A fájdalom anatómiája. Komoly Sámuel PTE KK Neurológiai Klinika (Palkovits Miklós ábráival)

Átírás

1 A fájdalom anatómiája Komoly Sámuel PTE KK Neurológiai Klinika (Palkovits Miklós ábráival)

2 NOCICEPTOROK Nociceptorok típusai (capsaicin) - Tranziens Receptor Potenciál (TRP) ioncsatornák és receptroraik fontos szerepet játszanak a kasszikus neurotranszmitterek mellett) 1. mechanikus nociceptorok (Piezo1) gyors (5-30 m/s) vezetés 2. hőérzékeny nociceptorok (TRPV1 receptorok) gyors (5-30 m/s) vezetés (hőre, hidegre érzékenyek) 3. polymodalis nociceptorok (TRPV1, TRPA1) receptor Nobel díj) lassú (0.5-2 m/s) vezetés (mechanikus, hő, kémiai)

3 SG: spinalis ganglion (intervertebrális ggl) A TRP szupercsalád receptorai a nociceptorokon kívül a gyöki (spinalis) ganglion és a trigeminális ganglionokban elhelyezkedő nociceptív primer szenzoros neuronokon is expresszálódnak (sőt a központi idegrendszerben neuronokon és astrocytákon is) )

4 Primar afferensek A rostok (vékony myelinisalt rostok) éles, szaggató, fájdalom, hő termination: lamina I lamina IIa lamina V contralateral lamina V C rostok (nem myelinisalt rostok) Lassú vezetés, ellenállóak, Tartós és égő fájdalom C mechanoreceptor fibers termination: lamina IIb C nociceptive fibers termination: like A fibers TRPV1 receptort expresszáló érző neuronok a vékony mielinhüvelyes (Aδ-) és a mielinhüvely nélküli (C-) rostokkal rendelkező neuronok kb. 60 %-át képezik

5 A Tranziens Receptor Potenciál Vanilloid 1 (TRPV1) és Tranziens Receptor Potenciál Ankirin 1 (TRPA1) ioncsatornák és receptoraik a fájdalom kialakításában fontos szerepet játszanak A TRP receptorok multimodális aktivációjúak exogén kémiai anyagok (capsaicin), dohányfüst, mustar-olaj, menthol, kámfor, fokhagyma-szaganyag stb. endogén ligand pl. anandamid, foszfolipidek fájdalmas hőinger, (> 43 0 C) alacsony ph (< 6) mechanikai ingerek fájdalmas hideg inger (<17 0 C) (TRPM8)

6 TRPV1 és a TRPA1 receptorokat expresszáló (kapszaicin-érzékeny) érzőideg-végződések, A- delta rostok, C-rostok funkciói klasszikus afferens funkció lokális neurogén gyulladást váltanak ki (pl. P-anyag, bradykinin, prostaglandinokneurokinin A, neurotranszmitterek, kalcitonin gén-rokon peptid (CGRP) felszabadításával szomatosztatin juttatnak a keringésbe ami szisztémás gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatást fejt ki

7 Védekező (triflexiós reflex) anatómiai alapja A fájdalomérző receptorok proximális nyúlványai a gerincvelőbe való belépés után fel- és leszálló rostokra oszlanak és több gerincvelői szelvény hátsó szarvába adnak kollateralist. A védekező reflex akaratunktól független és direkt corticalis indítás nélküli tevékenység, mégis jól koordinált mozgást eredményez: éldául egy forró tárgy érintésekor nem egyetlen ujjunkat kapjuk el, hanem kezünket vagy egész karunkat. Forrás: Komoly S., Palkovics M.: Gyakorlati neurológia és neuroanatómia. 4. javított, átdolgozott, bővített kiadás, Medicina, Budapest, 2018

8 vékony rost ( small fiber ) neuropathia A szenzoros neuropathiák egyik kevésbé ismert altípusa a vékony rost ( small fiber ) neuropathia Aδ- és C-rostok szelektív diszfunkciója égő láb (burning feet) égő száj (burning mouth). a fájdalom égő, szúró, sajgó jellegű. a panaszok éjszakai túlsúlya jellegzetes bőr (puncs) biopszia diagnosztikus (Pál Endre docens)

9 Gerincvelői kapu-mechanizmus gate control theory Vastag rost (periaqueductalis szürkeállomány PAG lsd. később) Vékony rost Melzack és Wall híres kapu-teóriájában feltüntetett central-control anatómiailag értelmezhetővé vált periaqueductalis szürkeállomány (PAG) fájdalomgátló funkciójának megismerésével

10 Kapu kontroll működési sémája alaphelyzet

11 Kapu kontroll működési sémája fájdalom inger érkezik - +

12 C-rostok Kapu kontroll működési sémája vastag-rost gátlás + Gátló neuron - projekciós neuron + Vastag - A /A rostrok +

13 pathways PAIN-CONDUCTING PATHWAYS (sok leírás, de.) terminals activity spinothalamic tract spinoreticulothalamic tract spinoreticular tract Spinohypothalamic tract Spinomesencephalic tract thalamus (VPL) - sensory cortex midline thalamic nuclei - limbic cortex brainstem NE neurons, reticular formation hypothalamus periaqueductal central gray (PAG) Pain localization and discrimination motivation, affective behavioral responses activation of the Noradrenergic (NE) system pain-evoked endocrine responses pain inhibition

14 Spinothalamicus és Gol-Burdach pálya Thalamus után együtt futnak a thalamus ventralis posterolateralis (VPL) magjában lévő idegsejteken átkapcsolódnak Innen az úgynevezett thalamo-corticalis rostok a gyrus postcentralisban (Brodmann area 3, 1, 2), az elsődleges érző központ - ban végződnek, szigorúan meghatározott topográfiai elrendeződésben (VPL) Lila primer érző kéreg

15 pathways PAIN-CONDUCTING PATHWAYS (sok leírás, de.) terminals activity spinothalamic tract spinoreticulothalamic tract spinoreticular tract Spinohypothalamic tract Spinomesencephalic tract thalamus (VPL) - sensory cortex midline thalamic nuclei - motivation, affective limbic cortex behavioral responses brainstem NE neurons, reticular formation hypothalamus periaqueductal central gray (PAG) Pain localization and discrimination activation of the Noradrenergic (NE) system pain-evoked endocrine responses pain inhibition

16 Spino-reticulothalamicus pálya Kétoldali pálya Arousal form.ret. Lead-felvesz rostokat Intralaminaris TH magok Emóciók, viselkedés (prefrontalis és cingularis cortex Félelem, düh (amygdala)

17 pathways Fájdalat-vezető pályák (sok leírás, de.) terminals activity spinothalamic tract spinoreticulothalamic tract spinoreticular tract Spinohypothalamic tract Spinomesencephalic tract thalamus (VPL) - sensory cortex midline thalamic nuclei - limbic cortex brainstem NE neurons, reticular formation hypothalamus periaqueductal central gray (PAG) Pain localization and discrimination motivation, affective behavioral responses activation of the Noradrenergic (NE) system pain-evoked endocrine responses pain inhibition

18 pathways Fájdalat-vezető pályák (sok leírás, de.) terminals activity spinothalamic tract spinoreticulothalamic tract spinoreticular tract Spinohypothalamic tract Spinomesencephalic tract thalamus (VPL) - sensory cortex midline thalamic nuclei - limbic cortex brainstem NE neurons, reticular formation hypothalamus periaqueductal central gray (PAG) Pain localization and discrimination motivation, affective behavioral responses activation of the Noradrenergic (NE) system pain-evoked endocrine stress responses pain inhibition

19 A viscerális fájdalom pályái A szervezet belső részéből, a szervek felől érkező nociceptív rostok a szomatikus fájdalom útjától eltérő pályákon jutnak be a központi idegrendszerbe. Az elsődleges viscerosensoros központ a nucleus tractus solitarii, melyhez a trigeminus, faciális, glossopharyngeus és vagus rostok hoznak a belső szervekből nociceptív szignált. Ezeket a fájdalmakat csak meglehetősen bizonytalanul tudjuk lokalizálni, ami önmagában is jelzi, hogy a primer érző kérgi areába legfeljebb indirekt fájdalom-szignál érkezik. A visceralis kérgi érző területetek az insulában találhatók

20 pathways Fájdalat-vezető pályák (sok leírás, de.) terminals activity spinothalamic tract spinoreticulothalamic tract spinoreticular tract Spinohypothalamic tract Spinomesencephalic tract (leszálló pálya) thalamus (VPL) - sensory cortex midline thalamic nuclei - limbic cortex brainstem NE neurons, reticular formation hypothalamus periaqueductal central gray (PAG) Pain localization and discrimination motivation, affective behavioral responses activation of the Noradrenergic (NE) system pain-evoked endocrine responses pain inhibition

21 Gerincvelői kapu-mechanizmus gate control theory Vastag rost (periaqueductalis szürkeállomány PAG) Vékony rost Melzack és Wall híres kapu-teóriájában feltüntetett central-control anatómiailag értelmezhetővé vált periaqueductalis szürkeállomány (PAG) fájdalomgátló funkciójának megismerésével

22 Centrális fájdalomgátló rendszer Az akut fájdalom azonnal ingerületbe hozza az agy spinalis és supraspinalis fájdalom csilapító rendszerét, mely gátolja a gerincvelő érző idegsejtjeit (Palkovits M, Orv Hetil 2000:141:2231)

23 Centrális fájdalom gátlás: periaqueductalis szürkeállomány (PAG) noradrenerg ág serotoninerg ág

24 Centrális fájdalom-gátlás emberben: periaqueductalis szürkeállomány Chronic stimulation of the periaqueductal gray (PAG) and periventricular gray (PVG) matter in humans with the anatomic site of electrode placement as determined at autopsy, and documents the histologic reactions to electrode implantation and electrical stimulation of the area. All patients obtained complete analgesia with stimulation, although 3 subsequently found the stimulation to have diminished efficacy. (Brain Res 1986;371:231-6)

25 Centrális fájdalom-gátlás (modulálás): periaqueductalis szürkeállomány A periaqueductalis szürkeállományon keresztül valósul meg a corticalis kontroll (placebo-nocebo hatás), stressz fájdalommoduláló hatása

26 Fájdalomra aktiválódó agykérgi területek pain matrix (functional MRI studies) Primer érzőkéreg (SI) az érzőingerületek eredetének lokalizációja (topográfia) és kvalitásának felismerése. Másodlagos érzőkéreg (SII) (fájdalom erőssége, továbbítása) Insularis kéreg (IS) (visceralis fájdalom (hátsó rész) Elülső cingularis kéreg (CC) figyelemkeltés, koncentrálás egy adott ingerre, PAG aktiválása Prefrontalis (orbitofrontalis) kéreg affectív, viselkedési reakciók, fájdalom kellemetlen karaktere Dorsolateralis prefrontalis kéreg: tudatosul a fájdalom, tudatos válasz a fájdalomra SI IS iisii NKTH: INNODIAG project (Orsi Gergő, Perlaki Gábor, Deli Gabriella, Dóczi Tamás, Janszky József, Schwarz Atilla) CC

27 Látható fájdalom.

28 Funkcionális MRI (fmri) alapelve Blood Oxygenation Level- Dependent BOLD - imaging) Deoxyhemoglin paramagnetikus oxyhemoglin nem

29 A neuronok aktiválódása megemeli a vérátáramlást lokálisan (néhány sec. késéssel) BOLD változás activáció 2-4 s 7-12 s s

30 Block design metodika activáció stop and go nyugalom 30 sec 60 sec 90 sec 120 sec 150 sec...

31 Spinothalamicus pálya Primer sensoros cortex Finger tapping

32 Spinothalamic tract, dorsal column, medilal lemniscal: contralateral only SI cc:m. Palkovits

33 baloldali csuklón hő-ingerlés, addig amíg a fájdalom VAS 2 szintű 6 égészséges fiatal férfi önkéntes

34 Spinoreticulothalamicus pálya Bilateral (Interchanges fibres: In formatio reticularis) Intralaminar TH nuclei SII, Affective-behavior responses: cingular and prefrontal cortex, amygdala (fear) cc:m. Palkovits

35 Akut és krónikus fájdalom International Association for the Study of Pain (IASP) Akut fájdalom: kevesebb mint 3 hónap alatt (spontán) megszűnik ( Acute pain is self-limiting by definition ) Rekurráló fájdalom: lehet akut, vagy krónikus Krónikus fájdalom: fennállása több mint 3 hónap (Merskey et al 1994).

36 A fájdalom, mint betegség Az krónikus fájdalom nem egyszerűen a heveny fájdalom tartós fennállása, hanem betegség, amely több mechanizmussal is létrejöhet Perifériás szenzitizáció Centrális szenzitizáció A fel- és leszálló, facilitáló / inhibitoros pályák harmóniája felbomlik (allodynia és hyperalgesia)

37 A fájdalom, mint betegség Az idült fájdalom következményei Fájdalom-személyiség kialakulása Depresszió

38 Chronic pain and sensitization (IASP taxonomy) Sensitization Increased responsiveness of nociceptive neurons to their normal input, and/or recruitment of a response to normally subthreshold inputs Central sensitization Increased responsiveness of nociceptive neurons in the central nervous system to their normal or subthreshold afferent input Peripheral sensitization Increased responsiveness and reduced threshold of nociceptive neurons in the periphery to the stimulation of their receptive fields.

39 Centralis szenzitizáció (fmri felvételek) Képeket mutattak cipekedésről: krónikus derékfájós betegekben a derék terhelés látványa aktiválta a pain matrix -ot Kontroll ok(11) Derékfájós betegek (11) PLoS ONE 2011;6:11 e26681

40 a krónikus fájdalom károsítja az agyat ( chronic pain hurts the brain ) A korral járó normális agyállománycsökkenés mértéke ~0,2% évente, krónikus fájdalom esetén mért agyállomány-csökkenés (fájdalommal kapcsolatos agyterületeken) 5-11% volt. Ez évnyi normális sebességű öregedésnek felel meg.

41 Idült fájdalom: neuroimaging (MR voxel based morphometria). Körülírt atrophia főleg a dorsolateralis prefrontalis Apkarian AV, 2012 kéregben és a thalamusban Apkarian AV, et al. J Neurosci. 2004;24:

42 Krónikus derékfájásban metabolikus változások mutathatók ki MR-sprectroscopiával az agyban a glutamát tartalom szignifikánsan csökken az elülső cingulumban, az insulában és a thalamusban Az N-acetil-aszpartát-tartalom az insulában és elülső cingulumban csökken és ez a neuron- és gliasejtvesztésre utal chronic pain hurst the brain Gussew A et al 2011

43 Összefoglalás I. A Tranziens Receptor Potenciál Vanilloid 1 (TRPV1) és Tranziens Receptor Potenciál Ankirin 1 (TRPA1) ioncsatornák és receptoraik a fájdalom kialakításában fontos szerepet játszanak A gerincvelői felszálló fájdalom-vezető pályarendszer sokkal komplexebb mint hittük A viscerális fájdalom kérgi reprezentációja az insulában van

44 Összefoglalás II. A fájdalom lokalizációját, modalitásait, a következményes endocrin-, stressz válaszokat már gerincvelői szinten elkülönő pályarendszerek továbbítják a megfelelő agyi területekre-központokba A fájdalom lehet hasznos és káros, utóbbi leggyakoribb formája a neuropátiás fájdalom (l. diabetes) A fájdalomra kiváltódó corticalis- és subcorticalis reakciók-válaszok tisztázása a jelen és közeljövő fmri kutatásaitól várható

45 Összefoglalás III. A leszálló fájdalom-gátló rendszer anatómiája részleteiben ismert, diszfunkciója szerepet játszat a krónikus fájdalom kialakulásában Krónikus fájdalom mérhető agykárosodáshoz, perifériás és centrális szenzitizációhoz vezet fmri jelentős szerepet játszott a fájdalomra aktiválódó kéregterületek feltérképezésében