és 2,5 mol% ligandumot használva, 1,5 ekv. Cs 2CO 3 bázis jelenlétében, 70 C-on. Figyelte, hogy egyes ligandumok esetén hogyan változik a termék és dehalogénezett melléktermék aránya. 29. ábra: A ligandum vizsgálatára használt Buchwald-reakció A kísérletei során használt foszfán alapú ligandumokat a 30. ábra tüntettem fel, illetve az eredményeit és az R csoportok pontos jelentését a 3. táblázatban foglaltam össze. 17

18 30. ábra: Buchwald által vizsgált foszfán alapú ligandumok Ligandum száma R termék/dehalogénezett termék H 0,3 TMS 0,8 1 NMe 2 8,0 Ph 6,5 Cy 12 H 0,1 2 ipr 3,4 H 0,01 ipr 0,2 3 NMe 2 0,3 Ph 0,7 4-1,3 H 0,4 5 NMe 2 3,7 3. táblázat: Ligandumok hatása a dehalogénezett melléktermék képződésére A 3. táblázat első oszlopában a 30. ábra megjelölt ligandumok találhatók az ottani számozásuknak megfelelően, a második oszlop az R csoportot mutatja. Láthatjuk, hogy általában a legjobbnak a binaftil típusú ligandum (1) mondható, ám ezen belül is jelentősen függ a termékarány az R csoporttól. A legrosszabbnak a bifenil vegyületek (3) bizonyultak. Az -NMe 2 és a fenil csoportok a vizsgált esetek mindegyikében jobban szerepeltek a többinél, kivétel az 1-es ligandum, ahol a ciklohexil csoport kiemelkedő szelektivitást mutatott a reakcióban. Buchwald egy 2005-ös cikkében kiterjesztette a kapcsolást szekunder és allil-alkoholokra is. [33] A sikerhez meg kellett keresni a megfelelő ligandumot az adott szubsztrátum típushoz. Érdemes azonban megfigyelni, hogy például 1,5 ekv. Cs 2CO 3-ot használnak bázisként a reakcióikhoz, mely drágíthatja 18

19 nagyobb méretben a reakciókat, illetve egyes ligandumok árával is érdemes számolni, mikor reakciókat tervezünk. 31. ábra: Buchwald-féle éterszintézis mechanizmusa A 31. ábra látható az éterszintézis mechanizmusa, mely hasonlít a szén-nitrogén kötés kialakítására fejlesztett palládium-katalizált keresztkapcsolásokéhoz. Katalizátortól függően egy redukció mehet végbe, mellyel Pd(0)-komplex keletkezik. Ez ligandumcserével egy egyensúlyra vezető folyamatban másik palládiumkomplexszé alakul, mellyel már képes katalizálni a szén-oxigén kötés kialakulását. Az új palládiumkomplexre oxidatív addíció során rákapcsol az aril-halogenid, miközben Pd(II)-komplex keletkezik. Erre koordinál az alkohol, majd bázis hatására, rendszerint Cs 2CO 3 hidrogén-halogenid eliminál a rendszerből. Az így keletkező komplex ugyancsak két folyamatban tud részt venni. A kívánt folyamat a reduktív elimináció, melynek során létrejön a szén-oxigén kötés, illetve visszakapjuk a Pd(0)- t, mely egy újabb katalitikus folyamatot fog tudni elindítani. A nem kívánt folyamat a β-hidrid elimináció, amelynek a végterméke egy aldehid, a Pd(0) és a dehalogénezett arilszármazék lesz. A dehalogéneződés visszaszorítható egyes ligandumokkal, melyek a korábbiakban már tárgyalásra kerültek (30. ábra, 3. táblázat). Az aril-alkil éterek előállításának egy másik módja az ilyen keresztkapcsolási reakciókban a 32. ábra látható. [30] [34] [35] Ebben az új típusú reakcióban az aril halogenidet (elsősorban klórszármazékot), reagáltatnak egy borát sóval. Katalizátornak Pd(0) oxidációs állapotú Pd 2(dba) 3-t (Pd(II)-es palládiumforrások inaktívnak bizonyultak), ligandumnak t BuXPhos-t használnak. DMF-ben, 100 C-on pár óra alatt lezajlik a reakció. Ezzel a módszerrel lehetőségünk van kisebb alkoxi csoportok bevitelére is. A korábban nehezebben megvalósítható metoxilezést is kivitelezhetjük. 19

20 32. ábra: Palládiumkatalizált metoxilezés borát só segítségével A 32. ábra látható reakció már optimalizált körülmények között zajlik. A borát só, a ligandum és az oldószer hatásait is vizsgálták, a következőkben ezeket fogom bemutatni. A reakcióhoz megfelelő ligandumot a 33. ábra látható reakcióegyenlet alapján választották ki. 0,5 mmol 4-klóracetofenont, 0,5 mmol NaB(OMe) 4-et mértek be és 500 µl dioxánban oldották. 2 mol% Pd 2(dba) 3 katalizátort és kétszeres feleslegben 4 mol% ligandumot adtak hozzá. A reakció argon atmoszféra alatt zajlott. A vizsgált foszfán alapú ligandumok a 34. ábra szerepelnek. 33. ábra: A ligandumok hatásának vizsgálatára használt reakció 20

21 34. ábra: A vizsgált foszfán alapú ligandumok A trifenil-foszfán és származékai nem mutattak aktivitást a reakcióban. A többi ligandum közül az XPhos és a t BuXPhos kiemelkedtek. Előbbi 81%, utóbbi 98%-os konverzióval eredményezett terméket. További vizsgálatok során egy kevésbé reaktív molekulát metoxileztek, a 4-klóranizolt a 35. ábra látható reakciónak megfelelően. Ebben összehasonlították az XPhos, a t BuXPhos, illetve a Buchwald-reakciókban említett BINAP és DPPF hatását is. Ezek közül a t BuXPhos kiemelkedően, 68%-os konverzióval eredményezte a terméket, az XPhos 7%-ban. A többi esetben nem keletkezett termék. 35. ábra: A ligandumok és az oldószerek hatásának vizsgálatára használt reakció A 35. ábra látható reakcióban 0,5 mmol 4-klóranizolt, 0,5 mmol KB(OMe) 4-et mértek be és 500 µl oldószerben oldották. 5 mol% Pd 2(dba) 3 katalizátort és kétszeres feleslegben 10 mol% ligandumot adtak hozzá. Ebben a reakcióban alkoxilező borát só a 33. ábra látható reakcióval szemben nem NaB(OMe) 4, hanem KB(OMe) 4. A reakciót elvégezték NaB(OMe) 4-el is. DMF-ben NaB(OMe) 4 esetén 35%-os, KB(OMe) 4 esetén 78%-os konverziót mértek, így a továbbiakban KB(OMe) 4-el dolgoztak. Vizsgálták ebben a reakcióban a konverzió oldószerfüggését is. Ciklopentil-metil éterben (CPME) 26%, dioxánban 36%, diglimben 59%, DMF-ben 68%-os konverzió értek el. Így a 33. ábra látható reakció dioxán oldószerét lecserélték DMF-re és így kialakult a 32. ábra látható általános, optimalizált körülmény. A 21

22 reakcióról általában elmondható, hogy elektronszívó csoportot tartalmazó szubsztrátum esetén könnyebben végbemegy, míg elektronküldő csoportot tartalmazó esetén alacsonyabb konverzióval, hosszabb reakcióidővel kell számolnunk. 4. Aril-trifluoretil éterek előállítása kapcsolással 4.1. Rézzel segített, illetve réz-katalizált reakciók Az első példa a 36. ábra látható réz-segített trifluoretoxilezés. Valódi katalitikus hatásról nem beszélhetünk ebben az esetben, mivel 2 ekvivalens réz(i)jodidot használnak a reakcióhoz. Nátrium-hidridhez (6,7 ekv.) hexametilfoszforamidot (HMPA) adnak, majd trifluoretanolt (4 ekv.). A gázfejlődés befejeződése után a jódbenzolszármazékot (1 ekv.) adták a rendszerhez, végül a réz(i)jodidot (2 ekv.). 110 C-on 1 órás reakcióidők után történt a feldolgozás. [14] 36. ábra: Trifluoretil éter előállítása VIII. A 37. ábra látható példában 4-jódanizolra végzett optimáló reakciót láthatjuk. A 4-jódanizolhoz (1 ekv.) hozzáadták a trifluoretanolt (7 ekv.), illetve a bázist (1,4 ekv.). Katalitikus mennyiségű CuI-dal (10 mol%) és az ehhez szükséges komplexszel (20 mol%), oldószer nélkül, a trifluoretanol forráspontján forralták az elegyet, 78 C-on 17 órán keresztül. Az eredményekből kiderült, hogy ligandumnak az L2 és az L3 a legjobb. Ezekkel Cs 2CO 3 bázis jelenlétében 100%-os konverziót sikerült elérni. Bázisként Cs 2CO 3-ot kell használni, egyéb bázisok (K 2CO 3, K 3PO 4, t BuONa) jelenlétében nem, vagy alig képződött termék. Szükséges továbbá a 7 ekvivalensnyi mennyiségű trifluoretanol is, 4 ekvivalens esetén már csak 80%-os konverzió érhető el. [15] 37. ábra: Trifluoretil éter előállítása IX. 22

23 A következő példában (38. ábra) a kiindulási aril-bromidot, vagy heteroaromás vegyületet (1 ekv.) [(phen) 2Cu][OCH 2CF 3] komplexszel (1,2 ekv.) reagáltatták. A bázis jelen esetben NaO t Bu (1 ekv.), az oldószer DMF. 80 C-on 12 óra reakcióidő után feldolgozás. A vizsgált esetek nagyrészében 80% feletti termelést kaptak. [16] 38. ábra: Trifluoretil éter előállítása X. Az utolsó rézkapcsolásos példában nem egy aril-halogenidet, hanem egy boronsavszármazékot kapcsolatak trifluoretanollal (39. ábra). Az ábrán látható körülmények már optimált körülmények. A kiindulási anyagot (1 ekv.), a Cu(OAc) 2 H 2O katalizátort (10 mol%) és a dimetilaminopiridint (DMAP) (2 ekv.) trifluoretanolban oldották. O 2 atmoszféra alatt, 40 C-on, 1 óra után 78%-os konverziót mértek. A reakció vizsgálatakor, azt találták, hogy a reakció jobban lezajlik oxigén atmoszféra alatt, mint levegőn, vagy argon alatt (réz-katalizált aerob oxidatív kapcsolás). Számos bázist kipróbáltak, mire rájöttek, hogy a DMAP a legideálisabb. Kettős szerepet is betölt: egyrészt bázisként, másrészt ligandumként vesz részt a reakcióban. Minden egyéb hozzáadott bázis, vagy ligandum rontott a konverzión. [17] 4.2. Palládium-katalizált reakciók 39. ábra: Trifluoretil éter előállítása XI. A korábbiakon túl, melyekkel a keresztkapcsolások tárgyalásánál találkozhattuk, további példa a 40. ábra látható reakció is. Ennek során a Cs 2CO 3-ot (1,5 ekv.), a Pd 2(dba) 3-at (0,5 mol%) és a foszfán alapú ligandumot, a BrettPhos-t (1,25 mol%) bemérték, majd toluolban oldották. Ezután adták hozzá a kiindulási anyagot (1 ekv.) és a trifluoretanolt (1,5 ekv.). A reakció 85 C-on zajlott 1-24 órán keresztül. [18] 23

24 40. ábra: Trifluoretil éter előállítása XII. Az utolsó példában (41. ábra) az aril halogenidet (1 ekv.), a Cs 2CO 3-ot (1,5 ekv.), a [(allilpdcl) 2]-őt (0,5 mol%) és a foszfán alapú ligandumot, a RockPhos-t (1,5 mol%) bemérték. Toluolban oldották és hozzáadták a trifluoretanolt (2 ekv.). A reakció 5 órán keresztül zajlott 90 C-on. 83%-os termelést értek el. [19] 41. ábra: Trifluoretil éter előállítása XIII. 24

25 5. Saját eredmények A korábbi kutatásaink során kifejlesztettünk egy olyan új palládiumkatalizált eljárást (32. ábra), amelynek segítségével nem aktivált aromás halogenidekből is lehetőség nyílt enyhe körülmények között, bázis hozzáadása nélkül is alkil-aril étereket előállítani. A borát sók segítségével kivitelezett kapcsolási reakciók részleteit az előző fejezetekben ismertettem. Kutatómunkám elején az ismert borát sók alkalmazásán alapuló palládiumkatalizált eljárásra építve aril-trifluoretil éterek aril halogenidekből történő előállítását tűztük ki célul. Ennek megvalósításához először a reakció optimalizálását kívántuk elvégezni, majd ezt követően a szintetikus módszer kiterjeszthetőségét vizsgálni. (42. ábra) Tudományos diákköri munkám során a borát sók szintézisét valósítottam meg, részt vettem a reakció optimálásának folyamatában, továbbá a kapcsolási reakció szintetikus alkalmazhatóságának kiterjesztésében. A kutatás részletes bemutatásának kedvéért olyan eredményeket is ismertetek a dolgozatban, amelyeket nem én végeztem, de azok segítik a kutatás folyamatának követését. A mások által végzett kísérleteket az 5.2-es fejezetben ismertetem. 42. ábra: Aril-trifluoretil éter előállítása borát só felhasználásával 5.1. Borát sók előállítása A palládiumkatalizált kapcsolási reakciók vizsgálathoz mindenekelőtt el kellet készíteni a trifluoretoxi-csoportot tartalmazó borát sókat. A szintézisek során a tetrakisz-trifluoretoxiborát nátrium, kálium és lítium sóit készítettem el. Az előállításokat minden esetben a megfelelő borohidridből kiindulva végzetem el. Ennek megfelelően NaBH 4-et, KBH 4-et, illetve LiBH 4-et reagáltattunk trifluoretanollal C-on. A reakciókat a hidrogéngáz fejlődésének abbamaradásáig folytattuk, rendre 1, 24 és 24 órán keresztül. 43. ábra: Borát sók előállítása A várt sókat Na[B(OCH 2CF 3) 4] esetén 93%, K[B(OCH 2CF 3) 4] esetén 94%, Li[B(OCH 2CF 3) 4] esetén 41%-os termeléssel, fehér kristályos anyagként tudtuk izolálni a reakcióelegyből. A kálium- illetve nátrium-tartalmú borát sók szerkezetét NMR mérések segítségével igazoltuk, a lítiumtartalmú só szerkezetéről oldhatósági problémák miatt nem rendelkezünk ilyen információkkal. Az előállított sók 25

26 ezt követően a kapcsolási reakció optimális körülményeinek meghatározásában, valamint a szintézisek kivitelezésében kerültek felhasználásra Oldószerek és ligandumok hatása a kapcsolási reakcióra Az oldószerekre és a ligandumok megválasztására irányuló optimálási kísérletek nem tartoznak közvetlenül a saját eredményeim közé, de ismertetésüket fontosnak tartom a dolgozat szempontjából. A reakció optimális körülményeinek meghatározásához p-klóracetofenont használtunk szubsztrátumként. A különböző oldószerben kivitelezett kapcsolási reakciókat 1 mol% Pd 2(dba) 3 (trisz(dibenzilidénaceton)dipalládium(0)) és 2 mol% t BuXPhos (2-di-terc-butilfoszfino-2,4,6 - triizopropilbifenil) ligandum jelenlétében végeztük el argon atmoszférában 1,5 ekvivalens borát só hozzáadásával 100 C-on. A különböző oldószerekben kivitelezett reakciók konverziójának mértékét az 1 óra elteltével vett minták gázkromatográfiás analízisének segítségével határoztuk meg. A mért konverziós értékek a 44. ábra foglaltam össze. Észrevehető, hogy a korábban, a metoxilezéshez használt dioxán alkalmazása mindössze 11%-os, illetve a DMF használata (N,N-dimetil-formamid) 10%-os konverziót eredményezett. Az előbbi oldószereknél is kedvezőtlenebbnek bizonyult a toluol (3%), a ciklohexán (1%) és a TEA (trietil-amin) (8%) mint oldószer. Utóbbi esetében nagy mennyiségben keletkezett a dehalogéneződött melléktermék. Az előzőekben használt aprotikus oldószereken kívül kipróbáltunk számos poláris protikus oldószert is a kapcsolási reakció megvalósítására. Oldószer Kiind. anyag (%) 1 (%) 2 (%) 3 (%) DMF ,4-dioxán acetonitril TEA Toluol Ciklohexán i PrOH t BuOH t AmilOH ábra: Oldószer hatása a trifluoretoxilezési eljárásra 26

27 Izopropanol oldószerként történő alkalmazása esetén jelentős konverziójavulást tapasztaltunk, a kívánt termék pedig 55%-ban képződött. Ebben az esetben azonban, nagy mennyiségben (41%) kaptunk izopropoxilezett aromás terméket is, mely a borát són történő, trifluoretoxi-izopropoxi ligandumcserének köszönhető. A mellékreakció visszaszorításának érdekében a további vizsgálatok során már nagy térigényű tercier alkoholokat használtunk oldószerként a reakciók kivitelezéséhez. Ilyen alkoholként terc-butanolt ( t BuOH) és terc-amil alkoholt ( t AmilOH) (2-metilbután-2-ol) alkalmazva, azonos katalitikus rendszer jelenlétében már 100%-os konverzióval kaptuk a terméket 100 C-on 1 óra reakcióidő alatt, egyéb melléktermék képződése nélkül. Feltételezésünk szerint, a tercier-alkoxicsoportok nagy térigénye miatt a transzmetallálás nem kedvezményezett, így a nem kívánt tercier-alkilaril-éter keletkezését nem tapasztaltuk. Ezt a jelenséget a reakció feltételezett mechanizmusának ismertetésénél később részletesebben tárgyalom. A további kísérletek során a két legjobbnak bizonyult oldószer közül praktikus okokból t AmilOH-t használtunk, mely szobahőmérsékleten folyékony, ellentétben a t BuOH-lal. A további kísérleteink során a palládiumkatalizált átalakulásban alkalmazható ligandumok hatékonyságát vizsgáltuk, az előzőekben is használt p-klóracetofenon és tetrakisz-trifluoretoxiborát só között lejátszódó kapcsolási reakcióban. A különböző ligandumok jelenlétében végzett reakciókat 1 mol% Pd 2(dba) 3 és 2 mol% foszfán ligandum jelenlétében végeztük el argon atmoszférában, 1,5 ekvivalens borát só hozzáadásával, 100 C-on. Az átalakítások során vizsgált ligandumokat és a jelenlétükben elvégzett reakciók során kapott konverzió értékeket a 45. ábra foglaltam össze. A ligandumok reakcióra gyakorolt hatása hasonlónak bizonyult a korábbi, borát sókkal elvégzett metoxilezési reakciókéhoz. A t BuXPhos ligandum kiemelkedő eredményt adott a többi foszfánhoz képest, mivel ez a ligandum 100%-os konverzióval eredményezte a terméket. A katalitikus rendszer kiemelkedő aktivásán kívül ez a ligandum a kereskedelmi forgalomban, viszonylag kedvező áron elérhető, ellentétben néhány hasonló szerkezetű foszfán ligandummal. Mindezeket a tényezőket figyelembe véve az eljárás fejlesztését és további vizsgálatát a Pd- t BuXPhos katalitikus rendszerrel vizsgáltam tudományos diákköri munkám keretein belül. 27

28 45. ábra: A különböző ligandum hatása a trifluoretoxilezési reakcióra 5.3. A koncentráció változtatásának hatása az átalakulás mértékére A katalitikus átalakítás hatékony megvalósításához szükséges oldószer és ligandum kiválasztását követően kapcsolódtam be a tématerületen folytatott optimálási kísérletekbe. Elsőként az oldószerként alkalmazott t AmilOH mennyiségének a konverzióra gyakorolt hatását vizsgáltam. Ezekben a kísérletekben a közepesen aktív 3-klórbenzaldehidet választottam szubsztrátumként, és a kísérleteket a korábban is alkalmazott általános reakciókörülmények között végeztem. Kis oldószermennyiségek esetén a borát só megfelelő szuszpendálása és ennek következtében az elegy megfelelő kevertetése nehézségekbe ütközött. Látható, hogy minél nagyobb mennyiségű oldószert használtunk a reakció kivitelezéséhez, annál magasabb konverzióval játszódott le a kapcsolási reakció (46. ábra). Az átalakulás mértékének javulását eredményezhette az oldószer és a borát só kölcsönhatása is, amely a borát centrumról a palládium centrumra történő transzmetallálási lépést segítheti elő. 28

29 V( t AmilOH) (ml) konverzió 1h (%) konverzió 4h (%) 0,25 3,0 3,4 0,5 20,0 24,3 1,0 32,8 41,3 2,0 49,8 56,1 46. ábra: Az átalakulás mértékének függése az oldószer mennyiségétől 5.4. A reakció hőmérsékletfüggése A hőmérsékletnek, mint reakcióparaméternek az optimális értékét p-klóracetofenon szubsztráton történő kapcsolási reakcióban vizsgáltuk, t AmilOH-ban, Pd 2dba 3 katalizátor, t BuXPhos ligandum jelenlétében. Hőmérséklet konverzió 1h (%) konverzió 4h (%) konverzió 72h (%) RT C C C C ábra: A hőmérséklet hatása az átalakulás mértékére A 47. ábra adataiból látható, hogy a várakozásnak megfelelően szobahőmérsékleten szinte meg sem indult a reakció és 72 óra után is csak 5%-os konverziót értünk el. A reakció hőmérsékletének emelésével a konverzióértékek növekedését tapasztaltuk. Azonban megfelelő konverzió csak a 100 C-on végzet reakcióban érhető el (98% konverzió 4 óra alatt). 29

30 5.5. Különböző trifluoretoxi-csoportot tartalmazó borát sók hatékonyságának vizsgálata Az általam előállított tetrakisz-trifluoretoxi borát sók hatékonyságát hasonlítottam össze 3-klórbenzaldehid szubsztrátumon elvégzett kapcsolási reakciók segítségével az általános reakciókörülmények között. Borát só konverzió 1h (%) konverzió 4h (%) Na[B(OCH 2CF 3) 4] 36,7 44,5 K[B(OCH 2CF 3) 4] 44,8 57,4 Li[B(OCH 2CF 3) 4] 3,0 4,0 48. ábra: Az átalakulás mértéke a borát só minőségének függvényében A 48. ábra szereplő adatok alapján látható, hogy a lítium-só alacsony konverziót eredményezett (4% 4 óra után), így alkalmazhatósága csak a nátrium- és káliumsónak van, melyek közül végül a nátriumsóval végeztem további vizsgálataimat A palládiumforrás megválasztásának hatása a reakcióra Ennek a reakcióparaméternek a vizsgálatához p-klóracetofenont választottam szubsztrátumként és a különböző palládiumforrásokkal kivitelezett reakciókat a korábban is használt, optimális, általános reakciókörülmények között végeztem. katalizátor konverzió 1h (%) konverzió 4h (%) Pd 2(dba) 3 100,0 - Pd/C 19,2 42,3 Pd(OAc) 2 95,2 98,8 PdCl 2 35,6 100,0 49. ábra: Reakció függése a használt katalizátor minőségétől 30

31 Az 49. ábra az 1 órás adatokat összevetve megállapítható, hogy a Pd(0)-s Pd 2(dba) 3 és a Pd(II)-es Pd(OAc) 2 is kiemelkedően teljesít az átalakításban. A 4 órás adatokból látszik, hogy a PdCl 2 esetén is gyakorlatilag 100%-os konverzió érhető el a reakcióban, annak ellenére, hogy az 1 órás mintavétel során mért konverzióérték alacsony, 36%-nak adódott. Ez feltehetően annak köszönhető, hogy az átalakulás indukciós periódussal rendelkezik, amelynek során alakul ki a PdCl 2 ból és a foszfán ligandumból a katalizátor aktív formája. Kiemelendő, hogy mind a Pd(0)-, mind a Pd(II)-komplex katalitikus hatással rendelkezett, szemben a korábban megvalósított metoxilezési eljárással, ahol csak a 0 oxidációs állapotú Pd 2(dba) 3 katalizátor eredményezte a kívánt terméket Az alkalmazott borát só mennyiségének vizsgálata A hatékony átalakításhoz szükséges borát só mennyiségének meghatározásához szintén 3-klórbenzaldehidet használtunk szubsztrátumként az általános reakciókörülmények között kivitelezett reakciók során. Ebben a kísérletsorozatban változtattam a borát só mennyiségét és a reakcióhoz felhasznált oldószer mennyiségét. V( t AmilOH) (ml) Borátmennyiség (ekv.) konverzió 1h (%) konverzió 4h (%) 0,5 1,0 34,2 41,5 0,5 1,2 27,4 32,2 0,5 1,5 38,8 46,5 1,0 2,0 52,8 67,5 2,0 4,0 67,2 94,2 50. ábra: Konverzió függése a borát só mennyiségétől Az 50. ábra látott adatokból láthatjuk, hogy várakozásunknak megfelelően a nagyobb mennyiségű borát só hozzáadásával növelhető a konverzió mértéke. Az utolsó két adatnál figyelembe kell venni, hogy nagyobb mennyiségű oldószert használtunk, annak érdekében, hogy a borát sót megfelelőképpen szuszpendáltatni tudjuk, illetve, hogy a reakcióelegy megfelelően keveredjen. Az oldószer mennyiségének növelésével már önmagában javíthatunk a konverzión, ezt az előzőekben már láthattuk, így anyagtakarékossági okokból az általános reakciókörülményekben 1,5 ekvivalensnyi borát sót használtam a további kísérletek során. 31

32 5.8. Optimált reakciókörülmények alkalmazása Miután megvizsgáltuk a különböző körülmények hatását a reakcióra, figyelmünket az alkalmazhatóságra fordítottuk. Különböző szubsztrátumokon teszteltük az optimált körülményeket. Az előállításhoz használt általános reakcióegyenletet és az általam vizsgált vegyületeket az 51. ábra foglaltam össze. Amennyiben történt feldolgozás, a termelési adatokat a szerkezeti képlet alatt zárójel nélkül tüntettem fel. Abban az esetben, amikor egy szubsztrátumon a kapcsolási reakció csak kis mértékben, alacsony konverzióval játszódott le, nem dolgoztam fel a reakcióelegyet. Ezeknél a molekuláknál a kívánt termék szerkezeti képlet alatt a GC-MS vizsgálatok során kapott konverziókat zárójelben tüntettem fel. Korábbi tapasztalat szerint a reakciókról általában elmondható, hogy elektronszívó csoportot tartalmazó szubsztrátum esetén könnyebben végbemegy, míg elektronküldő csoportot tartalmazó szubsztrátum esetén alacsonyabb konverzióval, hosszabb reakcióidővel kell számolnunk. Ez jelen esetben is elmondható. Az S5, S6 és S7 vegyületek 100%-os konverzióval átalakultak: például a trifluormetil-csoport egy elektronszívó csoport, a metilcsoport pedig csak gyenge elektronküldő. Az S3, S4, S10 esetében az alkoxicsoport erős elektronküldő hatása miatt rosszabb konverzióértékeket eredményez. 51. ábra: A trifluoretoxilezési eljárásban vizsgált vegyületek Ezen belül is megfigyelhetjük, hogy az elektronküldő csoportok meta helyzetben való elhelyezkedése kedvez az átalakításnak, mivel az S4 vegyület esetén magasabb konverzió érhető el az S3-hoz képest annak ellenére, hogy ez a molekula két erősen elektronküldő csoportot is tartalmaz. Az 32

33 elektronban gazdagabb rendszerek átalakításában feltételezhetően magasabb konverzióértékek is elérhetőek, ha az optimalizáció során szerzett tapasztalatainkat használjuk. Ilyen például a nagyobb feleslegben alkalmazott borát só vagy a káliumsó használata, több oldószer, illetve az esetlegesen magasabb hőmérséklet Javasolt reakciómechanizmus A trifluoretoxilezési reakció javasolt mechanizmusa a 52. ábra látható és hasonló a korábban tárgyalt palládium-katalizált keresztkapcsolásokéhoz. Az esetleges redukció és ligandumcsere után, a katalitikus hatású Pd(0)-ra kapcsolódik az oxidatív addíció során az aril-halogenid. Ennek a lépésnek az eredményeként Pd(II)-komplex keletkezik, mely egy in situ generált keverék borát sóval reagál. A transzmetalláló lépés során a trifluoretoxi-csoport átkerül a palládiumkomplexre, míg a borát só magával viszi a kloridiont. Utolsó lépés a reduktív eliminációs lépés, melynek során kialakul a kívánt kapcsolt termék és visszaalakul a Pd(II) Pd(0)-vá. Az esetleges dehalogéneződést, mely a β-hidrid elimináció során történik, nem tüntettem fel az ábrán, azonban ez a folyamat is végbe mehet, bár jelen körülmények között kevésbé volt meghatározó. A mechanizmus magyarázatot ad arra, hogy miért alakulhat ki izopropoxilezett termék, amennyiben i PrOH-t használunk oldószerként. 52. ábra: A trifluoretoxilezési reakció javasolt mechanizmusa Moxifloxacin analóg totálszintézise Az utolsó fő célkitűzés egy gyógyszermolekula trifluoretoxilezett analógjának előállítása volt. A választott vegyület egy antibakteriális szer, a Moxifloxacin, mely szerkezete az 53. ábra látható. Célom 33