Gyógyszertechnológiai és Biofarmáciai Intézet Pécs

Átírás

1 Gyógyszertechnológiai és Biofarmáciai Intézet Pécs 1

2

3 SZEMKENŐCSÖK Félszilárd szemészeti gyógyszerkészítmények (Ph.Hg.VIII.) A félszilárd szemészeti gyógyszerkészítmények a kötőhártya kezelésére szánt steril kenőcsök, krémek vagy gélek. Egy vagy több hatóanyagot tartalmazhatnak, megfelelő alapkészítményben oldva vagy diszpergált állapotban. Egy-egy tubus 5 g készítményt tartalmaz. FoNo VII. 10 g / vényelőirat

4 SZEMKENŐCSÖK Szemkenőcsökkel szemben támasztott követelmények: - sterilek, mikrobiológiailag kifogástalanok legyenek, - ne irritálják a szöveteket az alkalmazás helyén, - a hatóanyag gyorsan felszabaduljon, - a hatóanyag finoman eloszlatott állapotban, lehetőleg oldott állapotban legyen, - lágy konzisztenciával rendelkezzenek, - hidrofil karakterűek legyenek, - gyorsan eloszlatható legyen az alkalmazás helyén, - jó tapadó képességgel rendelkezzenek, - jó stabilitásuk legyen, - a látást csak kis mértékben befolyásolják - szaruhártya hőmérsékletén elfolyósodjanak, - a komponensek természetének megfelelő előzetes körülmények között sterilezést követően aszeptikus állítandók elő, majd sterilezendők - ha lehetséges.

5 SZEMKENŐCSÖK ELŐÁLLÍTÁS: - kenőcskészítés irányelvei alapján, - hatóanyagot lehetőleg oldva, - csak a megengedett számú, nem patogén kórokozókat tartalmazhatják aszeptikus gyógyszerkészítés, - expediálás: elszűkülő szájnyílású feltéttel. - Szennyeződés nélkül alkalmazható - garanciazár - a steril egyadagos szemkenőcsöket leforrasztott ampullában kell expediálni.

6 SZEMKENŐCSÖK ELTARTÁS: - hűvös, max. 20 ºC-os helyen Expediáláskor a felhasználhatóság idejét fel kell tüntetni. VIZSGÁLAT: a., szemcseméret :üzemi technológia esetén szemcsék 80%-ának max.lineáris mérete 5-10 µm. A 20% bármely lineáris mérete µm. (Gyógyszertárban: µm.) b., mikrobiológiai tisztaság c., konzisztenciavizsgálat: penetrométer, és praktikus folyáspont. Ph.Hg. VIII-ban: min. 10 µg szilárd hatóanyagnak megfelelő mennyiséget vékony rétegben tárgylemezen elteríteni. Mikroszkópos vizsgálat: max. 20 > 25 µm, max. 2 > 50 µm, Ø > 90 µm.

7

8 PASZTÁK A keményebb állományú kenőcsöt, mely diszperz fázisként nagyobb mennyiségű, többnyire 40 % feletti porított gyógyszeranyagot tartalmaz, pasztának (pasta) nevezik. (Ph.Hg. VII.) Ph.Hg.VIII.: ~olyan félszilárd gyógyszerkészítmények, amelyek a készítményalaphoz (alapkenőcshöz) viszonyítva nagy mennyiségű, finoman diszpergált, szilárd anyagot tartalmaznak. Tömény szuszpenziós kenőcsök. Összetevői: a., kenőcsalapanyag vagy folyékony vivőanyag, b., nagy koncentrációjú porított szilárd hatóanyag. Jellemző sajátságaik: a., keményebb konzisztencia, b., magas portartalom (kb v/v%), c., jó tapadóképesség, d., helyi vagy felületi hatással rendelkeznek.

9 PASZTÁK A paszták reológiai tulajdonságait meghatározó tényezők: - a szilárd komponens koncentrációja, - szemcsék alakja és mérete, - ~ méreteloszlása, - ~ fajlagos felülete, - ~ közötti adhéziós erő - a diszperziós közeg és a diszperz rész közötti nedvesedés, - a vivőanyag reológiai tulajdonsága.

10 PASZTÁK ELŐÁLLÍTÁS: magisztrálisan: - dörzsmozsárban, - a por megfelelő szitafinomságú legyen, - liofilitás, tenzidek, - gondos homogenizálás, - geometriai hígítás (megolvasztott /lágyított alapanyaggal gyúrjuk a port), - erős gyúrás, - háromhengermű általában nincs a gyógyszertárban!. EXPEDIÁLÁS: tégelyben.

11 A Ph.Hg. VII-ben hivatalos paszták Pasta zinci oxydati Pasta zinci oxydati oleosa Pasta zinci oxydati salicylata (Pasta Lassari)

12

13 KENŐCSALAPANYAGOK STABILITÁSA KOHERENS RENDSZEREK STABILITÁSA: 1. Termodinamikai állandóság 2. Kinetikai állandóság 13

14 KENŐCSALAPANYAGOK STABILITÁSA KOHERENS RENDSZEREK STABILITÁSA: Termodinamikai állandóság: - szabadenergia-minimum valósul meg - egyensúlyi állapot - entrópia maximum. Ezek hiányában: energia-, felületcsökkentő folyamatok kezdődnek ( átkristályosodás, flokkuláció, koagulálás). Kinetikai állandóság: a változások sebessége olyan kis érték, hogy egy -önkényesen megválasztott hosszú megfigyelési idő alatt a rendszer változatlannak tűnik, illetve a változás mértéke elhanyagolható. 14

15 KENŐCSALAPANYAGOK STABILITÁSA EMULZIÓS RENDSZEREK STABILITÁSÁT BEFOLYÁSOLÓ TÉNYEZŐK: - az olvasztás / lágyítás hőmérséklete (polimorf módosulatok), - a fázisok közötti hőmérséklet-különbség, - a hűtés sebessége. 15

16 KENŐCSALAPANYAGOK STABILITÁSA REOLÓGIAI VÁLTOZÁSOK A TÁROLÁS ALATT A jó kenhetőséget biztosító konzisztencia nem változhat Leggyakoribb a viszkozitásnövekedés, tixotrópia fokozódás. A viszkozitásnövekedés okai: - a gélváz kötéspontjainak kialakulása időt igényel - a szerkezeti elemek mérete változik az időben (polimorf átalakulás lehetősége), - az előállítás során letörött szerkezet a tárolás során - bizonyos folyamatok (szinerézis, vízvesztés) A konzisztencia-lágyulás ritkábban fordul elő. regenerálódik, következtében megváltozik az összetétel. 16

17 A regenerálódás mértéke η QR - η QE R = , η QA - η QE ahol: R = a regenerálódás mértéke %-ban, η QA = a nyírás előtti kváziviszkozitás, η QE = a nyíróerőnek kitett kenőcs kváziviszkozitása, η QR = a regenerálódás ideje alatt kialakult kváziviszkozitás. 17

18 KENŐCSALAPANYAGOK STABILITÁSA A HŐMÉRSÉKLET- VÁLTOZÁS HATÁSA A KONZISZTENCIÁRA a kenőcsök folyáshatára, szerkezeti viszkozitása stb. a hőmérséklet emelkedésével exponenciálisan csökken. η 25 ºC / η 32 ºC Emulziós- és hidrogélek konzisztenciája kevéssé változik. Szénhidrogén-, lipo-, és polietilénglikol-gélek konzisztenciája jobban csökken a hőmérséklet emelkedésekor. 18

19 KENŐCSALAPANYAGOK STABILITÁSA KÉMIAI VÁLTOZÁSOK Lipogélekben lejátszódó avasodás. - Az érzékszervileg érezhető szín-, szag-, ízváltozás összefoglalóan avasodás. - A változást előidéző anyagok a zsírsavak bomlástermékei. Négy típusa: savasság, faggyúsodás keton-avasság aldehid-avasság. Avasodás gátlása két antioxidánssal : 1. antioxidáns, mely az aktivált oxigént leköti (fenolszármazékok pl.: galluszsav-etil-észter, propil-észter, guajaretsav, tokoferol) 2. szinergens (két vagy több bázisú szerves savak) az oxidált antioxidánst redukálja. Pl.: aszkorbinsav, fumársav, maleinsav, citromsav. FIZIKAI VÁLTOZÁSOK: SZINERÉZIS 19

20 KENŐCSALAPANYAGOK STABILITÁSA MIKROBIOLÓGIAI TARTÓSÍTÁS Hidrogélek és o/v típusú emulziók mikrobiológiai tartósítása szükséges. - paraoxi-benzoesav-észterek 0,05-0,1% - klór-butanol 0,5% - szorbinsav 0,2% - fenil-etil-alkohol 0,5-1% - fenil-higany-borát (nitrát vagy acetát) 0,002%. Irritáló, toxikus sajátságok miatt ügyelni kell a tartósítószer koncentrációjára. 20

21 KENŐCSALAPANYAGOK STABILITÁSA MIKROBIOLÓGIAI TARTÓSÍTÁS Mikrobiológiai tisztaság Ph.Hg. VII.: a nyílt sebre kerülő kenőcsök sterilek legyenek. A bőrfelület kezelésére szánt kenőcsökre a II. mikrobiológiai tisztasági osztályba sorolt készítményekre előírtak vonatkoznak. Ph.Hg. VIII.: 2. mikrobiológiai tisztasági osztály. 21

22 VIZSGÁLAT Alapanyagok Készítmények Gyógyszerkönyvi előírások

23 KENŐCSALAPANYAGOK VIZSGÁLATA Gélképzést, gélszerkezetet,szerkezeti stabilitást vizsgáló módszerek: 1. Gélképzés vizsgálata (dermedési és gélképzési hőfelszabadulás, nedvesedés) 2. Gélszerkezet morfológiai, energetikai és átalakulási vizsgálatai: (optikai és elektronoptikai módszerek, reológiai vizsgálatok, röntgenanalitikai vizsgálatok, differenciál termikus analízis) 3. Gélszerkezet stabilitásának vizsgálata (a tárolási idő és a hőmérsékletváltozások következtében fellépő folyamatok tanulmányozása)

24 KENŐCSALAPANYAGOK VIZSGÁLATA 1. Fizikai vizsgálatok: - cseppenéspont - dermedéspont - tiszta olvadáspont. 2. Konzisztenciavizsgálatok: - rotációs viszkozimetria - penetrometria - konzisztometria - szétterülés - tapadás - tubusból- kinyomhatóság. 3. Speciális vizsgálati módszerek: - csak egy összetételre vonatkoznak (pl.: vízfelvétel, vízleadás)

25 KENŐCSALAPANYAGOK VIZSGÁLATA FIZIKAI VIZSGÁLATOK Dermedési hőmérséklet meghatározása: - Zsukov-készülék ( a hőmérsékletcsökkenés 3 percen át a 30 másodpercenkénti 0,2 0 C ot nem haladhatja meg.) - forgatott hőmérős módszer. Cseppenési pont vizsgálata: - Ubbelohde-féle készülék Homogenitás vizsgálatok: - A kenőcs teljesen homogén eloszlású legyen, benne se összetapadt részecskék, se göbök vagy folyadékcseppecskék, eltérő színű részletek, csíkozottság még négyszeres nagyítású kézinagyítón át se legyenek láthatók. (Ph.Hg.VII.)

26 Dermedéspont meghatározó - - Ph.Hg.VIII. ZSUKOV-készülék - Ph.Hg.VII.

27 UBBELOHDE-KÉSZÜLÉK - Ph.Hg.VIII.

28 KENŐCSALAPANYAGOK VIZSGÁLATA Konzisztencia vizsgálatok konzisztencia: a rendszer azon tulajdonsága, hogy a mechanikai hatásoknak a rendszer ellenáll és ez az ellenállás a nyíróerő deformáció függvényekkel, más reológiai jelzőszámmal kvantitatív módon jellemezhető. Szempontok: felhasználás, esztétika hatóanyag-leadás Közvetlenül meghatározza: kenőcs felkenhetőséget alkalmazás felületén a szétterülés mértékét alkalmazás felületéhez való tapadást tubusból való kinyomhatóságot

29 KENŐCSALAPANYAGOK VIZSGÁLATA Konzisztencia vizsgálatok Konzisztencia-vizsgálati módszerek: - rotációs viszkozimetria - konzisztometria - penetrometria - extenzometria - adhézió vizsgálata - tapadóképesség vizsgálata - tubusból való kinyomhatóság.

30 Konzisztencia vizsgálatok ROTÁCIÓS VISZKOZIMETRIA Alkalmas: - folyásgörbék felvételére, - szerkezeti viszkozitás meghatározására - tixotrópia meghatározására. Működési elv: a kenőcsmintában konstans sebességgel adott méretű test (henger vagy nagy nyílásszögű kúp) forog. A fellépő nyírófeszültség mechanikai vagy elektromos jellé alakítva mérhető.

31 Konzisztencia vizsgálatok ROTÁCIÓS VISZKOZIMETRIA Motor Forgatónyomaték mérése Minta Hengeres mérőberendezés Kúplemezes mérőberendezés

32 1 M 1 1 ( )( ) h R R ROTÁCIÓS VISZKOZIMETRIA Ph.Hg.VIII. A B k M η - dinamikai viszkozitás /Pas h a második henger merülési mélysége m-ben R A, R B a hengerek sugara m- ben, R A < R B ω a szögsebesség rad/s-ban k műszerállandó M Newtonméterben kifejezett forgatónyomaték

33 Konzisztencia vizsgálatok ROTÁCIÓS VISZKOZIMETRIA Utókeményedés - keverés, másnapi homogenizálás!!!

34 Konzisztencia vizsgálatok KONZISZTOMETRIA A kenőcsbe változtatható terhelés hatására próbatest hatol be (golyó vagy kúp). Az áthatolás sebessége számszerűen megadható. Alkalmas: viszkozitás, dilatancia meghatározására.

35 Súlyok Mérőberendezés tartálya Golyósrúd Termosztát

36 Konzisztenciavizsgálatok PENETROMETRIA A vizsgálandó anyag mintájába szabvány méretű próbatest (kettőskúp, tű, kúp) hatol be. A behatolás mértékegysége a penetrométer fok ( º P ). A penetrométeres vizsgálat az egyetlen konzisztenciavizsgálati eszköz, amely hivatalos a Ph. Hg. VII-ben és VIII-ban is.

37 kenöcs r Penetrométer r h* tg 2 2 A r ha r h h α/2 tg o A V h r 2 h 3 2 α= kúpcsúcs nyilásszöge A= bemerült kúprész alapterülete r = a kúp sugara a bemerülése szintjén V= a bemerült kúprész térfogata (a kiszorított kenőcs térfogata)

38 Penetrométer - Ph.Hg.VIII. β r kenöcs h α/2 h e β= penetráció (m) h e = egyensúlyi penetráció t = idő Rebinder egyenlet k mg 2 h σ= a nyomás határértéke m= a kúp tömege k= állandó g= nehézségi gyorsulás t

39 Konzisztenciavizsgálatok SZÉTTERÜLŐ KÉPESSÉG VIZSGÁLATA EXTENZOMÉTER MŰKÖDÉSE: VERTIKÁLIS IRÁNYÚ ERŐHATÁS FELSŐ ÜVEGLEMEZ KENŐCS ALSÓ ÜVEGLEMEZ t 1

40 Konzisztenciavizsgálatok KINYOMHATÓSÁG TUBUSBÓL Az adott mennyiségű kenőcs mekkora erő hatására nyomható ki a tubusból adott paraméterekkel jellemzett vizsgálati körülmények között. TAPADÓKÉPESSÉG VIZSGÁLATA Csúszó szánnal felszerelt kenőcsingával. A lengésbe hozástól a megállásig eltelt időt mérjük.

41 KONZISZTENCIAVIZSGÁLATOK. ADHÉZIÓ VIZSGÁLATA

42 VÍZFELVEVŐ KÉPESSÉG b-a v f = , b ahol: v f = a %-ban kifejezett vízfelvevő képesség, a = a vizsgált anyag tömege grammban, b = az eredeti tömegű kenőcsalapanyag és az emulgeált vízmennyiség együttes tömege grammban. Az emulgens minősége és mennyisége határozza meg. Lipofil kenőcsalapanyagok esetében a vízfelvevő képességnél fontosabb paraméter a vízszám. 42

43 Lipofil kenőcsalapanyagok - vízmegkötés miatt a vízfelvevő képességnél fontosabb paraméter a vízszám. ( A vízfelvevő képesség és a vízszám között nem lineáris az összefüggés, sőt a vízszám többnyire kisebb, mint a vízfelvevő képesség.) A vízszám alatt azt a grammban megadott legnagyobb vízmennyiséget értjük, amelyet 100 g vízmentes kenőcsalapanyag szobahőmérsékleten 24 óra után is képes megtartani. A vízszám meghatározásának módja: A pisztillussal együtt lemért patendulában 25,0 g meglágyított kenőcshöz részletekben a várható vízszám 110%-ának megfelelő azonos hőmérsékletű vizet keverünk. A kenőcsöt kihűlésig keverjük, 24 óráig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kivált vizet szűrőpapírral maradéktalanul felitatjuk, a kenőcsöt homogenizáljuk, és lemérjük. 43

44 VÍZSZÁM Az a vízmennyiség, melyet 100g vízmentes kenőcsalapanyag adott hőmérsékleten intenzív mechanikai megmunkálás után is képes megtartani. 100 m a vízszám= m b Ahol: m a = a kenőcs által felvett víz tömege m b = a vizsgált anyag tömege grammban. 44

45 KENŐCSÖK GYÓGYSZERKÖNYVI VIZSGÁLATA 1. SAJÁTSÁGOK: A gyógyszerkészítmények általános követelményeken túl fontos a kenőcsök szaga. Ez sem avas, sem dohos nem lehet. 2. GYÓGYSZERFORMA-VIZSGÁLAT: a., egyedi töltettömeg, b., homogenitás, c., konzisztencia, d., szemcseméret, e., emulziós kenőcsök típusának ellenőrzése f., vízszám (vízfelvevő és vízmegtartó képesség) 3. ÖSSZETÉTELVIZSGÁLAT: a., azonossági vizsgálat, b., tisztasági vizsgálat, c., tartalmi meghatározás, 4. CSOMAGOLÁSI KÖVETELMÉNYEK 5. ELTARTÁS

46 Homogenitás: KENŐCSÖK GYÓGYSZERKÖNYVI VIZSGÁLATA A kenőcs teljesen homogén eloszlású legyen, benne se összetapadt részecskék, se göbök vagy folyadékcseppecskék, eltérő színű részletek, csíkozottság még négyszeres nagyítású kézi nagyítón át se legyenek láthatók. Három egyedi csomagolású kenőcsből vett mintán kell a vizsgálatot elvégezni, és a mindegyiknek meg kell felelnie az előírásnak. A vizsgálat elvégzése: a kenőcsből két tárgylemez közé annyit helyezünk (kb.: 0,10g ), hogy a tárgylemezek összenyomásával kb. 2 cm átmérőjű kenőcsfelület jöjjön létre. Ezt a felületet kell előbb szabad szemmel, majd négyszeres nagyítású kézi nagyítóval megvizsgálni.

47 KENŐCSÖK GYÓGYSZERKÖNYVI VIZSGÁLATA Szemcseméret: Üzemi technológiával gyártott kenőcsök esetében az eloszlatott hatóanyag szemcséinek egyetlen lineáris mérete sem haladhatja meg a 60 µm-t és a szemcsék 80%-a a 40 µm-t sem, hacsak a részletes előírások más értékeket nem adnak meg. A nem üzemi technológiával készült magisztrális kenőcsökben vagy pasztákban a szemcsék egyik lineáris mérete sem haladhatja meg a 200µm-t, és a megvizsgált szemcsék 90%- ának 170µm-nél kisebbnek kell lennie.

48 KENŐCSÖK GYÓGYSZERKÖNYVI VIZSGÁLATA Emulziós kenőcs típusának ellenőrzése: Kobalt-II-klorid-oldatba mártott papírral Vízszám - azt a grammban megadott vízmennyiséget jelenti, amennyit 100 g anyag (kenőcs, kenőcsanyag) 24 óra (h) elteltével.megtartani képes m a = a kenőcs által felvett víz tömege g-ban m b = a vizsgált anyag tömege g-ban

49 KENŐCSÖK GYÓGYSZERKÖNYVI VIZSGÁLATA ÖSSZETÉTELVIZSGÁLAT: Azonossági vizsgálat Tisztasági vizsgálat: - általános követelmények, - mikrobiológiai tisztaság : nyílt sebre kerülő kenőcsök sterilek legyenek, Bőrfelület kezelésére szánt kenőcsök esetében a II.mikrobiológiai tisztasági osztályra vonatkozóak a mérvadóak. Tartalmi meghatározás: Hatóanyag-tartalom: üzemi technológiával készült és meghatározott csomagolási egységekbe töltött kenőcsök hatóanyaga, ha más rendelkezés nincs, legfeljebb +/- 5%-kal térhet el a jelzett értéktől. Magisztrálisan készített kenőcsök esetében a hatóanyag tartalom mennyiségi eltérését az OGYI szabályozza.

50 KENŐCSÖK GYÓGYSZERKÖNYVI VIZSGÁLATA CSOMAGOLÁSI KÖVETELMÉNYEK: Az előírásokon túl csakis olyan tartályok (tubusok, tégelyek) használhatók, melyek anyaga a kenőcsök anyagát át nem ereszti, vagy magába nem szívja, vele kölcsönhatásba nem lép. ELTARTÁS: A gyógyszertárban készletben tartott kenőcsöket szobahőmérsékleten fedett edényben, víztartalmú kenőcsöket jól záró edényben fénytől és sugárzó hőtől védve tartjuk. A kenőcsök raktári készleteit hűvös helyen, de legfeljebb 20 C-ot meg nem haladó hőmérsékleten tartjuk.

51 Ph.Hg.VIII.-ben hivatalos vizsgálatok Alapanyagok: viszkozitás Rotációs vm. Golyós vm. Cseppenéspont Dermedéspont Sav-, észter-, hidroxil-, szappanszám Konzisztencia - penetrometriás mérés Kivehető tömeg/ térfogat Sterilitás

52 52

53 A BŐRÖN ÁT TÖRTÉNŐ FELSZÍVÓDÁS ALAPJAI A bőrön át történő felszívódás passzív diffúzióval történik. A perkután felszívódás folyamata 4 lépésre osztható: 1. liberáció: a hatóanyag diffúziója a kenőcsből a bőrfelülethez, 2. penetráció: a hatóanyag az epidermisbe diffundál, 3. permeáció: a hatóanyag a bőr egyik rétegéből egy funkcionálisan és strukturálisan is eltérő másik rétegébe hatolása, 4. reszorpció: a hatóanyag szisztémás keringésbe jutása. 53

54 BŐRÖN ÁT TÖRTÉNŐ FELSZÍVÓDÁS ALAPJAI Hidrofil illetve töltéssel rendelkező molekulák felszívódása akadályozott a stratum corneum lipid-gazdag, és alacsony víztartalmú struktúrája miatt. Lipofil karakterű hatóanyagok stratum corneumon történő átjutása könnyebb, az intercelluláris lipidekben történő oldódása miatt. Hidrofil hatóanyag-molekulák a bőrbe pórusokon vagy a szőrtüszők, verejtékmirigyek és faggyúmirigyek kivezető nyílásain keresztül tudnak felszívódni. (A teljes bőrfelület 0,1%-a.) 54

55 A HÁM (EPIDERMIS) FELÉPÍTÉSE Az epidermisben sem idegek, sem vérerek nem találhatók. 0,006-0,8 mm vastagságú réteg. legvékonyabb a szemhéjon: 0,006 mm legvastagabb a talpon: 0,8 mm Legfelső rétege elszarusodott laphám. (Keratin=szaru: szokásos protein oldószereknek ellenálló fehérje. ) Kéthetente megújul. A hám barrier funkciója 8,5 hónapos prenatalis korban alakul ki. 55

56 A BŐRÖN ÁT TÖRTÉNŐ FELSZÍVÓDÁS ALAPJAI Passzív diffúzió. A felszívódás történhet: - verejték-, faggyúmirigy- és szőrtüsző kivezetéseken át (a bőrfelület 0,1% -a, shunt ). - stratum corneum sejtjei között: intercelluláris penetrációval (ez a meghatározó). - intracelluláris penetrációval. A stratum corneum epidermis mélyebb rétegei dermis dermisben található kapillárisok szisztémás keringés. A stratum corneum a bőr első számú barriere! 56

57 LIBERÁCIÓ ( A hatóanyag felszabadulása) Az oldott molekulák, ionok a kenőcsrétegben a kenőcs/bőr határfelülethez diffundálnak. Ezt befolyásoló tényezők: - az oldott és/vagy szilárd hatóanyag koncentrációja, - vivőanyagban való oldékonyság, - fázisok közötti megoszlás, - oldott molekulák aktivitás-gradiense, (pl. szolubilizálással, micellába zárással megnövelhető a molekula energiája) - szilárd szemcsék méreteloszlása, - molekulanagyság, - közeg viszkozitása (fordított arány) (kenőcs fizikai reológiai sajátságai változhatnak a bőrön). 57

58 1. LIBERÁCIÓ ( A hatóanyag felszabadulása) A liberáció folyamatát a Higuchi-féle matematikai modellek írják le. Ezek akkor érvényesek, ha a következő feltételek teljesülnek: - a bőr teljes egészében felvevő szervként működik, - csak a hatóanyag diffundál, - a hatóanyag diffúziós koefficiense a kenőcsfilmen belül konstans. Szuszpenziós kenőcs esetében még a következőknek is teljesülniük kell: - a szuszpendált HA. eloszlása homogén legyen, - a szemcseméret kisebb legyen, mint az alkalmazott rétegvastagság, - a szuszpendált hatóanyag térfogata sokkal nagyobb, mint az oldotté, - az oldódás sebessége nagyobb, mint a diffúzióé. 58

59 1. LIBERÁCIÓ ( A hatóanyag felszabadulása) Higuchi-féle matematikai modellek: 1. Oldott hatóanyag esetében: Q 2C0 Dt ahol: Q = egységnyi felületen felszabaduló hatóanyag mennyisége, C 0 = a gyógyszer kezdeti koncentrációja, D = diffúziós koefficiens, t = az alkalmazás óta eltelt idő 59

60 1. LIBERÁCIÓ ( A hatóanyag felszabadulása) Higuchi-féle matematikai modellek: 2. Szuszpendált hatóanyag esetében: Q C C C Dt 2 0 S S ahol: Q = egységnyi felületen felszabaduló hatóanyag mennyisége, C 0 = a szuszpendált hatóanyag kezdeti koncentrációja, C S = a gyógyszer oldékonysága a kenőcsalapanyagban, D = az oldott molekulák diffúziós koefficiense. t = az alkalmazás óta eltelt idő 60

61 2. PENETRÁCIÓ A határfelületre diffundált hatóanyag átjutása a gyógyszerkészítményből az epidermisbe. A hatóanyag-felvétel sebességét a penetráció, és nem a liberáció sebessége határozza meg! Befolyásoló tényezők: 1. A bőr hatása: - a stratum corneum vastagsága, a bőr állapota. 2. A kenőcs és a bőr kölcsönhatása: - szétterülés a bőrfelületen, filmképzés a bőrfelületen, bedörzsölhetőség. 3. A kenőcs változásai alkalmazás közben : - a folyékony komponens párolgása, a folyékony komponens átjutása a stratum corneumon, elegyedés a bőrzsiradékkal a mirigyváladékkal. 4. A barrier változásai a kenőcs és az alkalmazási mód hatására: - a vivőanyag folyékony komponenseinek behatolása a szarurétegbe, hidratálódás, kötődés a bőr egyes alkotórészeihez, felszívódást elősegítő anyagok keratinoldó hatása, a bőrregeneráció befolyásolása. 61

62 2. PENETRÁCIÓ PENETRÁCIÓT FOKOZÓ SEGÉDANYAGOK ( promotor schlepper anyagok): Hatásmód: Példák: - lipoidoldékonyság növelése - hatóanyag oldása - jó szétterülés biztosítása - keratolitikus hatás. - elágazó láncú zsírsav-észterek (2- oktil-dodekanol, olajsav oleil-észtere, izopropil-mirisztát, izopropil-palmitát) - közepes lánchosszúságú trigliceridek (Miglyolok) - karbamid (urea) - szalicilsav - emulgensek. 62

63 3. PERMEÁCIÓ Diffúzió a szarurétegből az alsóbb rétegekbe. A permeációt a felszívódás követi, amely szisztémás hatás kifejlődéséhez vezet. Befolyásoló tényezők: a bőrrétegek szerkezete és tulajdonságai, okklúzió, keratolízis feldúsulás a szarurétegben: - kis diffúziós koefficiens, - megoszlás a hidrofil és a lipofil rétegek között, - kötődés a szaruproteinekhez, - feldúsulás a bőrzsiradékban. permeációt befolyásoló segédanyagok: - izopropanol, propilénglikol, dimetil-acetamid, dimetil-formamid, dimetil-sulfoxid 63

64 4. RESZORPCIÓ A hatóanyag bejut a bőr rétegeiből a szisztémás keringésbe A hatóanyag minden újabb határrétegen újabb megoszlást mutat. epidermisben: metabolizáció és diffúzió, dermisben: metabolizáció és diffúzió, subcutisban: felszívódás a szisztémás keringésbe. 64

65 A hatóanyagfelszívódás mértékét befolyásoló tényezők: Egyenesen arányos: a hatóanyag vízoldékonyságával a hatóanyag olaj / víz megoszlási koefficiensével az alkalmazási bőrfelszín nagyságával. Fordítottan arányos: a stratum corneum vastagságával. 65

66 66 66

67 Korszerű aktív fényvédő anyagok Fényvédő készítmények N,N-dimetil para-amino benzoesav molekula belső átrendeződése UV sugárzás hatására 67

68 Fényvédő készítmények Korszerű passzív fényvédő anyagok A passzív, fizikai védelmet nyújtó molekulák a fényszórása illetve visszaverése révén fejtik ki hatásukat. A bőr felszínét befedve széles spektrumban gátolják a sugarak áthatolását, a károsító sugárzás gyakorlatilag nem képes átjutni rétegükön. Leggyakrabban használt szervetlen vegyületek a titán-dioxid és cink-oxid. 68

69 Fényvédő készítmények Korszerű passzív fényvédő anyagok Nanonizált cink-oxid (d 50nm) sokkal hatásosabb, mint a mikronizált formája. A kisebb részecskék könnyebben alakítanak ki jobb védelmet biztosító barriert. mikronizált nanonizált 69