63. Az endokrin pancreas 64. A tápanyagforgalom integrált endokrin szabályozása.

Átírás

1 63. Az endokrin pancreas 64. A tápanyagforgalom integrált endokrin szabályozása. Dr. Kékesi Gabriella Alapfogalmak Transzporttápanyagok: glukóz, szabad zsírsavak, aminosavak, ketontestek, tejsav Raktározás vs mobilizálás (hormonok, autonóm IR) Glikogenezis: glukózból glikogén képzés (raktározás) Glikogenolízis: glikogén raktár lebontása Glukoneogenezis: glukóz szintézise hosszú éhezés során nem szénhidrát alapanyagokból (aminosavakból, glicerinből, laktátból) Lipogenezis: zsírsavképzés glukózból - irreverzibilis Lipolízis: trigliceridek bomlása (lipoproteinekből) Ketogenezis: ketontest képződés zsírok nem tökéletes égése során Tápanyag raktárak: izomszövet (saját kivéve éhezés), zsírszövet, máj 1

2 Tápanyagforgalom Megoldandó feladatok Szakaszos táplálék felvétel folyamatos tápanyag felhasználás Egyenetlenség az energia felvételben és energia felhasználásban Szerv- és sejtspecifikus tápanyag felvétel, raktározás és metabolizmus Alkalmazkodás Transzporttápanyagok energiaforrásként való hasznosítása Energia raktárak felépítése / mozgósítása Glikogén máj, izom Zsír - zsírszövet struktúrfehérjék De novo szintézis Glukoneogenezis, zsírsav-ketontest, (glükóz-tejsav) Szabályozás lehetősége endokrin hormonok: inzulin, glukagon, adrenalin, GH, kortizol, T3/T4 Idegi Vegetatív (SY, PSY) Hypothalamus (éhség, jóllakottság kp.) 2

3 Izomszövet tápanyagforgalma Glikogenezis Glikogenolízis: glikogén glukóz-6-foszfát piroszőlősav tejsav vér a) szívizomban oxidálódik ill. b) májban glukózzá alakul (glukoneogenezis) (Cori-kör) Éhezés poteolízis aminosavak glukoneogenezis (máj) vér glukóz szintjének stabilizálása Zsírszövet tápanyagforgalma Adipocyták: subcutan, visceralis, pericardialis, perirenalis Barna vs fehér zsírszövet thermogenezis vs zsírraktár Trigliceridek energiaraktár (folyamatos átépülés) Szabad zsírsavak (lipoproteinekből), glukóz Hormonátalakítás, hormontermelés Aromatáz Ösztrogén; Leptin zsírsavak oxidációja Triglicerid szintézis vs lipolízis (hormonszenzitív lipáz NA, A, glukagon) 3

4 Máj tápanyagforgalma Vena portae, a. hepatica; v. hepaticae Bélből felszívott tápanyagok és a pancreas hormonok ide érnek el elsőként!!! Glikogenezis vs glikogenolízis Glukoneogenezis Zsírsav triglicerid lipoprotein átlakulás Normálisan nem raktároz lipideket (vs adipocyták) Lipogenezis (ketogenezis) Glukóz (szőlőcukor) a sejtek energia- és metabolitforrásként Bioszintézise szén-dioxidból és vízből (fotoszintézis) Élő szervezetben a glukóznak csak a D-enantiomerje (dextróz) 4

5 Normoglykaemia 4,5-6,2 mmol/l Glukóz transzport A/ Na + -glukóz kotranszport (luminális membrán) GI-traktus vese B/ facilitált diffúzió (bazális membrán) GLUT 1-6: facilitatív glukóztranszporterek GLUT-1: idegszövet, vvt, zsírsejtek GLUT-2: agyi kapilláris, β-sejt, bélhámsejt, májsejt GLUT-3: májsejtek, placenta GLUT-4: zsírsejtek, izom INZULIN-függő 5

6 Hasnyálmirigy hormontermelése retroperitoneum N. Vagus (PSY) N. Splanchnicus (SY) v. portae Máj Vastagbél Gyomor Pancreas Vékonybél α(a) sejt: Glukagon (15-20 %) β(b) sejt: Inzulin (életfontosságú) (50-80%); amylin δ(d) sejt: Szomatosztatin pancreas endocrin működését csökkenti (3-10%) F sejt: Pancreaticus polipeptid (PP) pancreas exocrin működését csökkenti (1%) 6

7 Hormontermelő sejtek identifikálása a Langerhans-szigetekben immunhisztokémiai festéssel Glukagon-ellenes antitest Inzulin-ellenes antitest Inzulin felfedezése 1889: Mering és Minkowski Kutya hasnyálmirigy eltávolítása - diabetes 1921: McLeod laboratórium Mering kísérlet ismétlése Hasnyálmirigy kivonat készítése és beinjektálása Inzulin izolálás szarvasmarhából 1922: Első inzulininjekció beadása egy 13 éves diabéteszes kómában fekvő fiú betegnek Frederick Banting és Charles Best 1923 orvosi Nobel-díj 7

8 Pre-pro-inzulin Szignál szekvencia Pro-inzulin C-peptid Zn-komplex Inzulin A lánc 21 aminosav B lánc 30 aminosav GLUT-2 glukóz B-sejt glukóz glukóz-6-foszfát piruvát mitokondrium ATP - + Proinzulin gén mrns proinzulin Exocitózis inzulin K + Ca

9 1. Celluláris átrendeződés (min) tárolt transzport fehérjék kihelyezése a membránba (GLUT4) 2. Enzimek aktivitásának módosítása (min) foszforiláció/defoszforiláció (PDE camp bontás) 3. Génexpresszió szabályozása (h) proglukagon gén átírásának visszaszorítása 9

10 Inzulin hatás célszervei 1. Izomszövet 2. Zsírszövet 3. Máj 1. Izomszövet glukózfelvétel Izomaktivitás során inzulin nélkül is nő a GLUT4 kihelyezés!!! glikogénszintézis glikogenolízis aminosav felvétel izomproteinek szintézise izomfehérje megtartó kálium felvétel Inzulin terápia - hypokalaemia 10

11 2. Zsírszövet zsírraktár megtartása, növelése trigliceridszint lipolízis (hormonszenzitív lipáz a camp csökkenés révén) endothelialis lipoprotein-lipáz aktivitás ketontestek képzése glukózfelvétel akár 25x 3. Máj glukóz kibocsátás glikogénszintézis glikogenolízis, glukoneogenezis ketontestek szintetizáló enzimeinek aktivitása glukózból zsírsav képzés (lipogenezis) A májsejtek glukóz trp. inzulin-független (GLUT2), de a glukóz anyagcsere nem!!! Inzulin-független glukóz trp.: agyi kapillárisok, idegsejtek nagy része, VVT, vékonybél, vese 11

12 Inzulin termelés szabályozása Direkt Rásegítő Csillapító aminosavak Vércukorszint PSY (n. vagus) GI hormonok (GIP, GLP-1, gasztrin) SY (α2 receptoron) α sejt + β sejt - δ sejt Glukagon Inzulin Szomatosztatin Fehérje szintézis Vércukorszint Lipidszintézis Inkretin Hormonok Vércukorszint csökkentő hatással bírnak Fokozzák az inzulin étkezést követő felszabadulását a vércukorszint emelkedést megelőzően A tápanyagok felszívását lassítják a gyomorürülés gátlásával és a táplálékfelvétel csökkentésével Gátolják a glukagon felszabadulást glukagon-like peptide-1 (GLP-1); gastric inhibitory peptide (glükóz-dependens inzulinotróp polipeptid, GIP). 12

13 Inzulin hiány zsír mobilizálás IC glukóz hiány glukózfelvétel a szövetekben EC glukóz felesleg glikogenolízis glukoneogenezis glikogenezis ketontest képzés metabolikus acidózis Hányinger, hányás hyperventilláció Kussmaul légzés glukozúria polyuria dehidráció vértérfogat polydipsia Keringési elégtelenség Cukorbetegség I. Típusú IDDM = inzulin-dependens diabetes mellitus (fiatalkori) B-sejek pusztulása autoimmun, genetikai okokból, vagy vírusfertőzés kövekeztében II. Típusú NIDDM = nem-inzulin-dependens diabetes mellitus (90%) B-sejtek glukózszenzora károsodik elégtelen inzulin szekréció metabolikus szindróma elhízás: magas inzulin szint, inzulin érzékenység csökken leptin hiány hyperphagia elhízás inzulin rezisztencia III. típusú?? Alzheimer-kór agysejtek inzulinnal-szembeni értzéketlensége Terhességi diabetes 13

14 1. Típusú diabetes mellitus 2. Típusú diabetes mellitus Oka Inzulinhiány Inzulinrezisztencia Életkor Gyakrabban gyerek- vagy fiatalkor Felnőttkor Testsúly Normális Normális v. elhízott Kialakulás Gyors Lassú B-sejtek száma Kevesebb mint 10% Kezdetben normális majd csökken Vérinzulin Alacsony v. hiányzik Betegség elején magas Autoantitestek Igen Nem Ketózisra való hajlam Kifejezett Nem jellemző Terápia Inzulin szükséges Orális antidiabetikum (esetleg inzulin) Normál vércukorszint: 4,5-6,2 mm OGTT (Orális Glükóz-Tolerancia Teszt): 75 g cukor éhgyomorra 1 órán belül érje el a max. koncentrációt, ami ne haladja meg a 10mM értéket 2 óra alatt térjen vissza az eredeti szintre 14

15 Labordiagnosztika HbA1c glikohemoglobin Beta lánc N-terminálisa köti a glükózt stabil) Hosszútávú vércukorszint kontroll április 1-jétől a HbA1c eredményközlés a laborleleten a nemzetközi ajánlásoknak megfelelően Magyarországon is megváltozott. Ennek kapcsán nem csupán a számszerű értékek különböznek a korábbitól (%), hanem a mértékegység is más lett (mmol/mol). Normálérték: 4-6 % HbA1c (%) HbA1c (mmol/mol) átlagos vércukorszint (mg/dl) átlagos vércukorszint (mmol/l) 4, ,9 5, ,4 5, ,0 5, ,6 5, ,1 6, ,7 6, ,2 6, ,8 7, ,9 8, , ,1 9, ,2 9, ,3 10, ,4 11, ,7 Inzulin túltermelés v. túladagolás Hypoglycaemia Éhségérzet Akut glukózhiány az agyban gyengeség, zavartság, agresszivitás, tudatzavar, coma, görcsök SY túlaktivitás sápadtság, verejtékezés, tachycardia 15

16 Glukagon véd a hypoglycaemia ellen Szintézis: pancreas A(α) sejtek; GI traktus L sejtek glukagon Alacsony vércukorszint Májsejt Glukagon termelés szabályozása aminosavak (Arg) Vércukorszint acetilkolin GI hormonok; GH (CCK) + β sejt α sejt δ sejt Inzulin SY (β2 receptoron) Glukagon Szomatosztatin Vércukorszint Lipid mobilizáció GH (stressz), glükokortikoidok (permisszív) 16

17 Glukagon hatásai Célszerv: MÁJ glikogenolízis glukoneogenezis zsírmobilizálás (ketogenezis) Glukóz-6-P szint emelkedik Glukóz kiáramlás a vérbe A glukagon és az inzulin élettani antagonisták Arányfüggő hatás Inzulin PDE enzim aktiválása (camp ) PKA enzim gátlás Glukagon jelátvitelének befolyásolása 17

18 Szomatosztatin Szintézise: pancreas δ sejtek, IR, GI Hatása: parakrin glukagon szekréció inzulin szekréció Termelését szabályozza: hyperglycaemia, aminosavak, idegi hatás, CCK Csillapítja a hormonszint-ingadozások amplitudóját Amylin Peptid B-sejt Gyomorürülés lassítása Teltségérzet Csökkenti a posztprandiális vércukorszintet Emésztőenzimek szekrécióját csökkenti Glukagon szekréció gátlása Inzulinszükséglet csökkentése II. típusú diabetes amilin plakk B-sejt apoptózis ~ beta-amyloid Alzheimer kór 18

19 PP pancreas polipeptid Szintézise: PP sejtek 1% Hatása: Pancreas exocrin működésének (CCK antagonista) Gyomornedv termelés serkentése Termelését fokozza: fehérje bevitel, éhezés, fizikai aktivitás, akut hypoglycaemia, vagus ingerlés, gasztrin, szekretin, CCK Termelését csökkenti: szomatosztatin Hormon Eredet Anyagcsere hatás Vércukorszint INZULIN pancreas β sejtek 1) Sejtek glukózfelvételét növeli; 2) glikogenezis, lipogenezis; 3) protein szintézis; 4) proteolízis gátlása, lipolízis gátlása SZOMATOSZTATIN pancreas δ sejtek 1) glukagon felszabadulás gátlása (lokális hatás); 2) inzulin, gasztrin, szekretin felszabadulás gátlása GLUKAGON pancreas α sejtek 1) glikogenolízis; 2) glukoneogenezis ADRENALIN MVV 1) glikogenolízis; 2) lipolízis KORTIZOL MVK 1) glukoneogenezis; 2) inzulin antagonista; 3) lipolízis enzimatikus hátterének biztosítása ACTH adenohypophysis 1) Kortizol felszabadítás; 2) lipolízis NÖVEKEDÉSI HORMON TIROXIN adenohypophysis Inzulin antagonista pajzsmirigy 1) glikogenolízis; 2) glukóz felszívás fokozása a bélből; 3) inzulinérzékenység csökkentése; 4) adrenalin hatás erősítése; 5) glukoneogenezis 19

20 INZULIN anyagcsere hatásai Vércukorszint Szövetek glukózfelvétele (zsír, izom) Glikogénszintézis (Izom, máj) Glikogenolízis (izom, máj) Anabolikus hatás a fehérje anyagcserében Aminosav felvétel izomban Protein szintézis (izom) Lipid anyagcsere Zsírraktárak megtartása, növelése (zsírszövet) Lipogenezis (máj) GLUKAGON anyagcsere hatásai Vércukorszint - véd a hypoglykaemia ellen Glikogenolízis és glukoneogenezis (MÁJ) Zsírmobilizálás ketogenezis 20

21 KORTIZOL anyagcsere hatásai Anabolikus hatás a májban Glikogenolízis Glukoneogenezis Katabolikus hatás az izom- és zsírszövetben Lipolízis, proteolízis, inzulin érzékenység csökkentése Permisszív hatás Glukagon szekréció Adrenerg hatások erősítése receptorszám és érzékenység NÖVEKEDÉSI HORMON anyagcsere hatásai alkalmazkodás a stresszhez és az éhezéshez Vércukorszint Glukagon szekréció fokozása Perifériás szövetek inzulinérzékenységét Anabolikus Fehérjeszintézis Permisszív hatás Lipolitikus hormonok hatását fokozza FFA 21

22 PAJZSMIRIGY HORMONOK (T3/T4) anyagcsere hatásai Kalorigén hatás alap-energiaforgalom Sejtek iontranszport folyamatainak felgyorsítása NA/K pumpa fokozott oxidáció, mitokondriumok száma és aktivitása Vércukorszint Glükóz felszívás GI-ből Glukoneogenezis Inzulinérzékenység Lipid anyagcsere vérplazma triglicerid és koleszterin Koleszterinszintézis és bontás, LDL receptorok száma Lipolízis a zsírszövetben Triglicerid szintézis a májban Permisszív hatás Növekedési hormon és szomatomedinek szekréciója Adrenerg hatások fokozása ADRENALIN anyagcsere hatásai Vércukorszint Glikogenolízis májban és izomban Cori-kör: izom glikogenolízis tejsav máj cukor vér Lipolízis Hormonszenzitív lipáz 22

23 Vércukorszint fenntartása Bevitt szénhidrát felszívása Glukoneogenezis Glikogenolízis a májban (éjjel) Tápanyag raktározás és mobilizálás posztprandiális szabályozása Inzulin elválasztás fokozódása PSY aktiváció a felszívódást megelőzően Vér glukóz és aminosav szintjének emelkedése a felszívódássa Inkretin hatások Máj, izom és zsírszövet felkészítése a raktározásra, tápanyag mobilizálás leállítása Szénhidrát fogyasztás: inzulin +glukagon Fehérje fogyasztás: inzulin +glukagon Szénhidrát+fehérje fogyasztás: inzulin, glukagon nem változik, mert a hyperglykaemia gátolja az aminosavak glukagon-elválasztást fokozó hatását Posztalimentáris hypoglykaemia 23

24 Éhezés Glukóz-dependens sejtek: neuronok, VVT Tápanyagraktárral rendelkező sejtek (zsír, máj, izom) Éhezés maximális időtartama: Meddig tudja biztosítani a glukoneogenezist Mekkora a trigkicerid tartalék, mely a vérkeringés, légzés és kiválasztás működését fedezi Endokrin kontroll: Inzulin/glukagon arány GH Glükokortikoid háttér (permisszív hatás lipolízis, glukoneogenezis, glukagon elválasztás) Éhezés szakaszai 1. Posztabszorptív (éhgyomri állapot) szakasz NORMOGLYKAEMIA Inzulin ; glukagon Máj: glukoneogenezis (tejsav, trigliceridek), glikogenolízis Zsírsejtek. lipolízis - FFA (váz- és szívizom használja fel) óra RÖVID távú éhezés HYPOGLYKAEMIA inzulin ; glukagon és GH Glukoneogenezis (laktát, aminosavak az izom proteolízisből, glicerin) urea a vizeletben Lipolízis FFA az energiaforrás!!! Kivéve agy és VVT Ketogenezis (vázizom és szív használja fel) órán túl (zsírraktártól függően hetekig) HOSSZÚ távú éhezés Szervezet összenergiaigénya (20%); okai: Inaktivitás, pajzsmirigy működés, leptin Inzulin ; GH Lipolízis, ketogenezis (idegsejtek is felhasználják glukóz igény - glukoneogenezis ) proteolízis - szöveti destrukció (légzőizmok) 24

25 Glikémiás index (GI) egyes élelmiszerek 1000kJ-nyi mennyiségének vércukoremelő képessége a szőlőcukorhoz képest (%) GI nagyon magas % magas 70-90% közepes Élelmiszer szőlőcukor, malátacukor, méz, cukros üdítőitalok, gabona-, kukorica-, rizspehely (répa- vagy nád)cukor, fehérlisztből készült pékáruk és főtt tészták, szőlő, tejberizs 50-70% kukorica, főtt rizs, banán, cukrozatlan gyümölcslé alacsony 30-50% tej, joghurt, kefir, a legtöbb hazai gyümölcs, durumbúzából készült spagetti és makaróni 30% alatt bab, lencse, dió, mogyoró, retek, paprika, paradicsom, fruktóz Jojó-effektus 25