Nyilvános Értékelő Jelentés. Risebone DUO MAX. filmtabletta. (rizedronát-nátrium, kolekalciferol)

Átírás

1 Nyilvános Értékelő Jelentés Gyógyszernév: Risebone DUO MAX filmtabletta (rizedronát-nátrium, kolekalciferol) Nemzeti eljárás A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Pharma Patent Kft. Kelt: január 29.

2 TARTALOM NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ... 3 TUDOMÁNYOS ÖSSZEFOGLALÓ I. Bevezetés II. Minőségi szempontok II.1 Bevezetés II.2 Hatóanyagok II.2.1 Rizedronát-nátrium II.2.2 Poralakú kolekalciferol-koncentrátum II.3 Gyógyszerkészítmény II.3.1 Risebone 35 mg filmtabletta II.3.2 Vitamin D3 Pharma Patent NE filmtabletta II.3.3 Risebone DUO MAX, az összecsomagolt készítmény II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése III. Nem-klinikai szempontok III.1 Bevezetés III.2 Farmakológia III.3 Farmakokinetika III.4 Toxikológia III.5 Környezetterhelési kockázatbecslés III.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése IV. Klinikai szempontok IV.1 Bevezetés IV.2 Farmakokinetika IV.2.1 Irodalmi adatok IV.2.2 Bioegyenértékűségi vizsgálat IV.3 Farmakodinámia IV.4 Klinikai hatásosság IV.5 Klinikai biztonságosság IV.6 Farmakovigilancia IV.6.1 A Farmakovigilancia rendszer összefoglalása IV.6.2 Kockázatkezelési terv IV.6.3 Időszakos gyógyszerbiztonsági jelentések IV.7 A klinikai szempontok megbeszélése V. Végső következtetés, terápiás előny/kockázat értékelés és javaslat V.1 Összefoglalás V.2 Osztályozás V.3 Betegtájékoztató és egyeztetés a betegek célcsoportjával MÓDOSÍTÁSOK: AZ EREDETI ELJÁRÁS LEZÁRÁSA UTÁN TETT LÉPÉSEK, AMELYEK ÉRINTIK A NYILVÁNOS ÉRTÉKELŐ JELENTÉS SZÖVEGÉT 2

3 NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ Az Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet értékelte a Risebone DUO MAX filmtabletta gyógyszerkészítményre vonatkozó kérelmet minőségi, valamint nemklinikai és klinikai biztonságosság és hatásosság szempontjából, azt megfelelőnek találta, majd az Intézet kiadta a gyógyszer forgalomba hozatali engedélyét. A forgalomba hozatali engedély jogosultja a Pharma Patent Kft. A Risebone DUO MAX egy kombinált kiszerelésű készítmény, ami kétféle gyógyszert tartalmaz közös dobozban összecsomagolva: 4 db Risebone 35 mg filmtablettát (rizedronátnátrium) PVC/PE/PVDC/alumínium buborékcsomagolásban és 1 db Vitamin D3 Pharma Patent NE filmtablettát (kolekalciferol) PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban. A készítmény akkor alkalmazható, ha az orvosa már korábban a beteg kezelését beállította a hetente alkalmazott 35 mg rizedronát-nátrium és a naponta egyszer alkalmazott 1000 NE, vagy a hetente egyszer alkalmazott 7000 NE, vagy a havonta egyszer alkalmazott NE D-vitamin készítményekre. Ezek együttes alkalmazása megfelel a Risebone DUO MAX két összetevőjének. Risebone 35 mg filmtabletta A készítmény hatóanyaga: 35 mg rizedronát-nátrium (ami 32,5 mg rizedronsavnak felel meg) filmtablettánként. Egyéb összetevők: - tablettamag: hidegen duzzadó (kukorica) keményítő, mikrokristályos cellulóz, kroszpovidon és magnézium-sztearát; - filmbevonat: hipromellóz, laktóz-monohidrát, titán-dioxid (E171) és makrogol Fehér, kerek, mindkét oldalán domború, 11,2 mm átmérőjű filmtabletták, az egyik oldalukon mélynyomásos 35 jelöléssel. Vitamin D3 Pharma Patent NE filmtabletta A készítmény hatóanyaga: NE (0,75 mg) kolekalciferol filmtablettánként. Egyéb összetevők: - tablettamag: cellaktóz 80 (laktóz-monohidrát és cellulóz), módosított keményítő, vízmentes kolloidális szilícium-dioxid, kukoricakeményítő, kroszkarmellóznátrium, szacharóz, szilícium-dioxid, magnézium-sztearát, nátrium-aszkorbát, közepes szénláncú zsírsavak trigliceridjei, DL-alfa-tokoferol; - filmbevonat: Opadry II Yellow 85F 32659, mely tartalmaz: talkum, poli(vinilalkohol), makrogol, kinolinsárga alumínium lakk (E104), sárga vas-oxid (E172), titán-dioxid (E171). Citromsárga színű, kerek (átmérő: 13,0 mm; vastagság: 5,1 mm), mindkét oldalán sima, domború felületű, filmbevonatú tabletta. A Risebone DUO MAX csontritkulás kezelésére alkalmazható, a következő esetekben: nők esetén a menopauzát követően, D-vitaminhiány kockázatának kitett betegeknél, abban az esetben is, ha a csontritkulás súlyos. Csökkenti a csigolya- és csípőtörés kockázatát. 3

4 férfiaknál, a D-vitaminhiány kockázatának kitett esetekben. A Risebone DUO MAX előnye az, hogy a kolekalciferol kiegészítő alkalmazásával jelentősen csökkenthető a csontritkulásos betegek körében a D-vitaminhiányos állapot gyakorisága azokhoz képest, akik csak rizedronát-kezelést kapnak. A kombináció csökkenti a csigolya- és csípőtáji törések kockázatát. Risebone 35 mg filmtabletta Hatóanyaga az úgynevezett biszfoszfonátok csoportjába tartozik, melyek a csontbetegségek nem hormonális kezelésére szolgálnak. Közvetlenül a csontra hat, azt erősebbé teszi, és így csökkenti a csonttörések kialakulásának valószínűségét. Mivel a csont élő szövet, az öregedő csontszövet folyamatosan kicserélődik új csontszövetre. A menopauzát (a menstruáció elmaradása változó korban lévő nőknél) követő csontritkulás olyan állapot, amely során a csont gyengébb, törékenyebb lesz, és az eséseket vagy terheléseket követően hajlamosabb lesz a törésekre. A csontritkulás férfibetegek esetén is előfordulhat például az öregedés és/vagy az alacsony férfi nemi hormon szint (tesztoszteron) következtében. A csigolyák, a csípő és a csukló csontjai a leginkább hajlamosak a törésre, bár a veszély bármely csontunknál fennáll. A csontritkulás és ezzel összefüggésben a törések okozhatnak hátfájást, magasságcsökkenést és hajlott testtartást is. Sok csontritkulásban szenvedő beteg tünetmentes, így nem is tudnak arról, hogy ilyen betegségben szenvednének. Vitamin D3 Pharma Patent NE filmtabletta Hatóanyaga a D3-vitamin (más néven kolekalciferol), a kezelés szempontjából legfontosabb élettani hatása a csontozat egészséges állapotának fenntartása, valamint a vérplazma normális kalcium- és foszfátszintjének biztosítása. A D-vitamin növeli a kalcium felszívódását a bélrendszerből, fokozza a kalcium visszaszívódását a vesében, fokozza a csontképződést, valamint csökkenti a parathormon (PTH) szintjét. A D-vitamin receptorai a vázrendszeren kívül számos egyéb szövetben is megtalálhatók, éppen ezért a D-vitamin szerteágazó hatással rendelkezik számos élettani folyamatban. A D3-vitamin ideális körülmények között természetes úton, a napfény hatására elegendő mennyiségben keletkezik a bőrben, de napfényhiányos időszakokban, illetve napfényszegény életvitel esetén, valamint bizonyos, a felszívódással kapcsolatos kórállapotokban és betegségekben szükségessé válhat a D3-vitamin mesterséges pótlása. A Vitamin D3 Pharma Patent NE filmtabletta együttes alkalmazása más gyógyszerekkel javasolt a csontritkulás (oszteoporózis), egyéb betegségekhez társuló csontritkulás (szekunder oszteoporózis) bázis terápiájának részeként. 4

5 Tudnivalók a Risebone DUO MAX szedése előtt Ne szedje a Risebone DUO MAX-ot aki allergiás (túlérzékeny) a rizedronát-nátriumra, vagy a gyógyszer egyéb összetevőjére, aki allergiás (túlérzékeny) a kolekalciferolra (D-vitamin) vagy a gyógyszer egyéb összetevőjére, akinek orvosa szerint úgynevezett hipokalcémiája (alacsony kalcium-szint a vérben), vagy hiperkalcémiája (magas kalcium-szint a vérben) van, akinek a vizeletében sok kalcium ürül (hiperkalciuria), illetve ha kalciumos vesekövességre hajlamos vagy olyan vesebetegségben szenved, amikor a veseszövetben kalcium lerakódás következik be (nefrokalcinózis), akinek csökkent a D-vitamin-anyagcsere és -lebontás folyamata, vagy túladagolás esetén, akinél terhesség gyanúja áll fenn, terhes vagy terhességet tervez, aki szoptat, akinek súlyos vagy krónikus vesebetegsége van (CKD 3-5 stádiuma), a gyermek vagy serdülőkorú. Figyelmeztetések és óvintézkedések A Risebone DUO MAX szedése előtt beszéljen kezelőorvosával aki a Risebone 35 mg filmtabletta bevételét követően nem képes legalább 30 percig függőleges helyzetben (állva vagy ülve) maradni, aki csont- és ásványianyagcsere-zavarban szenved, ami alacsony kalcium-szinthez vezethet, akinek a kórelőzményben a nyelőcső megbetegedése szerepel. Például fájdalmas a nyelés vagy nyelési nehézség: vagy orvosa korábban közölte, hogy Barrett-féle nyelőcső betegségben szenved (olyan állapot, melyben a nyelőcső alsó szakaszának sejtjeiben elváltozás következik be), aki az orvosa szerint bizonyos cukrokkal szemben érzékeny (pl. tejcukor, szacharóz), aki fájdalmat, duzzanatot, zsibbadást tapasztal(t) az állkapcsában, nehéznek érzi az állkapcsát vagy kilazult a foga, aki fogorvosi kezelés alatt, vagy szájsebészeti beavatkozás előtt áll (a fogorvost tájékoztatni kell, hogy Risebone 35 mg filmtabletta kezelésben részesül), aki vesebetegségben szenved, mert ekkor a D-vitamin csak fokozott óvatossággal adható, aki mozgásában korlátozott, pl. tolószékhez kötött, kórházban van, vagy ágynyugalomra van szüksége műtétet vagy váratlan betegséget követően, aki egyéb D-vitamin-tartalmú készítményeket (pl. multivitaminokat, étrendkiegészítőket) is szed. Az ilyen készítmények párhuzamos alkalmazását kerülni kell, aki az úgynevezett pszeudohipoparatireózisban (PHP) szenved. Ez esetben a Vitamin D3 Pharma Patent NE filmtablettával nem biztosítható a megfelelő D-vitamin pótlás. A megoldást a kezelőorvos határozhatja meg, 5

6 aki (általában a mellkasi, bár ritkán egyéb) nyirokcsomókat érintő sarjadzásos megbetegedésben, úgynevezett szarkoidózisban szenved. Orvosa rendszeres vér- és vizeletvizsgálatokat rendelhet, akinek a vérében magas a foszfátszint (hiperfoszfatémia), Aki a készítményt tartósan alkalmazza, annak kezelőorvosa vér- és vizeletvizsgálatokat rendelhet (vizelet kalciumszint és vesefunkció), hogy anyagcseréjét és veseműködését ellenőrizze. Ez különösen akkor fontos, ha a beteg idős és a Vitamin D3 Pharma Patent NE filmtablettával egyidejűleg egyéb gyógyszereket is szed (lásd Egyéb gyógyszerek és a Risebone DUO MAX ), vagy akinél fokozott a kőképződés veszélye. Nagyon fontos, hogy beszéljen kezelőorvosával a Risebone DUO MAX alkalmazása előtt az is akinek más betegsége is van, vagy allergiás, aki valamilyen daganatos betegségben szenved, kemoterápiás- vagy sugárkezelés alatt áll, aki jelenleg is szteroidokat szed (bizonyos gyulladásos betegségekre adhatják), aki nem részesül rendszeres fogorvosi ellenőrzésben, ínybetegsége van. Gyermekek és serdülők A készítmény 18 éven aluli gyermekek és serdülők kezelésére nem alkalmazható. Egyéb gyógyszerek és a Risebone DUO MAX Feltétlenül tájékoztatni kell a kezelőorvost a jelenleg vagy nemrégiben szedett, valamint szedni tervezett egyéb gyógyszerekről. Magnézium-tartalmú gyógyszerek (pl. antacidumok) szedése a Risebone DUO MAX kezelés alatt nem javasolt, mert fennáll a magas magnézium-vérszint (hipermagnezémia) kialakulásának veszélye. A Risebone 35 mg filmtabletta miatt Az alábbi anyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények közül bármelyik, egyidejűleg szedve a Risebone 35 mg filmtablettával, csökkenti annak hatását: kalcium, alumínium (például egyes emésztést elősegítő gyógyszerek), vas. Ilyen gyógyszereket a Risebone 35 mg filmtabletta bevételét követően legalább 30 perc elteltével kell bevenni. Nem szabad bevenni semmilyen más gyógyszert a Risebone DUO MAX kombinált kiszerelésű készítményben lévő Risebone 35 mg filmtablettával egy időben, így a szintén a csomagolásban lévő Vitamin D3 Pharma Patent NE filmtablettát sem! Ha más gyógyszert is kell szedni, akkor a Risebone 35 mg filmtabletta bevétele után legalább fél órát kell várni és csak ez után szabad más gyógyszert bevenni. 6

7 A Vitamin D3 Pharma Patent NE filmtabletta miatt: Tájékoztatni kell a kezelőorvost annak, akit az alábbiak közül bármelyik gyógyszerrel kezelik: tiazid típusú diuretikumok (vízhajtók): csökkentik a kalcium kiválasztását, kortikoszteroidok (gyulladáscsökkentők, immunbetegségek és asztma kezelésére szolgáló gyógyszerek): gátolják a kalcium felszívódását, ioncserélő gyanták (pl. kolesztiramin, kolesztipol) vagy hashajtók (pl. paraffinolaj): csökkentik a D-vitamin felszívódását, az orlisztát-kezelés csökkentheti a zsíroldékony vitaminok, így a D-vitamin felszívódását, szívglikozidok, más néven digitálisz készítmények (szívelégtelenség és bizonyos szívbetegségek kezelésére): a digitálisz gyógyszer túladagolásának veszélye fokozódik, antikonvulzivumok (epilepszia kezelésére), fenobarbitál, hidantoin, és más barbiturátok (altató szerek) vagy primidon: csökkenthetik a D-vitamin hatását, kalcitonin, etidronát, gallium-nitrát, pamidronát vagy plikamicin vér kalciumszintjét csökkentő hatását D-vitamin együttes adása ellensúlyozhatja, nagy dózisban adagolt kalcium-tartamú készítmények: megnő a magas kalciumvérszint (hiperkalcémia) kialakulásának veszélye, nagy dózisban adagolt foszfát tartalmú készítményekkel történő egyidejű alkalmazás esetén megnő a magas foszfát-vérszint (hiperfoszfatémia) kialakulásának veszélye. A Risebone DUO MAX egyidejű alkalmazása étellel és itallal A Risebone DUO MAX kombinált kiszerelésű készítmény egyes összetevőinek egyidejű bevétele ételekkel vagy italokkal az alábbiak szerint történhet. Risebone 35 mg filmtabletta: nem szabad ételt és italt (kivéve a tiszta vizet) fogyasztani a filmtabletta bevételét követő 30 percben. Ez nagyon fontos, mivel másképp a gyógyszer nem lesz képes a megfelelő hatást kifejteni. Különösen fontos, hogy ne vegyék be ezt a készítményt tejjel, tejtermékekkel egyidőben, mivel ezek a termékek kalciumot tartalmaznak (lásd 2. pontban Egyéb gyógyszerek és a Risebone DUO MAX részt). Vitamin D3 Pharma Patent NE filmtabletta étkezéstől függetlenül szedhető, de a Risebone 35 mg filmtablettával történő egyidejű szedésnél szigorúan az utóbbira vonatkozó előírásokat kell betartani. Terhesség, szoptatás és termékenység A Risebone DUO MAX kizárólag férfiak, ill. a fogamzó képes életszakasz utáni (posztmenopauzás) életkorú nők esetében alkalmazható. Terhes vagy szoptató nők nem szedhetik. Akinél mégis fennáll a teherbe esés lehetősége, az erről haladéktalanul tájékoztassa kezelőorvosát. 7

8 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nincs adat arra vonatkozóan, hogy a Risebone DUO MAX kombinált kiszerelésű készítmény bármelyik összetevőjének szedése negatívan befolyásolná a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Risebone DUO MAX laktózt és szacharózt tartalmaz. A Risebone 35 mg filmtabletta tejcukrot (laktózt), a Vitamin D3 Pharma Patent NE filmtabletta tejcukrot és szacharózt tartalmaz. Akit kezelőorvosa korábban már figyelmeztetett arra, hogy bizonyos cukrokra érzékeny, keresse fel orvosát, mielőtt elkezdi szedni ezt a gyógyszert (lásd a 2. pontban Figyelmeztetések és óvintézkedések részt). Hogyan kell szedni a Risebone DUO MAX-ot? Ajánlott adagja: a Risebone DUO MAX filmtabletta kombinált kiszerelésű készítmény egy dobozának tartalma a hetente egyszer alkalmazandó Risebone 35 mg filmtablettákból és a havonta egyszer szedendő Vitamin D3 Pharma Patent NE filmtablettából áll. A Risebone 35 mg filmtablettát az alábbiakban részletezett előírásoknak megfelelően, hetente egyszer, felkelés után, egészben kell lenyelni. A Vitamin D3 Pharma Patent NE filmtablettát szintén az alábbiakban részletezett módon havonta egyszer (a havi első Risebone 35 mg filmtablettával azonos napon) kell egészben lenyelni. Amikor a két tabletta bevétele egy napon történik, a Risebone 35 mg filmtabletta bevétele után legalább 30 percig várni kell a Vitamin D3 Pharma Patent NE filmtabletta bevételével, mert befolyásolhatják egymás felszívódását. A dobozon található táblázatban: meg kell jelölni, hogy a hét melyik napján veszik be a filmtablettákat: H K Sze Cs P Szo V a táblázatba be kell írni a dátumokat, amikor be kell venni a kombinált kiszerelésű készítmény egyes összetevőit: 1. hét 2. hét 3. hét 4. hét Risebone 35 mg filmtabletta Vitamin D3 Pharma Patent NE filmtabletta A Risebone 35 mg filmtabletta bevételi ideje: ki kell választani egy alkalmas napot a héten és a fentiek szerint feljegyezni, mert minden héten ugyanazon a napon kell bevenni a Risebone 35 mg filmtablettát. A Risebone 35 mg filmtablettát legalább 30 perccel a napi első étkezés 8

9 vagy ivás (a tiszta vizet kivéve), vagy egyéb gyógyszer (beleértve a Vitamin D3 Pharma Patent NE filmtablettát is!) bevétele előtt kell bevenni! Hogyan kell bevenni a Risebone 35 mg filmtablettát? A tablettát függőleges testhelyzetben (állva, vagy ülve) kell bevenni a gyomorégés elkerülése érdekében. Egy pohár vízzel kell lenyelni (120 ml). A tablettát egészben kell lenyelni. Nem szabad elszopogatni vagy szétrágni. A tabletta bevételét követően 30 percig nem szabad lefeküdni. A Risebone 35 mg filmtablettát nem szabad bevenni más étellel vagy itallal együtt, az ivóvíz (csapvíz) kivételével. Mikor kell bevenni a Vitamin D3 Pharma Patent NE filmtablettát? A Vitamin D3 Pharma Patent NE filmtablettát a havi első Risebone 35 mg filmtablettával azonos napon kell bevenni. Hogyan kell bevenni a Vitamin D3 Pharma Patent NE filmtablettát? A Vitamin D3 Pharma Patent NE filmtabletta étkezéstől függetlenül bevehető. A Risebone 35 mg filmtabletta bevétele után legalább 30 percig várni kell a Vitamin D3 Pharma Patent NE filmtabletta bevételével. A D-vitamin kezelés alatti tápláléknak, a megfelelő kalcium- és foszfátbevitelnek a kezelés sikere szempontjából alapvető jelentősége van. A napi 1-1,5 g elemi kalciumnak megfelelő kalciumbevitel nélkülözhetetlen. Amennyiben az étellel történő kalciumbevitel mennyisége nem megfelelő, kiegészítő kalcium kezelésre van szükség. Kalciumtartalmú készítmények - más gyógyszerekhez hasonlóan - legalább 30 perccel a Risebone 35 mg filmtabletta bevételét, illetve a Vitamin D3 Pharma Patent NE filmtabletta bevételét követően alkalmazhatók. Mit tegyen, aki az előírtnál több Risebone DUO MAX-ot vett be? Aki a Risebone DUO MAX filmtabletta kombinált kiszerelésű készítmény valamelyik összetevőjéből az előírtnál többet vett be, az alábbiak szerint kell eljárnia. Aki több Risebone 35 mg filmtablettát vett be, az igyon egy pohár tejet és azonnal forduljon orvoshoz. Aki több Vitamin D3 Pharma Patent NE filmtablettát vett be, annál a D-vitamin túladagolása esetén a következő tünetek jelentkezhetnek: étvágytalanság, szomjúságérzés, hányinger, hányás, székrekedés, hasi fájdalom, izomgyengeség, fáradtság, zavartság, fokozott vizelet kiválasztás, csontfájdalom, mészlerakódás és vesekőképződés a vesékben, súlyos esetekben szívritmus zavar. Extrém túladagolás esetében a megnövekedett kalciumszint kómához vagy halálhoz vezethet. Túladagolás gyanúja esetén nem szabad folytatni a Vitamin D3 Pharma Patent NE filmtabletta szedését és azonnal fel kell keresni a kezelőorvost vagy a legközelebbi kórház sürgősségi osztályát. 9

10 Mit tegyen, aki elfelejtette bevenni a Risebone DUO MAX-ot? Aki elfelejtette bevenni a Risebone DUO MAX filmtabletta kombinált kiszerelésű készítmény valamelyik összetevőjét, az alábbiak szerint járjon el. Risebone 35 mg filmtabletta: aki elfelejtett bevenni egy tablettát, vegye be még azon a napon, amikor az adag kimaradása eszébe jut. Ezt követően térjen vissza a szokásos, választott napon történő heti egyszeri szedéshez. Ne vegyen be két tablettát egy nap a kihagyott tabletta pótlására! Vitamin D3 Pharma Patent NE filmtabletta: aki elfelejtette bevenni a tablettát a havi első Risebone 35 mg filmtablettával azonos napon, vegye be még azon a napon, amikor az adag kimaradása eszébe jut. Ne vegyen be kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására! Abbahagyható-e idő előtt a Risebone DUO MAX szedése? Fontos, hogy a Risebone DUO MAX-ot hosszú időn át szedjék, hogy megelőzhesse a csontállomány ritkulását és elősegítse az esetlegesen leépült csont újraépülését. Fontos tehát, hogy a beteg kövesse kezelőorvosának a Risebone DUO MAX filmtabletta kombinált kiszerelésű készítmény szedésére vonatkozó utasításait, ne hagyjon ki egyetlen adagot sem és ne térjen el az orvosa által elrendelt kezelés menetétől. Lehetséges mellékhatások Mint minden gyógyszer, így a Risebone MAX DUO gyógyszer is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Hagyja abba a Risebone DUO MAX szedését, és haladéktalanul forduljon orvoshoz, aki a következők valamelyikét tapasztalja: súlyos allergiás (túlérzékenységi) reakció tünetei, mint pl.: - az arc, a nyelv, vagy a torok duzzanata, - nyelési nehézségek, - csalánkiütés és légzési nehézségek; súlyos bőrreakciók, beleértve akár a hólyagos bőrelváltozásokat is. Azonnal jelezze kezelőorvosának, aki az alábbi tünetek valamelyikét tapasztalja: szemgyulladás, mely általában fájdalommal, szempirossággal és fényérzékenységgel jár; az állkapocs-csont elhalása (oszteonekrózis), mely késedelmes sebgyógyulással és fertőzéssel jár, és gyakran a foghúzást követően jelentkezik (lásd a 2. pontban Figyelmeztetések és óvintézkedések részt);. nyelőcső eredetű tünetek esetén, ilyenek lehetnek a nyeléskor fellépő fájdalom, nyelési nehézségek, mellkasi fájdalom vagy újonnan jelentkező illetve súlyosbodó gyomorégés. 10

11 Ritkán a combcsont szokatlan törése alakulhat ki, különösen olyan betegeknél, akiket hosszú ideig kezelnek csontritkulás miatt. Keresse fel kezelőorvosát, aki fájdalmat, gyengeséget vagy kellemetlen érzést észlel a combjában, csípő- vagy lágyéktájon, mivel ez a combcsont esetleges törésének korai jele lehet. A Risebone DUO MAX lehetséges mellékhatásai: A klinikai vizsgálatok során észlelt, a kezeléssel valószínűleg összefüggő további mellékhatások általában enyhék voltak és nem igényelték a kezelés felfüggesztését. Gyakori mellékhatások (100-ból 1-10 beteget érinthet): emésztési zavarok, hányinger, gyomorfájdalom, gyomorgörcs vagy kellemetlen érzés a gyomortájon, székrekedés, hasmenés; izomfájdalom, ízületi- vagy csontfájdalom; fejfájás. Nem gyakori mellékhatások (1000-ből 1-10 beteget érinthet): a nyelőcső gyulladása, vagy fekélye, mely nyelési nehézséggel és fájdalommal jár (lásd a 2. pontban Figyelmeztetések és óvintézkedések részt), a gyomor és a nyombél (a gyomorból kivezető bélszakasz) gyulladása; gyomorhurut (gasztritisz), nyombélgyulladás (duodenitisz); a szivárványhártya (a szembogár színes részének) gyulladása (piros, fájdalmas szemek, esetleg látászavarral társulva); emelkedett kalciumszint a vérben (hiperkalcémia); emelkedett kalciumszint a vizeletben (hiperkalciuria). Ritka mellékhatások ( ből 1-10 beteget érinthet): nyelvgyulladás (vörös, duzzadt, esetleg fájdalmas nyelv), nyelőcsőszűkület; kóros májfunkciós eredmények is előfordultak az alkalmazás során (vérvizsgálattal kimutatható). Nagyon ritka ( ből kevesebb, mint 1 beteget érinthet): felhasi fájdalom; beszéljen kezelőorvosával, akinek fáj a füle, váladékozik a füle és/vagy fülfertőzése van. Ezek a fülben kialakuló csontkárosodás tünetei lehetnek. A forgalomba hozatalt követően az alábbi további nemkívánatos eseményeket jelentették: Ritkán korai, átmeneti, tünetmentes és enyhe szérum kalciumszint- és foszfátszint csökkenés jelentkezett néhány betegben. Ezek a változások általában csekély mértékűek, és tüneteket nem okoznak. Mellékhatások, amelyek előfordulásának gyakoriságuk nem ismert: allergiás (túlérzékenységi) reakciók, az arc, az ajkak, a nyelv és/vagy a nyak duzzanata, légzési vagy nyelési nehézség, súlyos bőrreakciók, többek között a bőr felhólyagosodása; a kis vérerek gyulladása, amelyre vörös bőrfoltok jellemzőek (leukocitoklasztikus vaszkulitisz); 11

12 hajhullás; egy Stevens-Johnson szindrómának (SJS) nevezett súlyos, a bőr, a száj, a szemek és más nedves bőrfelületek (nemi szervek) hólyagosodásával járó betegség; egy toxikus epidermális nekrolízisnek (TEN) nevezett súlyos betegség, amely a test sok területén vörös bőrkiütésekkel és/vagy a bőrfelszín elvesztésével jelentkezik; súlyos májrendellenességek, főként egyéb, ismerten májpanaszokat okozó gyógyszerekkel együtt alkalmazva; a szem gyulladása, amely fájdalmat és kivörösödést okoz. Hogyan kell a Risebone DUO MAX-ot tárolni? Legfeljebb 25 C-on, a fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 12

13 Tudományos összefoglaló Ez a modul a Risebone DUO MAX filmtabletta forgalomba hozatali engedélyezési eljárása során végzett tudományos értékelését tartalmazza. Az eljárás november 18-án fejeződött be. Az eljárás lezárása utáni lényeges változtatásokat lásd a Módosítások modulban. 13

14 I. BEVEZETÉS A kérelmező az Európai Parlament és a Tanács az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek közösségi kódexéről szóló 2001/83/EK irányelvének 8 cikk (3) bekezdése és I. melléklet II. rész 7. pontja, valamint az ezzel harmonizált magyar jogszabály: az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról szóló 52/2005 (XI. 18.) EüM rendelet 5. (2) és 6. (1) bekezdésében foglaltaknak megfelelő, ismert hatóanyagra vonatkozó családbővítési kérelmet nyújtott be. A minőségre, a relatív ártalmatlanságra és a hatásosságra vonatkozó adatok értékelése után az Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-biztonsági Intézet engedélyezte a Risebone Duo Max filmtabletta forgalomba hozatalát. A forgalomba hozatali engedély jogosultja a Pharma Patent Kft. A forgalomba hozatali engedély az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról szóló 52/2005. (XI. 18.) EüM rendelet 5. (2) és 6. (1) bekezdése alapján (nemzeti eljárás, önálló, teljes, vegyes beadvány) került kiadásra. A készítmény hatóanyaga rizedronát-nátrium és kolekalciferol. A Risebone DUO MAX egy kombinált kiszerelésű készítmény, ami kétféle gyógyszert tartalmaz közös dobozban összecsomagolva: 4 db Risebone 35 mg filmtablettát (rizedronátnátrium) és 1 db Vitamin D3 Pharma Patent NE filmtablettát (kolekalciferol). Ez a kombinált kiszerelésű készítmény az osteoporosis kezelésére javallt D-vitaminhiány kockázatának kitett postmenopausalis nők esetében, és olyan férfiaknál, akiknél nagy a csonttörés veszélye. A készítmény szubsztitúciós kezelésként javasolt azon felnőtt betegek esetében, akiknél a fenti kórállapot fennáll, és hetente egyszer 35 mg rizedronsav és naponta egyszer 1000 NE D-vitaminnak megfelelő monokomponensű készítménnyel kezelésben részesülnek. A javallat és az adagolás részletes leírása az alkalmazási előírásban (SmPC) található. 14

15 II. MINŐSÉGI SZEMPONTOK II.1 Bevezetés A Risebone DUO MAX filmtabletta egy kombinált kiszerelésű készítmény, mely közös dobozban összecsomagolva tartalmaz 4 db Risebone 35 mg filmtablettát buborékcsomagolásban és 1 db Vitamin D3 Pharma Patent NE filmtablettát buborékcsomagolásban. A Risebone 35 mg filmtabletta gyógyszerkészítmény nátrium-rizedronátot; a Vitamin D3 Pharma Patent NE filmtabletta gyógyszerkészítmény kolekalciferolt (poralakú kolekalciferol-koncentrátum formájában) tartalmaz hatóanyagként. II.2 Hatóanyagok II.2.1 Rizedronát-nátrium A hatóanyag minőségére és gyártására vonatkozó adatokat a kérelmező hatóanyagra vonatkozó alapadatok (Active Substance Master File) formájában nyújtotta be, mellékelve a hatóanyaggyártó hozzájárulását tanúsító nyilatkozatot. Nemzetközi szabadnév (INN): nátrium-rizedronát Kémiai név: nátrium-hidrogén [1-hidroxi-1-foszfono-2-(piridin-3- il)etil]foszfonát hemipentahidrát Szerkezet: A nátrium-rizedronát fehér vagy csaknem fehér, kristályos por, vízben oldódik, metanolban gyakorlatilag nem oldódik. A molekula kiralitás-centrumot nem tartalmaz és polimorfiára hajlamos. A gyártó adatokkal igazolta, hogy a gyártás során mindig azonos polimorf módosulat keletkezik. A hatóanyaggyártó a hatóanyag szerkezetét spektroszkópiai módszerekkel megfelelően igazolta, valamint benyújtotta a szükséges információkat a gyártásra vonatkozóan. A gyártás és a hatóanyag jellemzése megfelel az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) Embergyógyászati bizottsága (CHMP) érvényes útmutatóinak. A hatóanyag hivatalos az Európai Gyógyszerkönyvben (Ph. Eur). A minőségi előírások megfelelnek a gyógyszerkönyvi cikkely követelményeinek, továbbá gyártás- 15

16 specifikus követelményeket tartalmaz oldószer-maradékokra és részecskeméreteloszlásra. A szennyezésprofilt összhangban a Ph. Eur. nátrium-rizedronátra vonatkozó illetve általános cikkelyével és a Nemzetközi Harmonizációs Konferencia (ICH) Q3 útmutatóval részletesen ismertette. Az analitikai vizsgálatokat a Ph. Eur. vonatkozó cikkelyei alapján, valamint a hatóanyaggyártó által kifejlesztett, validált módszerekkel végzik. A minőségi követelményekben rögzített határértékeket megfelelően indokolták, gyártási tételek adataival alátámasztották. Ez utóbbiak egyben igazolják az analitikai módszerek jó teljesítőképességét és a gyártás egyenletességét is. A hatóanyag minősítésekor alkalmazott referencia-anyagokat megfelelően jellemezte mind a hatóanyaggyártó, mind a készítménygyártó. A hatóanyag megfelel az EMA genotoxikus szennyezőkről kiadott iránymutatásának. Stabilitási vizsgálatok során egyetlen vizsgált paraméterben sem észleltek jelentős változást. A javasolt csomagolóanyagban az újra-vizsgálati időt a benyújtott stabilitási adatok megfelelően alátámasztották. A hatóanyaggyártás helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való (GMP) megfelelőségét a kérelmező megfelelően igazolta. II.2.2 Poralakú kolekalciferol-koncentrátum E hatóanyag minőségére és gyártására vonatkozó adatokat a kérelmező az alapdokumentáció részeként nyújtotta be. Nemzetközi szabadnév (INN): poralakú kolekalciferol-koncentrátum A poralakú kolekalciferol-koncentrátum fehér vagy csaknem fehér apró szemcsékből áll, mely grammonként NE kolekalciferolt, és segédanyagokként pedig módosított keményítőt, szacharózt, közepes szénláncú zsírsavak trigliceridjeit, DL- α- tokoferolt, nátrium-aszkorbátot és szilícium-dioxidot tartalmaz. A gyártás és a hatóanyag jellemzése megfelel az érvényes CHMP-útmutatóknak. A poralakú kolekalciferol-koncentrátum gyártásához alapanyagként felhasznált kolekalciferol-gyártására vonatkozó adatokat az Európai Hatóság (EDQM) Európai Gyógyszerkönyvi Megfelelőségi Tanúsítvány (CEP) megszerzésére irányuló eljárás során értékelte. A tanúsítvány kiegészítő információt tartalmaz gyártás-specifikus oldószer-maradékra. A hatóanyag (poralakú kolekalciferol-koncentrátum) minőségi követelményei megfelelnek a gyógyszerkönyvi cikkely követelményeinek, továbbá követelményeket tartalmaz mikrobiológiai tisztaságra és részecskeméretre. 16

17 Az analitikai vizsgálatokat a Ph. Eur. vonatkozó cikkelyei alapján, valamint a hatóanyaggyártó által kifejlesztett, validált módszerekkel végzik. A minőségi követelményekben rögzített határértékeket megfelelően indokolták, gyártási tételek adataival alátámasztották. Ez utóbbiak egyben igazolják az analitikai módszerek jó teljesítőképességét és a gyártás egyenletességét is. A hatóanyag minősítésekor alkalmazott referencia anyagokat megfelelően jellemezte mind a hatóanyaggyártó, mind a termékgyártó. Stabilitási vizsgálatok során egyetlen paraméterben sem észleltek jelentős változást. A javasolt újra-vizsgálati időt a benyújtott stabilitási adatok megfelelően alátámasztották. A hatóanyaggyártás helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való (GMP) megfelelőségét a kérelmező megfelelően alátámasztotta. II.3 Gyógyszerkészítmény II.3.1 Risebone 35 mg filmtabletta A gyógyszerészeti fejlesztés során a készítmény végső minőségi és mennyiségi összetételének kiválasztását a vizsgált összetételek gyógyszerészeti vizsgálatainak eredményei alátámasztják. A fejlesztés eredményeképpen a készítmény a következő segédanyagokat tartalmazza: magnézium-sztearát, kroszpovidon, mikrokristályos cellulóz és hidegen duzzadó (kukorica) keményítő. A filmbevonat hipromellózt, titán-dioxidot, makrogol 4000-t és laktóz-monohidrátot tartalmaz. Fehér, kerek, mindkét oldalán domború, 11,2 mm átmérőjű filmtabletta, az egyik oldalán mélynyomásos 35 jelöléssel. A segédanyagok minősége megfelel a Ph. Eur. vonatkozó egyedi és általános cikkelyeinek. A készítmény mentessége a fertőző szivacsos agyvelőbetegség (TSE) kórokozójától összhangban a Ph. Eur. vonatkozó általános cikkelyével garantált. Összehasonlító szennyezésprofil- és a kioldódási vizsgálatok eredményei igazolják a referens készítménnyel való in vitro egyenértékűséget. A gyártás folyamatábrája és a szöveges leírás a gyártásközi vizsgálatokkal megfelelően részletes. A gyártási tételek mérete rögzített. A gyártóhely helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való megfelelősége bizonyított. A készítmény minőségi követelményei megfelelnek a Ph. Eur. releváns gyógyszerforma-cikkelyének és az ICH Q6A iránymutatásának. A készítmény analitikai módszereinek leírása kellően részletes, a nem gyógyszerkönyvi módszerek validálása az ICH iránymutatásoknak megfelelő. A benyújtott gyártási tételek analitikai eredményei megfelelnek a követelményeknek. A bioegyenértékűségi vizsgálatban szereplő gyártási tételek analitikai bizonylatát mellékelték. 17

18 A készítmény minősítéséhez alkalmazott referencia-anyagokat megfelelően jellemezték, analitikai bizonylatait benyújtották. Csomagolása: PVC/PE/PVDC // Alu buborékcsomagolás. Az elsődleges csomagolóanyag minősége megfelel az elsődleges csomagolóanyagokra vonatkozó Ph. Eur. cikkelynek. A gyógyszer stabilitási vizsgálatait a releváns irányelveknek megfelelően végezték. II.3.2 Vitamin D3 Pharma Patent NE filmtabletta A gyógyszerészeti fejlesztést megfelelően dokumentáltak. A készítmény végső minőségi és mennyiségi összetételének kiválasztását a vizsgált összetételek gyógyszerészeti vizsgálatainak eredményei alátámasztják. A fejlesztés eredményeképpen a készítmény a következő segédanyagokat tartalmazza: DL- α-tokoferol, szilícium-dioxid, közepes szénláncú zsírsavak trigliceridjei, nátriumaszkorbát, szacharóz, módosított keményítő, vízmentes, kolloidális szilícium-dioxid, magnézium-sztearát, kroszkarmellóz-nátrium, kukoricakeményítő és cellaktóz 80 (laktóz monohidrát és cellulóz). A filmbevonat talkumot, poli(vinil-alkohol)-t, makrogolt, kinolinsárga alumínium lakkot (E104), sárga vasoxidot (E172) és titán-dioxidot (E171) tartalmaz. Citromsárga színű, kerek (átmérő: 13,0 mm; vastagság: 5,1 mm), mindkét oldalán sima, domború felületű, filmbevonatú tabletta. A segédanyagok minősége megfelel a Ph. Eur. vonatkozó egyedi cikkelyeinek. A készítmény fertőző szivacsos agyvelőbetegségtől (TSE) mentessége összhangban a Ph. Eur. általános cikkelyével garantált. A gyártás folyamatábrája és a szöveges leírás a gyártásközi vizsgálatokkal megfelelően részletes. A gyártási tételek mérete rögzített. A gyártóhely helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való megfelelősége bizonyított. A gyógyszer minőségi követelményei megfelelnek a Ph. Eur. releváns gyógyszerforma-cikkelyének és az ICH Q6A útmutatásának. A termék analitikai módszereinek leírása kellően részletes, a nem gyógyszerkönyvi módszerek validálása az ICH irányelveknek megfelelő. A benyújtott gyártási tételek analitikai eredményei megfelelnek a specifikációnak. A készítmény minősítéséhez alkalmazott referencia-anyagokat megfelelően jellemezték, analitikai bizonylatait benyújtották. Csomagolása: PVC/PVdC // Alu buborékcsomagolás. Az elsődleges csomagolóanyag minősége megfelel az elsődleges csomagolóanyagokra vonatkozó Ph. Eur. cikkelynek. 18

19 A gyógyszer stabilitási vizsgálatait a releváns irányelveknek megfelelően végezték. II.3.3 Risebone DUO MAX, az összecsomagolt készítmény Felhasználhatósági időtartama 18 hónap, legfeljebb 25 C-on, a fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolva. Az összecsomagolt készítmény alkalmazási előírása, betegtájékoztatója és címkéje gyógyszerészeti szempontból elfogadható. II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése A Risebone DUO MAX filmtabletta minősége megfelel az érvényes hatósági követelményeknek, a kért lejárati idő végéig bizonyított a hatóanyagok és a készítmény minősége. A gyártás és a minőségi előírások megfelelően alátámasztják a gyógyszer biztonságosságát és hatékonyságát. Kémiai-gyógyszerészeti szempontból nincs akadálya a készítmény forgalomba hozatali engedélye kiadásának. 19

20 III. NEM-KLINIKAI SZEMPONTOK III.1 Bevezetés A rizedronát-nátrium és a kolekalciferol farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai tulajdonságai jól ismertek, a biszfoszfonátok és D vitamin származékok együttadása hosszú múltra tekint vissza. Ennek megfelelően az összecsomagolt készítmény terápiás előny/hátrány arányának eldöntéséhez további kísérletes farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai vizsgálatok elvégzése nem volt szükséges. A beadvány a szakirodalmon alapuló értékelésben összegezi a jelenlegi ismereteket a hatóanyagok farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai tulajdonságairól. Ilyen, szakirodalmon alapuló összefoglalás a jelen beadványtípus esetében megfelel a vonatkozó európai és magyar hatósági követelményeknek. III.2 Farmakológia A rizedronát-nátrium a piridinil-biszfoszfonátok közé tartozik. A csontban lévő hidroxiapatithoz kötődik és gátolja az oszteoklasztok által közvetített csontreszorpciót. Így a csont turnovere csökken, míg az oszteoblaszt-aktivitás és csontmineralizáció változatlan marad. A D-vitamin növeli a kalcium intestinalis felszívódását, fokozza a vesében a kalcium visszaszívódását és a csontképződést, valamint csökkenti a parathormon (PTH) szintjét. II.3 Farmakokinetika A rizedronát-nátrium felszívódása egy per os adag bevételét követően viszonylagosan gyors és a vizsgált tartományon belül független a dózistól. A plazmafehérjékhez való kötődése kb. 24 %. Nincs bizonyíték a rizedronát-nátrium szisztémás metabolizmusára. A felszívódott adag kb. fele választódik ki a vizelettel 24 órán belül. A zsíroldékony D3-vitamin a vékonybélből az epesavak jelenléte mellett szívódik fel micellumok segítségével, majd nyirokkeringés útján jut el a véráramba. A kolekalciferol és metabolitjai a vérben egy specifikus globulinhoz kötődve keringenek. A kolekalciferolt a máj hidroxilálja aktív 25-hidroxi-kolekalciferollá, ami a vesében 1,25-dihidroxi-kolekalciferollá alakul. Az 1,25-dihidroxi-kolekalciferol metabolit felelős a kalciumfelszívódás növekedéséért. A nem metabolizálódott D-vitamin a zsír- és izomszövetben raktározódik. Az elimináció lassú. II.4 Toxikológia A hatóanyagokra vonatkozóan új kísérletes toxikológiai vizsgálatok eredményei nem kerültek benyújtásra. Ilyenek elvégzése nem is volt indokolt, mivel a készítmény hatóanyagai régóta használt vegyületek jól ismert toxikológiai tulajdonságokkal. 20

21 II.5 Környezetterhelési kockázatbecslés A beadvány nem tartalmaz részletes környezeti kockázat becslést, ami megfelel a vonatkozó európai irányelvnek (EMEA/CHMP/SWP/4447/00). A készítmény használata nem fokozza a környezeti terhelést, mivel azonos környezeti terheléssel járó készítmények helyettesítésére szolgál. II.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése Szubsztitúciós kezelésre szánt beadvány esetében nem szükséges új, saját nem-klinikai vizsgálatok elvégzése. A benyújtott irodalmi összefoglalók a rizedronát-nátrium és a kolekalciferol farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai sajátságairól megfelelőek. A Risebone DUO MAX filmtabletta készítmény forgalomba hozatal iránti kérelme nemklinikai szempontból nem kifogásolható. 21

22 IV. KLINIKAI SZEMPONTOK IV.1 Bevezetés A hatóanyagok jól ismert klinikai farmakológiai és farmakokinetikai tulajdonságai a készítmény terápiás előny/kockázat arányának megítéléséhez kiegészítésre kerültek a kérelmező saját klinikai vizsgálatával a hatásosság és biztonságosság bizonyítására. Ilyen, szakirodalmon és saját klinikai vizsgálaton alapuló összefoglalás a jelen beadványtípus esetében megfelel a vonatkozó magyar hatósági követelményeknek. IV.2 Farmakokinetika IV.2.1 Irodalmi adatok A rizedronát-nátrium és a kolekalciferol egyidejű (de egymástól legalább 30 perc eltéréssel történő) alkalmazása nem befolyásolja a rizedronát-nátrium farmakokinetikai tulajdonságait, így felszívódását sem. A rizedronát-nátrium felszívódása egy per os adag bevételét követően viszonylagosan gyors (tmax ~ 1 óra) és a vizsgált tartományon belül független a dózistól. A tabletta átlagos orális biohasznosulása 0,63% és ez csökken, ha a rizedronát-nátriumot étkezés közben veszik be. Az átlagos steady-state megoszlási térfogat 6,3 l/kg. A plazmafehérjékhez való kötődése kb. 24 %. Nincs bizonyíték a rizedronát nátrium szisztémás metabolizmusára. A felszívódott adag kb. fele választódik ki a vizelettel 24 órán belül. A renális clearance független a koncentrációtól és lineáris az összefüggés a renális- és a kreatinin clearance között. A zsíroldékony D3-vitamin a vékonybélből az epesavak jelenléte mellett szívódik fel micellumok segítségével, majd nyirokkeringés útján jut el a véráramba. A D-vitamin legfontosabb forrása a bőrben napsugárzás hatására képződő 7-dehidrokoleszterin, melyből pre-d-vitamin képződik, ami a májban és a vesében alakul át aktív vitaminná. A kolekalciferol és metabolitjai a vérben egy specifikus globulinhoz kötődve keringenek. A kolekalciferolt a máj hidroxilálja aktív 25-hidroxi-kolekalciferollá, ami a vesében 1,25-dihidroxi-kolekalciferollá alakul. Az 1,25-dihidroxi-kolekalciferol metabolit felelős a kalciumfelszívódás növekedéséért. A nem metabolizálódott D-vitamin a zsír- és izomszövetben raktározódik. Az elimináció lassú: a vérplazma D-vitamin felezési ideje óra között van. Ugyanakkor a szövetekben a zsíroldékony D-vitamin akár hónapokig raktározott formában megtalálható: a biológiai elimináció felezési ideje ennek megfelelően közel 2 hónap. IV.2.2 Bioegyenértékűségi vizsgálat A beadvány részét képezi az önállóan is forgalmazott 35 mg rizedronát filmtabletta forgalomba hozatala kapcsán már értékelt, elfogadott bioekvivalencia vizsgálat. Ennek 22

23 alapján a Risebone 35 mg filmtabletta bioegyenértékűsége a referens készítménnyel (Actonel 35 mg filmtabletta) bizonyítottnak tekinthető. IV.3 Farmakodinámia A rizedronát-nátrium és a kolekalciferol hatásmechanizmusa ismert, a hatásmóddal kapcsolatos új vizsgálati eredményt a kérelmező nem nyújtott be. IV.4 Klinikai hatásosság Mind a rizedronát-nátrium, mind a kolekalciferol klinikai hatékonysága az eredeti készítmények fejlesztése során bebizonyosodott, a kérelmező a kombinációs készítményre vonatkozóan további vizsgálatokat nem végzett. A beadvány a két hatóanyagra vonatkozó irodalmi összefoglalón kívül kiegészül egy, a Risebone DUO filmtabletta értékelése során már elfogadott tanúsítvánnyal a rizedronát és D3 vitamin együttrendelési adataira vonatkozóan. Így a kombinált kezelés előnyös volta megfelelően alátámasztott. A kombinációra vonatkozóan klinikai vizsgálat nem történt. Ugyancsak a beadvány részét képezi a D-vitaminra vonatkozóan a külön forgalmazott készítmény forgalomba hozatala kapcsán már értékelt, elfogadott, kontrollált, randomizált, négykarú összehasonlító, nyílt multicentrikus klinikai vizsgálat A hetente, illetve havonta alkalmazott 7000 NE, és a NE D vitamin (kolekalciferol) készítmények hatásosságának összehasonlítására és biztonságosságának meghatározása a naponta egyszer alkalmazott 1000 NE dózishoz képest a D vitaminkezelésre szoruló betegeknél. A vizsgálati adatok alapján a napi 1000 NE, és az ennek megfelelő havi egyszeri NE D-vitamin adagolás 30, 60 és 90 nap elteltével azonos szérum 25(OH)-D szinteket eredményezett. IV.5 Klinikai biztonságosság Mind a rizedronát-nátrium, mind a kolekalciferol, mind pedig a kombináció klinikai biztonságossága jól ismert. További klinikai vizsgálatok elvégzésére nem volt szükség. IV.6 Farmakovigilancia IV.6.1 A Farmakovigilancia rendszer összefoglalása A kérelmező által benyújtott Farmakovigilancia rendszer összefoglaló a hatályos szabályozásban (az Európai Bizottság 520/2012-es végrehajtási rendelete által) előírt követelményeknek megfelel. IV.6.2 Kockázatkezelési terv A gyógyszerbiztonsági aggályok összefoglaló táblázata a következő oldalon szerepel. 23

24 Fontos azonosított kockázatok Fontos lehetséges kockázatok Hiányzó információ A gyógyszerbiztonsági aggályok összefoglalása A Risebone 35 mg filmtabletta miatt: Hypocalcaemia. Nyelőcső-rendellenességek vagy felső gasztrointesztinális rendellenesség. Állkapocs-nekrózis. Atípusos combcsonttörés. A Vitamin D 3 Pharma Patent NE filmtabletta miatt: Hypercalcaemiával és/vagy hypercalciuriával együtt járó betegségek. Interakció szívglikozidokkal. Mindkét összetevőre vonatkozóan: Súlyos vesekárosodás. Terhesség és szoptatás. Nincs. A Risebone 35 mg filmtabletta miatt: 80 év feletti életkor. Optimális időtartamú kezelés. Farmakovigilancia terv: rutin farmakovigilancia-tevékenység (mellékhatásbejelentések gyűjtése, és rendszeres szignál-detekció) elegendő a készítmény alkalmazásával összefüggésbe hozható gyógyszerbiztonsági aggályok további jellemzésére, illetve az ezen aggályokkal kapcsolatos farmakovigilancia adatok gyűjtésére. Kockázatcsökkentő intézkedések: rutin intézkedések (pl. a készítmény alkalmazási előírásában, illetve betegtájékoztatójában található utasítások és információk) elegendőek a készítménnyel kapcsolatos gyógyszerbiztonsági aggályok előfordulásának és súlyosságának minimalizálásához. A kockázatcsökkentés érdekében meghatározott pontos információk és instrukciók a készítmény kísérőirataiban találhatók. IV.6.3 Időszakos gyógyszerbiztonsági jelentések A gyógyszer hatóanyaga jelenleg nem szerepel az EMA által az európai internetes gyógyszerportálon közzétett uniós referencia-időpontok listáján (EURD lista). A forgalomba hozatali engedély jogosultja az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek farmakovigilanciájáról szóló 15/2012. (VIII.22.) EMMI rendelet 9. (1) bekezdése értelmében az időszakos gyógyszerbiztonsági jelentéseket a forgalomba hozatalt követően EURD lista risedronate"-ra vonatkozó pontját figyelembe véve (jelenleg 5 évente) köteles benyújtani, mindaddig, amíg az EURD lista risedronate-cholecalciferol" 24

25 kombinációról másképpen nem rendelkezik. (Az első időszakos gyógyszerbiztonsági jelentés benyújtási határideje: ). IV.7 A klinikai szempontok megbeszélése A beadvány szakirodalmi adatokon és a kérelmező saját klinikai vizsgálatán alapul. Mind a rizedronát-nátrium, mind a kolekalciferol, mind pedig a kombináció farmakodinámiája, farmakokinetikája és toxikológiája jól ismert. A Risebone Duo Max filmtabletta kizárólag szubsztitúciós terápiaként alkalmazható, tehát külön klinikai hatékonysági vizsgálat elvégzése nem volt szükséges. A hivatkozott klinikai vizsgálatok bizonyítják a Risebone 35 mg filmtabletta bioegyenértékűségét a referencia-készítménnyel, valamint a NE D-vitamin adagolás klinikai hatékonyságát és biztonságosságát. Az elfogadott alkalmazási előírás megfelel a monokomponensű készítmények releváns pontjainak. Klinikai szempontból a forgalomba hozatali engedély megadható. 25

26 V. VÉGSŐ KÖVETKEZTETÉS, A TERÁPIÁS ELŐNY/HÁTRÁNY ÉRTÉKELÉSE ÉS JAVASLAT V.1 Összefoglalás A beadvány két, rizedronát-nátrium és kolekalciferol tartalmú készítmény összecsomagolása önálló (vegyes) beadványként, családbővítés jogalappal. A Risebone Duo Max filmtabletta az osteoporosis kezelésére javallt D-vitaminhiány kockázatának kitett postmenopausalis nők esetében, és olyan férfiaknál, akiknél nagy a csonttörés veszélye. A készítmény szedése kizárólag szubsztitúciós kezelésként javasolt. A benyújtott dokumentáció formailag megfelelő és tudományosan alátámasztott. A készítmény minősége megfelelő. Nem-klinikai vagy klinikai kétségek nem merültek fel. A rizedronát-nátrium és kolekalciferol hatóanyagokra vonatkozó nagy mennyiségű klinikai tapasztalat bizonyítja a vegyületek terápiás értékét. Mivel a Risebone Duo Max filmtabletta két, már forgalomba hozatali engedéllyel rendelkező készítmény összecsomagolása, a bioegyenértékűség a megfelelő originális készítménnyel, illetve a D vitamin esetében a terápiás egyenértékűség bizonyított. A terápiás előny/kockázat értékelése ennél fogva pozitív. V.2 Osztályozás Kizárólag orvosi vényre kiadható, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer V.3 Betegtájékoztató és konzultáció betegek célcsoportjaival A betegtájékoztató és a címke szövege egyeztetésre került a betegek célcsoportjának képviselőivel az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek címkéjéről és betegtájékoztatójáról szóló 30/2005. (VIII. 2.) EüM rendelet 3. (4) bekezdése előírásai szerint. 26

27 Országos Gyógyszerészeti és Élelmezésegészségügyi Intézet Risebone DUO MAX filmtabletta VI. Módosítások: az eredeti eljárás lezárása után tett lépések, amelyek érintik a szövegét Ez a modul az eredeti eljárás befejezése után tett lépésekre vonatkozó információkat tartalmazza. Tárgy Iktatószám A termékinformációt érinti: Az eljárás megkezdésének kelte Az eljárás befejezésének kelte Engedélyezve vagy elutasítva Értékelő jelentés csatolva: