Definíció általános sugárbiológia: a sugárzás (ionizáló és nem ionizáló) élő anyagra kifejtett hatásával foglalkozó tudományág (morfológiai, funkcionális, szomatikus, genetikus, biokémiai hatás általános törvényszerűségei) Sugárbiológiai ismeretek dr. Szabó Bence Tamás 2017. október 18. speciális célok => alkalmazott sugárbiológia (orvosi, állatorvosi, katonai, ipari...) orvosi sugárbiológia az emberre gyakorolt sugárhatással foglalkozik Marie Curie (1867-1934) Pierre Curie (1859-1906) 1903: fizikai Nobel díj 1911: kémiai Nobel díj Antoine-Henri Becquerel (1852-1908) 1903 fizikai Nobel-díj Ionizáló sugárzás forrásai Hogyan hat a szervezetünkre? természetes mesterséges külső belső földkérgi kozmikus ionizáló sugárzás α,β.γ, stb. fizikai hatás ionizáció gerjesztés VÍZMOLEKULA! kémiai hatás szabadgyök képződés biológiai hatás DNS, membrán telítetlen zsírsavai direkt & indirekt hatás kőzetek világűr bármely izotóp, amely a szervezetünkbe került atomrobbantás, atomfegyverek, radioaktív hulladékok orvosi diagnosztika, terápia 10-17 -10-12 s 10-10 - 10 3 s 1 s - évek 1
direkt hatás Biológiai hatás energiaelnyelés és károsodás ugyanazon a molekulán indirekt hatás energiaelnyelés egy (víz)molekula által (szabadgyök), amely egy másik (makro)molekulát károsít szó szerint! Rivaldafényben a DNS? sugárérzékenység: DNS > RNS > fehérjék > lipidek DNS- károsodás: kettős száltörés egyszál törés báziskárosodás szálon belüli és szálak közötti keresztkötések DNS-protein keresztkötések protein-protein keresztkötések kromoszóma- károsodás: deléció transzlokáció dicentrikus és ring kromoszómák: biológiai dozimetria Dicentrikus és ring kromoszómák: biológiai dozimetria Biológiai hatásmechanizmus sejtek sorsa DNS repair: OK! DNS repair: nem OK sejtciklus zavarok mutációk malignus átalakulás apoptózis (lymphocyták) reproduktív sejthalál (legjelllemzőbb) örökletes hatások?? Az élővilág sugárérzékenysége Sugárzás hatásai befolyásolhatóak! fizikai kémiai biológiai sugárzás minősége dózisteljesítmény dózisfrakcionálás hőmérséklet oxigénhatás víztartalom antioxidánsok nem életkor sejtciklus 2
Sugárzás minősége Sugárzás minősége LET= Linear Energy Transfer = lineáris energiaátadás a primer ionizáló részecske Δs úthosszra eső ΔE erergiavesztesége LET=ΔE/ Δs kev/μm függ: tömeg, töltés, sebesség alacsony: röntgensugár, γ, β- sugárzás, fotonok, elektronok (indirekt hatás) magas: α részecskék, gyors neutronok, protonok (direkt hatás ionizáció sűrűsége ~ LET-érték ~ biológiai hatás relatív biológiai hatékonyság 60Co - forrás helyett 250 kv-os röntgensugárforrást is alkalmazhatunk. oxigén sugárérzékenyítő hatása: az oxigén sensibilisatios hányados (OER = Oxygen Enhancement Ratio) 1909-ben megfigyelték, hogy az oxigén jelenléte növeli a sugárhatást (Schwarz) átlagos OER-érték gammasugárzás esetében 2-3 közé esik. A sugárterápiában figyelembe kell venni, hogy az alacsony LET-sugárzások esetében hypoxiában a sugárrezisztencia megnő (Révész). Sugárzás minősége dózismódosító faktor (DMF) : sugárvédő anyagok biológiai hatásának elemzésére ionizáló sugárzás determinisztikus sugárhatás sztochasztikus sugárhatás korai sugárbetegség késői sugárbetegség helyi sugársérülések malignus daganatok (késői sugárbetegség) herediter károsodások (késői sugárbetegség) Determinisztikus hatás Emberi szövetek sugárérzékenysége (csökkenő sorrendben) biológiai hatás súlyossága dózis a hatás mindig megjelenik, ha a dózis a küszöbértéket meghaladja és sosem ha annál kisebb küszöbdózis feletti sigmoid összefüggés szöveti, szervi elváltozások sejtelhalással a kiváltott károsodás mértéke arányos a dózissal minél kisebb a küszöbdózis, annál sugárérzékenyebb a besugárzott térfogat pl.: bőrsérülés, cataracta, vérsejtszám-csökkenés, oligo- és aspermia nyirokszövet csontvelő GIR nyálkahártya ivarsejtek bőr-proliferáló sejtrétege (stratum basale) erek-endolthel sejtek mirigyszövetek, máj kötőszövet izomszövet idegszövet Bergonié-Tribondeau törvény (1906) : a sejt sugárérzékenysége a sejtciklus folyamán: S fázis < G1-G2 fázis< M fázis => reprodukciós potenciál ~ sugárérzékenység 3
Lymphaticus rendszer Lymphaticus rendszer már néhány száz mgy hatására csökken a vérben a lymphocyták száma-sugársérülés esetén diagnosztikai és prognosztikai értéke van 1500/mm 3 :orvosi kezelést nem igénylő, kis dózis 1000-1500/mm 3 :szükség lehet granulocyta és thrombocyta készítmények transzfúziójára 500-1000/mm 3 :súlyos sugársérülés, hospitalizáció <500/mm 3 :végzetes lehet a pancytopenia komplikációi miatt 0/mm 3 : szupraletalis sugárdózist szenvedett el a páciens normál emberi lymphocyta a lymphocyták pusztulása akár azonnal bekövetkezhet Lymphaticus rendszer Csontvelő folyamatosan megújuló rendszer apoptotikus valójában a multipotens őssejtek (erősen sugárérzékenyek, D 0 = 0,8-1,6 Gy) -> granulocyták, vvt-k, macrophyagok, megakaryocyták (igen sugárrezisztensek, D 0 =50 Gy) legsúlyosabban a vörösvérsejtképző rendszer károsodik <= tranziens progenitor sejtek sugárérzékenyek!!! a keringő vérben észlelhető sejtszámcsökkenés a különféle sejttípusok fejlődési idejétől és az érett sejtek élettartamától függ Csontvelő granulocytopenia 5-8 nap thrombocytopenia 3-4 hét anaemia hetek múlva (vvt átlagos élettartama 120 nap) sublethalis sugárdózis után a szervezetben elszórtan elhelyezkedő csontvelőből az épen maradt szigetek lassacskán benépesítik az elpusztult részeket a kritikus szakasz áthidalása (CSF-ok, transzfúzió) esetén a csontvelői szindróma túlélhető Gastrointestinalis rendszer folyamatosan megújuló rendszer legsugárérzékenyebb szakasz: vékonybél, a nyálkahártya kripta mélyén elhelyezkedő őssejtektől a villus felső végéig vándorló utódsejtek sugárérzékenysége folyamatosan csökken a bélhám egy héten belül lemeztelenedhet a proliferáló sejtek pusztulása és az őssejtek sterilizálása miatt (septikaemia, halál) 4
Ivarszervek nők: a normál és a Hiroshimát túlélő populáció között fertilitási különbséget nem észleltek időleges sterilitás: 1,5-2 Gy végleges: 3-10 Gy férfiak: időleges sterilitás küszöbdózisa 0,5-4 Gy (2-6 Gy után a regenerálódás 40-60 hónapot vesz igénybe) teljes sterilitás 5-9 Gy utódok egészsége tekintetében legérzékenyebb szervek a szülői gonádok Ivarszervek utódok egészsége tekintetében legérzékenyebb szervek a szülői gonádok az embrio az organogenesis (fogamzástól számított 9-42. nap) időszakában a legérzékenyebb a mutagén ágensekre Hiroshimában sugárexpozíciót elszenvedett embriók követése során nem bizonyosodott be a sugárzás fejlődési rendellenességek előfordulását növelő hatása. az utolsó trimeszterben elszenvedett sugárexpozíció a gyerekkori daganatok gyakoriságát növeli megfigyeltek azonban microcephaliát és ehhez társuló alacsonyabb IQt, az első trimesterben elszenvedett besugárzás hatására. sugárterápia: korai halvány erythema: már az 1. kezelést követően epiláció: 2 hét sugárterápiás radiodermatitis: calor-rubor-oedema-dolor: 3.hét nedves desquamatio-serumszivárgás a lemeztelenedett dermisből:4-5. hét terápia végeztével 1 hét múlva regeneráció indul, esetleg pigmentációval terápia végeztével 3 hét múlva: intakt bőr terápia végeztével 2 hónap múlva: szőrzet növekedése faggyúmirigyműködés nem áll helyre-száraz bőr sugárbaleset, nagy dózis (általában zárt sugárforrás ellopása és szétszerelése okozza a bajt): a tünetek gyorsabban követik egymást 20-25 Gy: irreverzibilis elváltozások (fekély, nekrózis) kisebb dózis: regeneráció Bőr From Atlas de Histologia.... J. Boya EPIDERMIS DERMIS Bőr legsugárérzékenyebb sejtek: str. basale sejtjei az epidermisben <= Bergonié Tribondeau törvény Hatások: Erythema: 1-24 órával a besugárzás után (3-5 Gy) Alopecia: 5 Gy- reversibilis; 20 Gyirreversibilis Pigmentáció: Reversibilis, 8 nappal a besugárzás után jelenik meg. Száraz és nedves desquamatio: 20 Gy Késői hatások: teleangiectasia, fibrosis. Érrendszer Központi idegrendszer legérzékenyebb az endothelsejt (1,5 Gy) a kis erek sugárérzékenyebbek a nagyoknál kapilláris rendszer és arteriolák károsodása érfal sugárreakciói korai: vazoaktív anyagok - érfal permeabilitása nő oedema - tápanyagellátás és gázcserezavar késői: endothel réteg megvastagodása, atherosclerosis hajlam neuronok: extrém sugárrezisztencia (100-1000 Gy) gliasejtek sérülése => demyelinizáció érendothel: sugárérzékeny 1,5 év múlva funkcionális idegrendszeri zavarok-a keringési zavarok következtében 10-50 Gy már akut sugárbetegséget okoz, 2 napon belüli halál 5
Szemlencse Máj, pajzsmirigy, szív, tüdő cataracta: késői determinisztikus hatás, küszöbdózis 2 Gy a lencsehámsejteknek nincs sejtmagjuk, lencserostokká differenciálódtak, így repair sincs fiatalokban a lencse érzékenyebb a máj az érrendszer károsodása miatt károsodik pajzsmirigy: mérsékelten sugárérzékeny <= jól differenciált sejtek!! tüdő: sugárpneumonitis <= alveolusok endotelrétegének károsodása szívizom: sugárrezisztens, nagy dózis: exsudatív pericarditist okoz Egésztest-besugárzás Egésztest-besugárzás kórélettani változások, és a szervek és funkciók kóros tüneteinek együttese a sugárszindróma >100 Gy: cerebrovascularis szindróma, 24-48 órán belüli halál, 5-12 Gy: gastrointestinális szindróma, pár napon belüli halál (a GI mucosa teljes pusztulása, véres hasmenés, septikaemia, dehydratio) 2,5-5 Gy: haematopoeticus szindróma, dózisfüggő latentiaidő után lép fel a kritikus periódus granulopeniával (infekció, szepszis) és thrombopeniával (vérzés), melyek sikertelen kezeléskor néhány héten belül halálhoz vezetnek LD 50 (az emberek 50 %-a meghal ekkora besugárzási dózistól) : 3,25 Gy, de nagy egyéni különbségek vannak. A csernobili sugársérülteknél szerzett tapasztalatok alapján megfelelő orvosi kezeléssel ez 7-8 Gy-ig növelhető. csontvelő 1-10 Gy GIR Akut (korai) sugárbetegség szindróma 10-50 Gy KIR > 50 Gy dózis lépések: 1. prodrómia (kialakuló betegség) 2. lappangási idő 3. manifesztáció LD 50 / 30 Krónikus (késői) sugárbetegség szindróma frakcionált sugárterápiában gyakori mechanizmus: neurovegetatív zavar hányingerhez hasonló érzet Egésztest-besugárzás Az akut sugárbetegség okai: baleset-emberi tudatlanság/hanyagság vagy műszaki hiba (kiselejtezett 137 Cs sugárterápiás forrás ellopása, szétszerelése, 60 Co besugárzó javításakor a biztonsági előírás megszegése ) immunsuppressio, terápiás célból végzett fél- és teljestest-besugárzás katonai ok űrhajózás A késői sugárbetegség klinikuma (determinisztikus és sztochasztikus jelenségek is előfordulnak) élettartam-csökkenés cataracta leukémia degeneratív megbetegedés daganat fejlődési rendellenességek Szindroma - típusok Determináns szerv Központi idegrendszeri Gastrointestinalis Agy Vékonybél Csontvelő Küszöbdózis >100 Gy 5-12 2,5-5 Latentiaidő 1/4-3 óra 3-5 nap 2-3 hét Klinikum Pathológia Temor Ataxia Convulsio Vasculitis Encephalitis Meningitis Oedema Hányinger, Hányás Hasmenés, Étvágytalanság Láz, Dehydratio, Elektrolyvesztés, Collapsus, Rossz közérzet Septikaemia Bélepithelium depletio Haematológiai Rossz közérzet, Láz Dyspnoe, Leukopenia Thrombopenia-purpura Fáradtság, Infectio, Anaemia Neutropenia, Infectio Csontvelőatrophia Pancytopenia Haemorrhagia, Anaemia 6
Még egy kis érdekesség Sztochasztikus hatás professzionális (krónikus kisdózisú) sugárterhelés: vitális funkciók károsodása előtt igen nagy dózisok kumulálódhatnak (szöveti adaptáció) megfigyelték, hogy kis dózist követően közölt nagy dózis kevésbé károsítja a sejtet (a DNS repair átáll egy magasabb fordulatszámra ) idős radiológusok kezén a bőr elvékonyodott, száraz, pigmentált- benyúlkáltak a sugárba például mellkasátvilágítás során biológiai hatás valószínűsége lineáris, küszöbdózis nélküli összefüggés (ALARA!) stasztikai valószínűség szerint megjelenő hatások malignus tumor (többletrák) ((genetikai károsodások)) dózis Carcinogenesis sztochasztikus csak nagy elemszámú epidemiológiai vizsgálattal lehet terápiás célból besugárzott populáció és a nukleáris fegyverkísérletek áldozatainak követése legalább két/több génhiba felhalmozódása kell : hibák => genom instabil => újabb hiba látencia idők: leukémia: 4-7 év, szolid tumor: min.10-15 év Genetikai sugárhatás sztochasztikus a természetes szelekció a domináns mutációt eliminálja (tapasztalati tény), de a rejtett és recessziv mutációk generációkon át megmaradhatnak a recessziv mutációk kiküszöbölése végett az összlakosság sugárterhelését csökkenteni kell (ALARAelv=as low as reasonably achievable) Epidemiológiai vizsgálatok Biológiai dozimetria Leukemia: atombomba támadás túlélői, radiotherapiában részesült személyek- spondilitis ankylosa és cervix tumor, atombomba kísérletek során sérült személyek, Csernobili reaktorbaleset (gőzrobbanás). Tüdőcarcinoma: atombomba támadás túlélői, U bányászok Fiatalokban a leukémia gyakorisága a besugárzást követően gyorsan emelkedett. Idősekben viszont csak 20-30 év múlva, a szolid tumorokkal együtt mutatott növekedést. bőrpír: kezdeti próbálkozás nukleinsav és fehérje anyagcseretermékek serumból és vizetletből való kimutatása:1950-es évek (nem sugárspecifikus, gyorsan lecseng) :biológiai indikátorként nem használható lymphocyták száma mikronukleuszok száma a lymphocytákban kromoszóma dozimetria: 1 Gy alatt az elszenvedett dózis mérésére csaknem kizárólagos módszer dicentrikus és ring kromoszómák (kialakulása egyértelműen dózisfüggő, és legtöbbször sugárspecifikus) nincs prognosztikai értéke a beteg ellátását a klinikum határozza meg egyetlen minta elemzése is több napba telik termográfia (3-4 fok különbség van az ép és a sugársérülést szenvedett oldal között), ha csak helyi sugársérülésről van szó, pl. végtag 7
Források Sugárterápia, Springer, 2001, Németh György szerkesztésében (Sugárbiológia fejezet: Gundy Sarolta) Sugáregészségtan, Medicina, 2002, Köteles György szerkesztésében Az ionizáló sugárzások biológiai hatása, Dr. med. habil. Mózsa Szabolcs IAEA Training Material on Radiation Protection in Diagnostic and Interventional Radiology The 2007 Recommendations of the International Commission on Radiological Protection. ICRP publication 103. Ann ICRP. 2007;37 (2-4): 1-332. Farr's physics for medical imaging. Saunders Ltd. (2007) ISBN:0702028444. 8