A hazai so tvelődo or regiszter űködése, idege do or keresés, a köldökvér-bankolás nemzetközi példái

A hazai so tvelődo or regiszter űködése, idege do or keresés, a köldökvér-bankolás nemzetközi példái Rajczy Katalin Országos Vérellátó Szolgálat Budapest

Az őssejtátültetésről Visszatekintés A Magyar Őssejtdo or Regiszter űködése A nem rokon donor-keresés A köldökvérbankolás nemzetközi példái 2

Másik sze élytől Az őssejtátültetés folyamata Saját visszaadása 3

Az őssejtátültetés indikációi Hematopoietic Stem Cell Transplantation 50 Years of Evolution and Future Perspectives Article Oct 2014 4

Tények és számok: 2012 december: túl az egymilliomodik őssejtátültetése Az allogén őssejtátültetés egyre több betegséget gyógyít Az átültetések száma az évi 50 000 felé emelkedett, ennek 43%-a allogén Az allogén átültetések több, mint fele nem rokon donorral történik átültetések átültetések allogén nem rokon donor autológ rokon donor www.wbmt.org; www.ebmt.org; www.bmdw.org 5

Vérképzőre dszeri őssejt források csontvelő perifériás vér köldökzsinórvér 7

Őssejtforrások Gyűjtött térfogat Átlagos CD34+ sejtszám Átlagos CD3+ sejtszám Célzott sejt dózis Cso tvelő 10-20 ml/kg 2-3x106/kg 25x106/kg 2x108 TNC/kg Perifériás vér 150-400 ml 8x106/kg 250x106/kg 2-5x106 CD34+/kg Köldökvér 80-160 ml 0,2x106/kg 0,5-2x106/kg >3x107 TNC/kg 8

A HLA öröklődése Két haplotípus egy anyai, egy apai 10 allél 9

A HLA öröklődése Apa Anya Gyerekek 5 (6) HLA lókusz egyeztetése történik donor és recipiens között: HLA-A, B, C,DR, DQ, (DP) 10

Egyezési kritériumok rokon/nem rokon haematopoetikus őssejtátültetés (HSCT) esetén rokon HLA genotípusban egyező testvér ( /12) haplotípusban egyező testvér (6/12) nem rokon nem vizsgált 11 www.ovsz.hu/ossejtdonacio

A nem rokon donor egyeztetésekor: egyezési kategóriák Hány allélünk van? Az idegen donor egyeztetésekor x/10 = egyezési kategória Teljes egyezés: 10/10 egyezés 1 eltérés: 9/10 egyezés 2 eltérés: 8/10 egyezés 12

HLA diverzitás 13

Az őssejtátültetés rövid története Évtized Esemény 1950 Állatkísérlettel igazolták, hogy csontvelő infúzióval kivédhető halálos dózisú besugárzás. Első humán próbálkozások hematológiai betegségek kezelésére (Mathé-France, Donnall Thomas-USA) 1960 A csontvelőátültetés kudarca a súlyos mellékhatások miatt 1970 Az első csontvelőátültetés tanulmányok HLA egyező donorral Vérképző sejt előalakok a köldökvérben (CB) Az első csontvelődonor regiszterek 1980 Nobel díj a HLA rendszerért: Jean Dausset (France) Az első köldökvér átültetés: E. Gluckman (France) A csontvelődonor regiszterek fejlődése 1990 Nobel díj a sejt/szövetátültetésért: D. Thomas (USA) A csontvelődonor regiszterek és köldökvér bankok jelentős növekedése 2000 A nem rokon donor őssejt/köldökvér felhasználás meredeken nő 2010 19 millió donor - 0.5 millió köldökvér; 1 millió őssejtátültetés 2015 25 millió donor, Csontvelődonorok Világnapja 16

A magyarországi őssejtátültetés korai története 1975 első so tvelő-átültetés Kelemen Endre Budapest, SOTE I. Belklinika 1984 Első tra szpla tá iós progra, őssejttranszplantációs központ Hollán Zsuzsa Budapest, Országos Hematológiai és Vértranszfúziós Intézet 1991 Gyer ek őssejttranszplantációs központ Tímár László Budapest, Szent László Kórház 1993 Fel őtt őssejttranszplantációs központ Masszi Tamás Budapest, Szent László Kórház Transzplantációs központok ma Allogén autológ Budapest, ESZSZK Gyer ek, fel őtt Gyer ek, fel őtt Miskolc (1995) gyermek gyermek Pécs (1999) Debrecen (2003) Szeged (2011) Fel őtt - fel őtt fel őtt fel őtt 17

Mérföldkövek a Magyar Cso tvelődo or Regiszter életé e 1989 Életért a so tvelő eteg gyer ekekért alapítvány; Létrehozó: Batthyány Társaság, Szakszervezetek Országos Tanácsa 1990 Ad hoc Bizottság a nem-roko so tvelődo orok szervezésére; Vérellátó Állomások donor felvilágosító kampánya 1991 Magyar Cso tvelődo or Regiszter létrehozása az OHVI Immungenetikai osztályán, elindul a donorok HLA tipizálása (5 HLA labor) 1996- Egészségügyi Minisztérium anyagi támogatása 2007 A Regiszter szervezetileg az OVSZ-hez kerül; minden új donor véradó is, HLA tipizálás DNS szinten 2010 Új adatbázis-kezelő progra u k a Pro etheus: online kapcsolat 2012-től; jelenleg 30 centrummal! Felgyorsul a donorkeresés, biztonságosabb az adatforgalom. 2015 Első Cso tvelődo or Világ ap 2016 2 éves a Magyar Cso tvelődo or Regiszter 2018 800 feletti átültetés nem rokon donorral, 17 magyar donáció, támogatás, megújuló honlap és figyelemfelhívó anyag 18

https://www.wmda.info/ The World Marrow Donor Association (WMDA) is made up of organisations and individuals who promote global collaboration and best practices for the benefit of stem cell donors and transplant patients. WMDA was informally initiated in 1988 by three pioneers in the field of transplantation: John Goldman (United Kingdom), E. Donnell Thomas (United States) and Jon J. van Rood (the Netherlands). This led to the foundation of WMDA in 1994. In 2007, WMDA became one of the founding members of the Worldwide Network for Blood and Marrow Transplantation (WBMT). WBMT is a non-profit scientific organisation which aims to promote excellence in stem cell transplantation, donation and cellular therapy. It has an official relationship with the World Health Organization. The other three founding organisations of the WBMT are the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT), the Center for International Blood & Marrow Transplant Research (CIBMTR), and the Asian Pacific Blood and Marrow Transplantation Group (APBMT). In 2017, WMDA took over the activities of Bone Marrow Donors Worldwide (BMDW) and the NetCord Foundation. 19

Világszerte ~ 33.000.000 Nem rokon donorok 80 regiszter 56 országban 55 közösségi köldökzsinórvérbank 36 országban Európa ~ 13.000.000 20

A Magyar Őssejtdo or Regiszter feladatai A Magyar Őssejtdo or Regiszter egy nemzetközi hálózat része (WMDA). Donoraink a nemzetközi rendszerben segítséget jelentenek a rászoruló betegeknek, illetve a magyar betegek részére az egész világon nyilvántartott 33 millió önkéntes donor közül választható ki a legalkalmasabb donor. Feladatunk: Magyar donorok toborzása; a 18- év közötti, agát egészséges ek valló fel őtt jele tkezők számának növelése. Magyar betegek számára a magyar- illetve a e zetközi adat ázis a a leg egfelelő donor kiválasztása (számos kritérium figyelembe vételével), a donor alkalmasságának eldö téséhez szükséges elle őrző vizsgálatok elvégeztetése, a do or kikérésé ek segítése. Külföldi betegek számára magyar donor aktiválása, a kért vizsgálatok elvégeztetése, vagy vérmintaküldés megszervezése a HLA vizsgálatok elvégzéséhez. A magyar önkéntes őssejtdo orok donorkiválasztáshoz szükséges adatainak küldése a nemzetközi adatbázisba. A donorrá válással, a donációval és a donorkiválasztással kapcsolatos továbbképzések szervezése szakemberek részére. Az érdeklődők és a regisztrált do orok tájékoztatása a do orrá válással, a do á ióval és a donorkiválasztással kapcsolatban. A gyer ek és fel őtt so tvelő-transzplantációs bizottság munkájának támogatása. Éves jele tés küldése a regiszter aktivitásáról a e zetközi so tvelődo or szervezet részére. 22

A Magyar Őssejtdo or Regiszterben nyilvántartott donorok száma 7000 6000 5000 4000 6742 3000 2000 3938 4297 4447 4983 5011 4626 4837 4914 4962 6942 7041 6995 7056 6491 5379 3102 1000 1175 1364 1449 1939 2017' 2016 2015 2014 2013 2012 2011 2010 2009 2008 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 1999 1998 1997 0 23 www.ovsz.hu/ossejtdonacio

A donor kiválasztása őssejtátültetéshez Első választás: HLA azo os testvér Ha nincs HLA egyező e roko do or Ha nincs 1-2 HLA tulajdonságban eltérő nem rokon donor Köldökzsinórvér (1 vagy több egység) Haploidentikus (50%- a egyező) családi donor 24 www.ovsz.hu/ossejtdonacio www.ovsz.hu/csv

A egfelelő do or egtalálásá ak esélyei Ni s teljese egyező do or családtag 1 HLA eltéréssel HLA egyező testvér Nem rokon donor -10/10 25

Átültetési igény A donorkiválasztás folyamata 1. Beteg és család HLA tipizálása Van HLA egyező roko? IGEN 2. Beteg és rokon donor HLA tipizálása második mintából HLA egyezés egerősítve? NINCS Bizottsági döntés idegen donor keresésre NEM IGEN. Beteg allélszi tű HLA vizsgálata új vérmintából Idegen donor keresése világszerte Van választható donor? NEM IGEN 4. donor kiegészítő HLA tipizálása HLA egyezés egerősítve? IGEN Bizottsági döntés a transzplantációról NINCS 5. Őssejtkikérés, levétel és szállítás Alternatív kezelés? Haploidentikus donor keresése Transzplantáció 1-5. lépés: anyagi vonzattal jár 26

Az átültetés sikerét efolyásoló té yezők a eteg (recipiens) és a donor oldaláról Kondicionálás típusa R Az immunrendszer egyéb génjei D/R CMV-státus egyforma a beteggel! Virológia státusz (CMV) D/R Eredeti betegség (stádium és súlyossági fok) R Életkor D/R Legyen minél fiatalabb! Legyen férfi! HLA egyezés (A, B, Cw, DR, DQ, DP) Időtarta diagnózis -> átültetés D/R Nem D/R Őssejt forrása D R= Recipiens D= Donor www.ovsz.hu/ossejtdonacio 28 www.ovsz.hu/csv

A tra szpla tá iók és a tra szpla tá iót végző centrumok száma Európában (1990-2014) a. Az őssejtátültetések száma a donor típusa alapján a. Az őssejtátültető központok száma a transzplantációk típusa alapján 29

2017.11

Kapcsoltság 38

Diverzitás és etnikai különbségek 39

Az átültetés sikerét efolyásoló té yezők a eteg (recipiens) és a donor oldaláról Kondicionálás típusa R Az immunrendszer egyéb génjei D/R CMV-státus egyforma a beteggel! Virológia státusz (CMV) D/R Eredeti betegség (stádium és súlyossági fok) R Életkor D/R Legyen minél fiatalabb! Legyen férfi! HLA egyezés (A, B, Cw, DR, DQ, DP) Időtarta diagnózis -> átültetés D/R Nem D/R Őssejt forrása D R= Recipiens D= Donor www.ovsz.hu/ossejtdonacio 52 www.ovsz.hu/csv

Overall survival decreased with increasing donor age. This effect was highly significant. Craig Kollman et al. Blood 2001;98:2043-2051 2001 by American Society of Hematology 53

Increasing donor age reduced survival for both HLA-matched and HLA-mismatched transplants. HLA-matched donors aged 18 to 30 years were associated with the greatest survival of recipients. Craig Kollman et al. Blood 2001;98:2043-2051 2001 by American Society of Hematology 54

The cumulative incidence of chronic GVHD was higher with multiparous female donors. Results with male donors and female donors without pregnancies were similar, whereas an increasing incidence of chronic GVHD was associated with female donors with one or more pregnancies Craig Kollman et al. Blood 2001;98:2043-2051 2001 by American Society of Hematology 55

90 Őssejtátültetések Magyarországon nem rokon donorral 80 70 60 50 40 30 20 10 2 0 6 1 6 2 6 5 4 5 9 8 12 21 23 27 42 46 49 53 54 68 59 81 73 73 0 57

Őssejtátültetések nem rokon donorral őssejtforrás és betegcsoport szerint 2016-ben köldökvér 4 perifériás vér 12 so tvelő 3 perifériás vér 44 köldökvér 1 so tvelő 10 Fel őtt etegek Gyermek betegek 58 www.ovsz.hu/ossejtdonacio

Őssejtátültetések nem rokon donorral 2017-ban őssejtforrás és betegcsoport szerint so tvelő 11 so tvelő 2 perifériás vér 46 köldökvér 0 köldökvér 4 perifériás vér 7 Fel őtt etegek Gyermek betegek 59 www.ovsz.hu/ossejtdonacio

A 43 agyar etegek ek őssejtet adó donorok megoszlása 718 18 1 1 2017.09.06 60

A agyar etegek ek őssejtet adó donorok megoszlása 2. 2 1 30 6 8 15 23 1 ország Amerika Anglia Argentína Ausztrália Belgium Ciprus Cseh Spanyol Finn Francia Holland 525 Horvát Izrael kanadai Lengyel 1 Litván Magyar Német Norvég Olasz10 Orosz Osztrák Portugál Svájc Szlovák Tajwan n fel őtt gy 12 1 41 30 1 1 8 6 12 23 2 15 6 2 17 2 54 1 11 525 21 10 1 1 2 1 1 1 775 22 10 1 1 7 3 6 20 3 7 54 1 2 6 1 1 1 0 11 2 190 0 2 1 0 1 1 1 1 290 19 20 0 0 1 1 3 6 3 0 8 5 0 11 1 1 1 9 335 1 8 0 1 1 0 0 0 434 1 6 61

Recommendations for CB unit choice 2017 (single UCBT) Search for antibodies against HLA antigens of the cord blood unit Look at the number of TNC and/or CD34+ cells in MAC, RIC: >2.5-3.0 x107 NC/kg and/ or >1x105 CD34+/kg 2. Second look at HLA matches: 0-1 mm better than 2 avoid 3-4 mm Prefer class I mismatches than class II Include HLA C typing low resolution, avoiding mismatches C +DRB1 High resolution typing mainly for units 4/6 ( avoid 3 and if possible 4/8 and 5/8 TNC> 5x10e7/kg) 3. Then adapt to graft indication: Malignant diseases: cell dose is the best prognostic factor because HLA differences reduce relapse (GVL) Non malignant diseases: increase cell dose (>4.0x107 NC/kg ) and find the best HLA match ( avoid CB 4/6 ) If the criterion for the minimum number of cells for a single CBU transplantation is not achieved, a double CBT should be considered 4. Other considerations, if several CBU are available consider: Cord Blood Bank accreditation and location KIR? ( genotype), CTLA4? Other non HLA genetic polymorphisms? NIMA status? 66

Recommendations for CB unit choice 2017 (double UCBT) Search for antibodies against HLA antigens of the cord blood unit 1. Look at the number of TNC and/or CD34+ cells in MAC, RIC: sum of both units should contain >-3.5 x107 TNC/kg and/or CD34+/kg >1.8x105 2. Look at HLA and ABO matches: Try to avoid combinations of 4/6 units. ( type of mismatches?) Try to avoid ABO incompatible units 3. Other considerations, if several CBU are available consider: Cord Blood Bank accreditation and location 67

New indications of cord blood transplantation Autoimmune diseases: immune modulation Scleroderma Lupus Multiple sclerosis Diabetes Psychiatric disorders Infections Genetic diseases Gene therapy for hemoglobinopathies Ocular diseases Regenerative medicine Blood products: transfusion, hemorrhages, healing 69

New challenges in 2017 Use immune cells to improve immune reconstitution and decrease leukemic relapse : MSC, NK, CAR-T cells, T-regs Use expanded and gene modified cells to treat non malignant diseases Produce new cell products for clinical use: expansion, gene therapy, gene editing, immunotherapy. 70

Gene therapy with autologous cord blood in genetic diseases Understand the biology of the disease Therapeutic level of the cells Cell dose and efficacy of gene transfer 73

Cell therapy challenge for the 21 st century Domaine in constant evolution where basic science brings major progresses. Will cord blood cells be better for cell and gene therapy compared to adult auto or allogeneic stem cells? Ethical and legal aspects to implement before any new clinical trial. Cost efficiency studies very important for general use in developed and low income countries. 75

clinical trials.gov > 800 trials cord blood trials >100 for improving engraftment >100 regenerative medicine IND# NCT01528436 NCT00305344 NCT01700166 NCT00593242 NCT01445041 NCT01649648 NCT01438593 NCT01019681 NCT01471613 NCT01673932 NCT01638819 NCT01443689 TITLE Umbilical Cord Blood Therapy for Cerebal Palsy Umbilical Cord Blood Infusion to Treat Type 1 Diabetes Umbilical Cord Blood in the Treatment of Strole in Children Cord Blood for Neonatal Hypoxic-ischemic Encephalopathy Safety and Feasibility Study of Umbilical Cord Blood Cells for Infants with Hypoplastic Left Heart Syndrome Autologous Cord Blood Cells for Brain Injury in Term Newborns Study of Purified Umbilical Cord Blood CD34+ Stem Cell on Chronic Ishemic Stroke Efficacy and Safety of Umbilical Cord Blood Injection for Critical Limb Ischemia Lithium, Cord Blood Cells and the Combination in the Treatment of Cute and Sub-acute Spinal Cord Injury Safety and Feasibility Study of Umbilical Cord Mononuclear Cells Transplant to Treat Ischemic Stroke Autologous Cord Blood Cells for Autism 77 Allogeneic Stem Cell Therapy in Patients with Acute Burn

Conclusions Ex vivo expansion of CB stem and progenitors may enhance the safety and use of small CB units CB immune effector cells may reduce GVHD and relapse CB is considered increasingly as a source of stem cells for regenerative medicine The future will see continued improvements in the clinical use of CB with extension to new areas of clinical medicine 79

Unrelated Transplants by Cell Source Update 2015 Number of CBT going down (more clear from 2016 data)

Cell Source Comparison (Rough): alternative donors! MSD DFS INDEX TRM INDEX Relapse INDEX agvhd INDEX cgvhd INDEX Cost INDEX Engraftment INDEX MUD same higher same higher higher same same Cord Blood same/higher higher?? lower Lower lower Higher Same Haplo Lower/Same Neutral / high Higher Lower same Low/High Same Notes: Composite Endpoint (e.g. cgvhd-free DFS) More and More Important Cost: what is more important @ 1 year or @5 or @10 yrs? 81

Updated List of Indications: Boelens, Wynn, Orchard; BJH2014 84

Nemzetközi regiszter 30 millió donor Magyar regiszter: 7039 donor Őssejtet adományozott 17 donorunk Betegeink őssejtet kaptak: 781 donortól 89 www.ovsz.hu/ossejtdonacio

Sze po tok a jövőre ézve A űködő nemzeti őssejtdo or regiszter a feltétele a nemzetközi donor-poolhoz törté ő hozzáférésnek. A magyar betegek részére i őségi fejlődés lenne, ha a donorszámunk elérné a 20.000-t. A donációra törté ő kiválasztáshoz elő yt élveznek a jól kivizsgált, azonnal elérhető donorok. A regiszter akkor igazán űködőképes, ha ő a donációk száma. 90

Gyógyult gyermekbetegek Kriván Gergellyel 92