Javaslattétel a citológus szemszögéből / Rizikó becslés mi a citológus feladata? Vass László dr. PhD FIAC MD. Kft/Flór F Kház Kistarcsa

Átírás

1 Javaslattétel a citológus szemszögéből / Rizikó becslés mi a citológus feladata? Vass László dr. PhD FIAC MD. Kft/Flór F Kház Kistarcsa

2 KI AZ A CITOLÓGUS? AKINEK SZEMSZÖGE VAN? AKI RIZIKÓT BECSÜL? ÉS AKINEK EZ MÉG FELADATA IS? Prabodh P. Gupta szivességéből)

3 Magyarországon ma az alap módszer a konvencionális cervix kenet vizsgálata; a kenetet csaknem mindig nőgyógyász orvosok veszik, kolposzkópos vizsgálatot követően! HPV CYTOMORFOLÓGIA

4 A CYTOLÓGIA östörténetét kétségtelenül Papanicolaou alkotta, az Újkor két pilléren nyugszik: WALT BOGDANICH de végül a jövőt megírni nekünk kell, az Asszonyok javára! HARALD zur HAUSEN Elfogadhatatlan ál-negatív gyakoriság: Perek az USA-ban; Egyesült Királyságban: Liverpool 1987, Inverclyde1993, MerthyrTydfil1994, Kent and Canterbury 1996; A virus-kapcsolat felfedezése: HPV fertőzés és a cervix rák csatolt, összefüggő betegségek CLIA 88 i az USA-ban, Minőség szabályozás, indikátorok és maximális munkaterhelés bevezetése Europában Magyarországon már ismert, de költséghatékonyságra hivatkozva nem alkalmazott!? Új, molekuláris módszerek a korai felismerésben: virus meghatározás, tipizálás, bio-markerek használata A világ kisérletezik, okos javaslatok és kezdeti gyakorlat már létezik, evidenciák gyűlnek, de semmi nem végleges és a magyar finanszírozási viszonyok között még aligha költséghatékony (?)

5 A Walt Bogdanich féle probléma megoldása as MINŐSÉG BIZTOSÍTÁS MINŐSÉG KONTROLL megfelelő kenetvétel megfelelő fixálás, festés ellenőrzött és működő automatizáció közös terminológia (az egész világon?) szabályozott minta-tárolás indokolt esetben korlátozás nélkül elvégezhető molekuláris vizsgálat indokolt esetben korlátozás nélkül elvégezhető biomarker vizsgálat központosított szervezettség adatok szabad áramlása a megfelelő kontroll mellett támogató és konstruktív munkakörnyezet elfogadható fizetés ill. árak az állami és magán aktivitások szabályozott segítő együttműködése az adott ország szintjén gazdaságilag elfogadható működtetés

6 A zur zur-hausen Hausen utáni - viralis/morphomolekularis morphomolekularisvizsgálatok I. HPV-citologia coteszt Csak molekuláris (hr?) HPV teszt A vizsgálatok elvégzésének új algoritmusai Minőségi indikátorok, minőség kontroll a molekuláris diagnosztikában A szükséges és hasznos változások tudományos háttér evidenciáinak megteremtése HPV E6/E7 mrna, HPV tok-fehérje, p16(ink4a)-ki67, TOP2A MCM2 sejt faktorok, DNA metilációs profil

7 A zur zur-hausen Hausen utáni viralis/ morphomolecularis vizsgálatok II. Hindawi Publishing Corporation BioMed Research International Volume 2013, Article ID , 10 pages

8 Pinton A.P.,Degen M.,Villa L.L., and Edmund S. Cibas : Immunomarkers in Gynecologic Cytology: The Search for the Ideal Biomolecular Papanicolaou Test Acta Cytologica 2012;56: Harnessing the knowledge we have gained on the cell cycle disruption caused by human papillomaviruses (HPV) will likely lead to improved screening modalities for cervical cancer and its precursors.

9 Cervical Cancer Screening Strategies: Not the Test You Take, but the Decision You Make I. Carlo A. Liverani* and Giorgio Bolis Department of Gynecology, Università degli Studi di Milano, Italy 2017május 1-tőlAustralia: a nemzeti szűrőprogram a két évenkénti citológiai vizsgálatokrólhpv DNS tesztre vált (nem csak HR!) mint egyetlen szűrőmódszer 5 évenként éves kor között, egyidejűleg aktív vaccinációsprogrammoris bevezetnek. Japánbancitológiai szűrést végeznek továbbra is, két évente lakossági szervezett és opportunisztikusformában egyaránt; Kanadában a guide line szintén citológiát javasol, 3 évente Europábancitológia javasolt éves kor alatt. HR HPV teszt mint egyetlen módszer 5-10 (!) évenként éves kor fölött. (von Karsa L, ArbynM, DeVuystH, DillnerJ, DillnerL, et al. (2015) European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. Summary of the supplements on HPV screening and vaccination. Papillomavirus Research 1: ) (WorkowskiKA, Bolan GA (2015) Centers for Disease Control andprevention Sexually transmitted diseases treatment guidelines, MMWR Recomm Rep 64: ) Hollandiában a jól szervezett szűrés primérhr HPV 5 évente 40 éves korig, 40 év felett 10 (!) évente. +0 éves kor alatt és 60 év felett szűrést nem javasolnak. (VinkMA, BogaardsJA, MeijerCJ, BerkhofJ (2015) Primaryhuman papillomavirus DNA screening for cervical cancer prevention: Can thescreening interval be safely extended? IntJ Cancer 137: Olaszországbanpl. régiónként is változik: HR HPV, citológia, HPV mrnsmint egyetlen teszt is előfordul (Liverani CA, Ciavattini A, Monti E (2012) High Risk HPV DNA Subtypesand E6/E7 mrna Expression in a Cohort of Colposcopy Patients fromnorthern Italy with High-grade Histologically Verified Cervical Lesions.Am J TranslRes 4: ). Van olyan terület Olaszországban, ahol cervix rák szűrés egyáltalán nincsen.

10 Cervical Cancer Screening Strategies: Not the Test You Take, but the Decision You Make II. Carlo A. Liverani* and Giorgio Bolis Department of Gynecology, Università degli Studi di Milano, Italy Az USA-ban a maximális gazdaságosságra törekedve kombinált megoldásokat ajánlanak: 30 év alatt 3 évente csak citológia, év között cotest(citológia és HR HPV) azoknak, akik ritkábban szeretnének szűrésre menni. Az USA a jelenleg elérhető adatok és ismert algoritmusok alapján valós szűrési módszernek a kizárólagos HR HPV szűrést nem fogadja el.[10]. Ez az alapja a CDC 2015 évi ajánlásának is. (Moyer VA (2012) US Preventive Services Task Force. Screening for cervical cancer: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med 156: , W312.) Az Europaiirányelv érdekes módon kitart amellett, hogy egyetlen tesz (vagy citológia vagy HR HPV) is elegendő bármely korcsoportban. (Liverani and Bolis, Trends Gynecol Oncol 2016.) Caution urged over planned introduction of new cervical screening test 11 March 2016 (New Zealand Medical Journal (NZMJ)) Úgy hisszük, hogy a primérhpv szűrés bevezetése igéretes, de Új Zealend-onezt 2018-ra tervezni korai és rossz döntés lenne. A döntés csökkentheti akár a jelenlegi szűrési rendszerek eredményességét és nagy kolposzkópos és egyéb költségeket jelentene az ország egészségügyének." A lehetséges anyagi és lelki többlet teher amit az asszonyoknak ez jelentene nem ismert."

11 Mark H. Stoler : Are We Insane? Observations on the Idea of Gynecologic Screening Cytology Productivity Am J Clin Pathol 2012;138: Insanity: doing the same thing over and over again and expecting different results. Albert Einstein Evenmore recentdatahave caused us to recognize that long-held excuses blamingsampling as the cause of a false-negative Pap test result areerroneous. The cells are on the slide in 90% of cases.considerthat carefully. HPV tests and perhaps, in the near future, immunohistochemistryaugmented cytology tests are bothways of increasing an individual cervical sample screening performance because the cells are indeed in the sample and on the slide, but our best systems based on morphology alonedonotseethem. Legfrisebbadatok alapján tudjuk már, hogy a mintavételezés és a technika okolása minden téves ál-negatív diagnozisérthelytelen. A kóros sejtek 90%-ban a lemezen vannak!...hpv tesztek és imunohisztokémiával kiegészitett cytologiai módszerek lesznek az egyes cervixcytologiaiminták helyes értékelésének módszerei.

12 LEHETSÉGES MEGOLDÁSOK TEHÁT: PAP-TESZT: hagyományos/kézi feldolgozású folyadék alapú citológia coteszt I.: hrhpvés citológia coteszt II.: (hr) HPV/citológia és/vagy CINtec PLUS FENTIEK MINDEN KOMBINÁCIÓBAN EGYETLEN MINTAVÉTEL ANYAGÁBÓL MINŐSÉG BIZTOSÍTOTTAN

13 KÉZI FELDOLGOZÁSÚ FOLYADÉK ALAPÚ CYTOLOGIA (CELL PRINT ) ( nov.)

14

15

16 Visual inspacetion with acetis acid WHO guidelines 2013

17 MÉG NÉHÁNY KIEGÉSZITŐ ADAT ÉS INFORMÁCIÓ

18 (Bayes becslés = egy komponens aránya torzítóan kicsiny!)

19

20 Findings reported in our currentstudy are also consistent with other reports in which baselinenegative HPV test results have occurred in as many as 23% to 42% of cervical cancer cases diagnosed up to 2.5 to 8 years after baseline cotesting

21 Quest Diagnostics Health Care study alapján HPV/PAP együttes alkalmazása több olyan nőbenvolt pozitiv, akikcin3+ szövettanikategoriábaestekműtétutánmint akikcsakhpv vagycsakpap tesztalapjánkerültekmegítélésre. 19% olyanasszonyttaláltak, akikneka pozitiv szövettan előtti HPV teszt eredménye negatív volt. Jelen tanulmány eredményei és azon tanulmány korlátai melyekre a FDA engedélyt alapozták(abnormálisan gyenge citológiai teljesítmény, cotesting összehasonlító algoritmus hiánya az értékelésben 30 éves kor alatt, hosszu távú követés hiánya) kételyt ébresztenek afelől, hogy a csak HPV teszt elsődlegesszűrésrealkalmas-e Jelenadatokarrautalnak, hogya évközöttinők szűrésérea co-testing a legalkalmasabb. MPT MD./FFK

22 The rationale behind HPV primary screening proposals has been that persistent carcinogenic HPV infections present over many years are the cause of virtually all cervical cancers and that validated qualityassured HPV test kits are reliable in detecting these Huh WK, Ault KA, ChelmowD, et al. Use of primary high-risk humanpapillomavirus testing for cervical cancer screening: interim clinicalguidance. GynecolOncol. 2015;136:178e182. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol. 1999;189:12e19.

23 Unfortunately, the largest available cervical cancer series,containing over 10% ofcervical cancer case samples will yield negative HybridCapture 2 HPV test results, probably largely due to a subsetof cervical cancers with lower viral loads below the HPVtest cut off. Wu Y, Chen Y, Li L, Yu G, Zhang Y, He Y. Associations of high-riskhpv types and viral load with cervical cancer in China. J Clin Virol. 2006;35:264e269. Kang WD, Kim CH, Cho MK, et al. Comparison of Hybrid Capture IIassay with the human papillomavirus DNA chip test for the detection ofhigh-gradecervicallesions. Int J GynecolCancer. 2009;19:924e928. Moreira MA, Longato-FilhioA, TaromusE, et al. Investigation of human papillomavirus by Hybrid Capture II in cervical carcinomas including 113 adenocarcinomas and related lesions. Int J Gynecol Cancer. 2006;16:586e590. PoljakM, KovandaA, KocjanBJ, et al. The AbbottRealTime HighRiskHPV test: comparative evaluation of analytic specificity and clinical sensitivity for cervical carcinoma and CIN 3 lesions with the Hybrid Capture 2 HPV DNA test. Acta Dermatovenerol Alp Pannonica Adriat. 2009;18:94e103

24 Two other recent large studies of cervicalcancers have also reported data suggesting that carcinogenichpv genotypes detected with current FDA-approved HPVtests may be undetectable in more cervical cancers than was previously suspected. HopenhaynC,ChristianA, ChristianWJ, et al. Prevalence of human papillomavirus types in invasive cervical cancers from 7 US cancer registriesbefore vaccine introduction. J Low GenitTract Dis. 2014;18:182e189. A total of 777 ICCs were included in this analysis, with broad geographic, age, and race distribution. Overall, HPV was detected in 91% of cases, including 51% HPV-16, 16% HPV-18 (HPV-16-negative), and 24% other oncogenic and rare types. After HPV-16 and -18, the most common types were 45, 33, 31, 35, and 52. Older age and nonsquamoushistology were associated with HPV-negative typing. Pirog EC, LloverasB, MoljinA, et al, fortheris HPV TT StudyGroup. HPV prevalence and genotypes in different histologic subtypesof cervical adenocarcinoma, a worldwide analysis of 780 cases. Mod Pathol. 2014;27:1559e1567. Classic cervical adenocarcinoma showed high HPV positivity (71.8%),

25 GOOGLE. Gogglizzunk A HPV fertőzés immunizál A HPV fertőzések %.a HR NegativHPV teszt 3 évre negativ prediktiv értékű A HR HPV fertőzések a rákvírus jelenléte miatt állandó veszélyt jelentenek A citológia csak a rákot mutatja ki, a HPV teszt a virusjelenlétén keresztül annak veszélyét Googlizzunk. A HPV fertőzés nem immunizál A HPV fertőzések 3-5%-a HR Negatív HPV teszt és egyidejű, azonos mintából negatív citológia 5 évre negatiy prediktiv értékű A HR HPV virusfertőzésekjelentős része spontán gyógyul A citológia rákmegelőző állapotot mutat ki, de definitiven felismerheti a rákot is

26 Javaslattétel a citológus szemszögéből / Rizikó becslés mi a citológus feladata?

27 Alapelv: azonos mértékű kockázat azonos kezelése ( equal management for equal risk ) egyensulymegteremtése a szűrés (vizsgálat) előnyei és hátrányai vonatkozásában ( balancing benefits and harms of screening )

28 azonos mértékű kockázat azonos kezelése ( equal management for equal risk ) A kockázathoz ismerni kéne a sejtek gazdájáról: Mikor született Ciklus helyzete, állapota Fogamzás gátlás ténye, módja Előző kenet időpontja, kenetvételek gyakorisága Előző szövettan ténye, eredménye HPV statuszismert-e, ha igen eredménye (milyen módszerrel megállapítva és mikor?) Szülészeti anamezis, helyzet: terhesség, milyen korú, a terhesség, ha fennáll?. Méhszáj állapota, ecetsav proba eredménye Kolposzkópiaeredménye ha volt (helyesebb, ha csak lesz!) Kenetvétel ideje, indoka(szűrés, klinikai, kontroll)

29 azonos mértékű kockázat azonos kezelése ( equal management for equal risk ) A kockázathoz ismerni kéne továbbá: Mikor készült a kenet Hogyan készült a kenet LB lehetőség adott-e HPV vizsgálatokhoz lehet-e anyagot nyerni Milyen HPV vizsgálat elérhető és tervezhető: automatizált/kézi/dns/rns CINtec PLUS lehetőség adott-e, milyen anyagon, kézi/automata mórszerrel

30 azonos mértékű kockázat azonos kezelése ( equal management for equal risk ) A kockázathoz ismerni kéne továbbá: A citológia minőségbiztosítási feltételeinek szintjét és effektivitását A HPV kimutatás módszereinek szintjét és effektivitását A klinikai ellátás szintjét és lehetőségeit A diagnosztikus/klinikus együttműködésének szintjétjét, lehetőségeit

31 egyensulymegteremtése a szűrés (vizsgálat) előnyei és hátrányai vonatkozásában ( balancing benefits and harms of screening ) A vizsgálandó anyagi helyzete által adott lehetőségek Az adott földrajzi területen elérhető technikai lehetőségek Az adott területen és nyelven elérhető kommunikációs eszközök nyújtotta információkat és hatásukat (Google?) A szolgáltatást nyújtó oldal technikai, szellemi, anyagi lehetőségeit A paciens biztosítási statuszaés lehetőségeit

32 ISMERI BÁRKI A JELENLÉVŐK KÖZÜL A RÁK (ROSSZINDULATUSÁG, STB.) DNS KÓDJÁT (KLONALITÁS, CHROMOSOMA SZÁM ÉS STRUKTÚRA, TRANLOKÁCIÓ, KÓROS GÉN PRODUKTUM? ISMERI BÁRKI A JELENLÉVŐK KÖZÜL A RÁK, (CIN2+, (ROSSZ - INDULATUSÁG, STB.) MIKROSZKÓPOS MEGJELENÉSÉT?

33

34 ISMÉTLÉSINDOKA MAI ISMERETEINK BIRTOKÁBAN CSUPÁN A ROSSZ MINŐSÉGŰ KENET BIZONYTALAN EREDMÉNYT NEM AZ ISMÉTLÉS, HANEM A MÓDSZEREK LOGIKUS KOMBINÁCIÓJÁNAK ALKALMAZÁSA TISZTÁZHAT!