Az endogén apelin and endothelin peptidek pozitív inotróp hatásának vizsgálata
|
|
- Lőrinc Aurél Sipos
- 6 évvel ezelőtt
- Látták:
Átírás
1 Az endogén apelin and endothelin peptidek pozitív inotróp hatásának vizsgálata Doktori (Ph.D.) értekezés dr. Perjés Ábel. Témavezető: Dr. Szokodi István, Ph.D Programvezető: Prof. Dr. Koller Ákos Iskolavezető: Prof. Dr. Kovács L. Gábor Pécsi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar Szívgyógyászati Klinika 2014
2 ÁLTALÁNOS BEVEZETŐ Szívelégtelenség (SZE) az az állapot, amelyben a szív által egy adott időpillanatban keringtetett vér mennyisége (perctérfogat) nem elegendő, ahhoz, hogy megfeleljen perifériás szervekben jelentkező a keresletnek. Ez csökkent fizikai terhelhetőséghez és perifériás szervi károsodáshoz vezet, romlik az életminőség és csökken a várható élettartam. A népesség átlagéletkorának növekedésével párhuzamosan az akut és krónikus szívelégtelenség előfordulása is folyamatosan növekszik, így a szívelégtelenség az egyik vezető halálokká vált és hatalmas terhet jelent mind a betegek, mind pedig az egészségügyi ellátórendszerek számára Európában és az USA-ban egyaránt 1 3. Bár jelentős javulás tapasztalható a krónikus SZE kezelésének hatékonyságában 4, az akut SZE epizódok túlélési adatai nem változtak az elmúlt három évtizedben 5. A SZE betegek hosszú távú túlélése nagyban összefügg a betegség akut exacerbációs epizódjainak hatékony és gyors ellátásától. Az akut SZE-ben a keringés romló hemodinamikai funkciója a tünetek kiváltó oka, és kezelés fókuszában ennek helyreállítása áll. A fő nehézség a SZE terápiája kapcsán az, hogy a hagyományos inotróp szerek, bár javítják a szív hemodinamikai paramétereit, kifejezetten károsak vagy pusztán hatástalanok a hosszú távú túlélés szempontjából. Proarrhythmogén hatásaik miatt a β- adrenerg agonisták 6 és foszfodiészteráz-gátlók használata 7 csak rövid távú intenzív terápiás beavatkozás idejére korlátozódnak, vagy esetleges szívműtétig tartó periódus áthidaló megoldásaként alkalmazhatóak. A szívglikozidok is második vonalbeli kezelésként ajánlottak csak krónikus SZE-ben, mivel ezek sem javítják a betegek mortalitását 8. Így tehát elmondható, hogy komoly igény lenne olyan terápiás szerre, mely úgy tudná javítani a szívizom összehúzódásának erejét, hogy emellett hosszú távon is javítaná a betegek túlélését. Hogy ezt elérhessük, elengedhetetlen, hogy jobban megértsük a szívizom kontraktilitás endogén szabályozását. A szívizom-összehúzódásának ereje folyamatos idegi szabályozás, valamint endokrin, parakrin és autokrin faktorok befolyása alatt áll. A vegetatív idegrendszer behálózza a szívet: szimpatikus ingerekre a neurotranszmitter noradrenalin felszabadulása növeli a pulzusszámot 1
3 és a szívizom összehúzódását. Az adrenokortikotrop hormon, valamint a szimpatikus aktivitás hatására mellékvese velőből adrenalin és noradrenalin szabadul a véráramba, amely a szív endokrin szabályozását szolgálja. Szív különböző szövetei, mint a szívizomsejtek, fibroblasztok és vaszkuláris endoteliális és simaizom sejtek szintén számos humorális faktort termelnek, amelyek között az endotelin (ET) 9, az apelin 10 és az adrenomedullin 11 peptidek mint pozitív inotróp hatású anyagok lettek azonosítva. A β-adrenerg jelátvitel krónikus stimulálása megnövekedett mortalitáshoz vezet. Az újonnan felfedezett kardiális endogén peptidek, mint az ET, vagy az apelin és az adrenomedullin azonban új irányt jelenthetnek a SZE kezelésében, mivel inotróp hatásuk jelentősen eltér a β-adrenerg stimulustól mind a hatás jellege, mind a mögöttes jelátviteli mechanizmusok tekintetében. BEVEZETŐ Endothelin a kardiovaszkuláris rendszerben Ahogy a 1980-as évek elején nyilvánvalóvá vált, hogy az endotheliális sejtek vazoaktív anyagokat is termelnek, intenzív kutatás kezdődött e faktorok azonosítására. Az ET-1 -melyet először 1988-ban izoláltak 12 - jelen ismereteink szerint a leghatékonyabb és egyben a legtartósabb hatást kiváltó endogén vazoaktív anyag 13. Az ET-1 többek között a vaszkuláris endothel- és simaizomsejtek, szívizomsejtek, fibroblasztok, makrofágok, légúti epiteliális sejtek, hasnyálmirigy szigetsejtek és az agyi neuronok által termelődik. Normál élettani körülmények között az ET-ek nem keringő hormonok, hanem mint autokrin és parakrin faktorok működnek a szervezzen több pontján 14. Az ET-1-nek számos funkciója van a szívben. Szerepet játszik a szívkoszorúerek tónusának szabályozásában, és serkenti a szívizomsejt növekedését és a fibroblaszt proliferációt. Ezen túlmenően az ET-1 pozitív inotróp hatása fontos szabályozója a szívizom kontraktilitásnak Különösen érdekes, hogy az endogén ET-1-ről kimutatták, hogy hozzájárul a Gregg hatás (a kontraktilis erő fokozódása a koronária áramlási sebesség növekedésének hatására) 18, a Frank Starling válasz 19, és az Anrep effektus 20 kialakulásához. Az ET-1 kétféle típusú G-proteinhez kapcsolt receptorhoz (GPCR) képes kötődni (ETA és ETB receptorok) 21, melyek közvetítik a peptid különböző 2
4 hatásait a sejt felé. Mind az ETA, mind az ETB receptorok expresszálódnak a kardiomiociták felszínén, az ETA receptor jelentős, 85-90%-os túlsúlyával 22. Az ET-1 pozitív inotróp hatásáért az ETA receptor felel 23. In vitro vizsgálatok azt sugallták, hogy az ET-1 pozitív inotróp hatásának legnagyobb részét a miofilamentumok Ca 2+ érzékenységének fokozásával éri el. Ugyanakkor az inotróp válasz az intracelluláris kalcium tranziens kismértékű fokozódásával is jár Azonban a pontos sejten belüli mechanizmusok egyelőre feltáratlanok. Szívizomsejtekben az ETA receptor általánosan elfogadott álláspont szerint G q-proteineken keresztül aktiválja a protein kináz C (PKC) jelátviteli kaszkádot 15,16. Korábbi vizsgálatok azt sugallják, hogy az ET-1 a Na + -proton pumpa (NHE) PKC-függő aktiválása által fejti ki kontraktilitást fokozó hatását A NHE stimulálása a sejten belüli pht lúgos irányba tolja el, ezáltal fokozza a miofilamentumok Ca 2+ érzékenységét 27,30. Ugyanakkor a NHE által a sejtbe bejuttatott extra Na + indirekt módon, a Na + /Ca 2+ antiporter(ncx) reverz módjának aktiválása által hozzájárulhat a sejtbe beáramló Ca 2+ szintjének emelkedéséhez 20,25. Ezen felül az ET-1 képes fokozni az intracelluláris Ca 2+ tranzienst az L- típusú Ca 2+ csatornán keresztül is 24. Habár egyes szerzők a PKC-nak központi szerepet tulajdonítanak az ET-1 jelátviteli rendszerében, saját kutatási eredményeink alapján a PKC részvétele az ET-1 inotróp hatásának közvetítésében kevéssé valószínű 31. Munkacsoportunk kimutatta, hogy a mitogén aktiválta protein kinázok (MAPK) családjába tartozó extracelluláris szignál regulálta kináz 1 és 2 (EKR1/2) kritikus szereppel bírnak az ET-1 inotróp hatásának közvetítésében 31. Az ERK1/2 aktivációja a NHE foszforilációjához vezethet akár közvetlenül, akár a p90 riboszómális S6 kinázon (p90rsk) közvetítésével 32,33. Csoportunk bemutatta, hogy nagy valószínűséggel a sejtmembránhoz kötött p90rsk közvetíti az ET-1 hatását a NHE felé 31. Az ET-1 jelátvitel módosítása reaktív oxigén gyökök által A reaktív oxigén szabadgyökök (ROS) túlzott termelődése számos kórtani állapotban jellemző, így a kongesztív szívelégtelenségben is. Mint ismert, az oxidatív stressz egy sor változást indukál 3
5 szívelégtelenségben, úgyis mint szívizomsejt-hypertrófizáció, apoptózis, nekrózis és interstíciális fibrózis, melyek mind hozzájárulnak a pumpafunkció romlásához. Ezen felül a nagy mennyiségű ROS képes az excitációs-kontrakciós apparátus számos fehérjéjének aktivásán direkt módon változtatni; ezáltal az oxidatív stressz közvetlenül lehet felelős a kontrakciós diszfunkció kialakulásáért Ezzel szemben nemrég kimutatták, hogy az endogén termelt ROS, mint jelátviteli molekulák, szerepet játszhatnak az ET-1 pozitív inotróp hatásának közvetítésében. Akut ET-1 kezelés fokozta a ROS termelődését izolált patkány 38 és macska 39 szívizomsejtekben. Antioxidánsokkal ezt a hatást ki lehet védeni mindkét modellben 38,39. Ezen felül a gyökfogók a ROS termelődésének megakadályozása mellett gátolták az exogén ET-1 által kiváltott pozitív inotróp választ is, azt sugallva, hogy az ET-1 inotróp hatása szabadgyök függő 39,40. Azonban a ROS miokardiumban betöltött funkcionális szerepéről egyelőre kevés adat áll rendelkezésre. Apelin a szív- és érrendszerben 1993-ban egy új, G-protein kapcsolt receptort azonosítottak homológia-klónozásos módszerrel. Ez a receptor, melyet APJ-nek neveztek el, nagy fokú homológiát mutat az angiotenzin II 1-es típusú receptorával (AT1-R), azonban nem képes kötni az angiotenzin II-t 41. Az APJ árva receptor maradt egészen 1998-ig, amikor is endogén ligandját, az apelint elsőként sikerült izolálni szarvasmarha gyomor kivonatából. Az apelint egy 36 aminosavból álló peptidként azonosították 42, később nemzetközi konszenzus alapján a receptor nevét is apelin receptor -ra módosították 43. A (Pyr1)apelin-13 a leghatékonyabb és legnagyobb mennyiségben előforduló apelin izoforma szívizomban 44. Az apelin és az apelin receptor számos szervben és szövetben megtalálható. Emberben az apelin prekurzorának, illetve az apelin receptorának mrns-e kimutatható a központi idegrendszerben, a szívben, tüdőben, vesékben, a méhlepényben és az emlőmirigyben. Mind az apelin, mind annak receptora azonosítható immunhisztológiai módszerekkel az endotheliális sejtekben és a vaszkuláris simaizomsejtekben a humán érrendszer teljes hosszában. A szívben az apelin receptorra jellemző immunreakció volt detektálható az endokardiumban és, kisebb mértékben ugyan, de a miokardiumban is 45. Az apelin receptor 4
6 miokardiális sűrűsége összemérhető az AT1-R-éval, de jóval alacsonyabb az ET-1 receptorénál 46. Immunhisztológiai vizsgálatok az apelin peptidet kimutatták az endokardiális endohelből 47. Ez az eloszlási mintázat, a peptid alacsony plazma szintje és a keringő peptid rövid féléletideje mind arra utal, hogy az apelin autokrin illetve parakrin faktorként működik a szív- és érrendszerben. Nem sokkal a felfedezése után az apelinről kiderült: potens értágító és pozitív inotróp hatással rendelkezik, mely kombináció meglehetősen ritka az endogén ágensek közt. További vizsgálatok kiderítették, hogy a peptid fontos szerepet játszik az érújdonképződés és a szív magzati fejlődése során is. A peptid pozitív inotróp szerepét igazolták intakt 10 és elégtelen 48 patkány szívben és emberben egyaránt 49. Mivel szubnanomoláris tartományban is hatásos már, az apelin az egyik legpotensebb endogén pozitív inotróp szer amit eddig azonosítottak, melynek maximális hatása az izoproterenol hatásának mintegy 70 %-át éri el. Ez az inotróp hatás az izolált patkányszívekben összemérhető más, ismert endogén inotróp peptidek, úgyis mint az ET és az adrenomedullin 11 hatásával. A humán apelin receptor (korábbi nevén APJ) a G-protein kapcsolt receptorok tipikus, 7 transzmembrán doménből álló struktúrájával rendelkezik és nagyfokú hasonlóságot mutat az AT1-R-ral. Azonban az angiotenzin II nem kötődik az apelin receptorhoz 42. Az apelin legalább kétféle különböző foszforilációs szignált aktivál. Az egyik jelátviteli szabályozó a foszfatidilinozitid 3-kináz-Akt kaszkád, a másik pedig ERK által mediált. Ezek az apelin-indukálta jelátviteli utak pertussis toxin (PTX) érzékenyek, azt sejtetve, hogy ezek a mechanizmusok G i proteineken keresztül aktiválódnak 50. Az apelin fokozhatja a szívizom kontraktilitást egyaránt PTXrezisztens G q-, és PTX-érzékeny G i proteineken keresztül. PLC, PKC, NHE és NCX mind az apelin-indukálta pozitív inotróp válasz jelátvitelében résztvevő molekulákként lettek azonosítva 10,51. Azonban egyelőre vita tárgya, hogy az apelin fokozza-e a kalcium sejtbe történő beáramlását, vagy kizárólag a miofilamentum Ca 2+ érzékenységének fokozásán keresztül fejti ki inotróp hatását 48,51,52. 5
7 A kezdeti vizsgálatok arra utaltak, hogy a kontraktilitás PKC-függő növekedése a NHE aktivitásának fokozásán és járulékos alkalizáción keresztül valósul meg 27. Azonban újabb eredmények azt bizonyítják, hogy a PKC-függő inotrópia nem társul intracelluláris ph változással 53. Lehetséges ugyanakkor, hogy a PKC aktivációja a miofibrillumok Ca 2+ érzékenységének növelésén keresztül növeli a szívizom kontraktilitását. Ez az érzékenyítés létrejöhet akár a miozin könnyű lánc (RLC) 54 vagy a troponin I 55,56 foszforilációján keresztül. Emellett a PKC-ről az is elképzelhetőnek tartható, hogy képes az L-típusú Ca 2+ csatornán keresztül a Ca 2+ tranzienseket növelni 57,58. A konkrét PKC izoenzim, mely az apelin inotróp hatását közvetíti, egyelőre nem ismert. A tézis célkitűzései Nagy mennyiségű adat támasztja alá az ET-1 illetve az apelin kardiovaszkuláris jelentőségét. Kontraktilitást szabályozó szerepük pontos tisztázása új terápiás lehetőségeket tárhat fel a szívelégtelenség kezelésében. Célunk az volt, hogy feltárjuk a peptidek által kiváltott pozitív inotróp válasz pontos jelátviteli mechanizmusait, különös figyelmet fordítva az alábbiakra: 1) az endogén ROS termelés szerepe 2) MAPK-ok aktivációja 3) az apelin jelátvitelében részt vevő PKC izoforma azonosítása 4) és olyan apelin-indukálta szubcelluláris mechanizmus(ok) feltárása, amely lehetővé teszi a Ca 2+ érzékenység befolyásolását ANYAGOK ÉS MÓDSZEREK Izolált patkányszív perfúzió Az Oului Egyetem Kísérleti Állat Központjából származó 7 hetes hím Sprague-Dawley patkányokat használtunk fel kísérleteinkhez (n=316). Minden kísérletünk az Oului Egyetem Kísérleti Állatok Felhasználást és Gondozást Felügyelő Bizottsága által jóváhagyott protokolt követve hajtottunk végre. A patkányszíveket Langendorff módszer szerint izoláltuk és retrográd módon perfundáltuk, mint ahogy korábban leírtuk 31. A kontrakciók erejét (apikobazális elmozdulás) egy 6
8 elektronikus erőmérővel regisztráltuk (FT03, Grass Instruments, West Warwick, RI, USA) amelyet egy, a szívcsúcshoz rögzített horoggal kötöttünk össze és 20 mn-os előfeszítésnek tettünk ki. Állandó áramlás mellett a koronária nyomásra jellemző perfúziós nyomást mértünk nyomástransducer segítségével (model BP-100, iworx Systems, Inc., Dover, NH, USA), mely a perfúziós rendszer oldalágához kapcsolódott. Az izolálást ekvilibrációs fázis követte (40 ±4 min), majd a kísérleteket egy 5 perces kontrol periódus után indítottuk. A különböző szerekkel 5, 10, 15 illetve 20 percig kezeltük a szíveket. A kísérletek után a szíveket gyorsan feldolgoztuk és a bal kamrából vett mintákat folyékony nitrogénbe mártva lefagyasztottuk, majd -70 C fokon tároltuk további feldolgozásig. Western blot A fagyasztott bal kamrai szövetet megőröltük folyékony nitrogén alatt, majd a feloldottuk és homogenizáltuk jéghideg lízispufferben. A mintákat ezek után centrifugáltuk és a felülúszót begyűjtöttük. A fehérjeizolátumokat standard koncentrációra hígítottuk és azonos mennyiségű proteint (30 µg) vittünk fel a 10 %-os SDS poliakrilamid gél minden sávjába. Elektroforézist követően a fehérjéket nitrocellulóz membránra vittük át. A fehérje mennyiségét fluoreszcens és kemilumineszcens módszer segítségével határoztuk meg, ahogy korábban már leírtuk 31. A blotok kvantifikációja Quantity One Basic 1-D Analysis Software (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, USA) programmal történt. Intracelluláris ROS mérés ROS termelődését etidium fluoreszcencia módszer segítségével határoztuk meg, ahogy ezt mások korábban leírták 59. Ezen kísérletek során a patkány szívek dihidroetidiumot (10 µmol/l) tartalmazó pufferrel lettek perfundálva kísérleti szerrel vagy anélkül, melyet egy 5 perces etidium kimosási periódus követett. A nem fluoreszcens dihidroetidium a sejtbe kerülve az intracelluláris ROS által oxidálódik, mely reakció során etidium keletkezik, mely a DNS-hez kötődik. A dihidroetidium oxidálódása és a következményes fluoreszcencia erősödés egyenesen arányos a ROS szinttel, elsődlegesen a szuperoxid anion mennyiségével 60. A kezelés végeztével a szíveket gyorsan 7
9 szeleteltük, majd a mintákat Tissue Tec O.C.T. (Sakura Finetek Europe B.V, Zoeterwoude, NL) anyagba ágyaztuk és lefagyasztottuk ( 70 C) mígnem 20 µm-es krioszekcióra kerültek. A metszeteken a fluoreszcenciát Olympus Fluoview 1000 konfokális mikroszkóppal mértük. Statisztikai analízis Az eredményeinket átlag±sem formátumban ábrázoljuk. Két utas ismételt méréses ANOVA tesztet használtunk, hogy a különböző kezelések kontraktilitásra kifejtett hatását elemezzük. Ha az ANOVA teszt a kezelések időbeli lefutásában szignifikáns különbséget detektált, akkor az egyes kezelési csoportok Bonferroni poszt-hoc teszttel hasonlítottuk össze. Ha csak 2 csoportot kellett összehasonlítani, párosítatlan T-próbát alkalmaztunk. Minden más esetben egy utas ANOVA tesztet használtunk Bonferroni poszt-hoc teszttel kombinálva. Szignifikánsnak P<0,05 esetet tekintettünk. EREDMÉNYEK ET-1 fokozza az intracelluláris ROS termelődését Korábban az ET-1-ről már kimutatták, hogy fokozza a sejten belüli ROS termelődést sejttenyészetekben patkány, egér és macska szívizomsejteken 39,40,61,62. Hogy tanulmányozzuk, hogy az ET-1-nek van-e hatása a ROS termelésre izolált patkányszívben, fluoreszcens mikroszkóp segítségével megmértük a ROS-függő dihidroetidium oxidációt az izolált szívekből készített fagyasztásos metszeteken 59. Etidium fluoreszcencia detektálható volt minden metszetből. ET-1-gyel (1 nmol/l) és dihidroetidiummal (10 μmol/l) kezelt szívekben szignifikánsan magasabb etidium fluoreszcenciát mértünk, mint a kontrol csoportban (P<0,01). Az antioxidáns N-acetilcisztein (NACC) (500 μmol/l) kivédte az ET-1 által indukált etidium fluoreszcencia növekedést (P<0,001), míg a gyökfogó önmagában csak egy enyhe hatást fejtett ki a fluoreszcenciára (P<0,05). ET-1 a ROS termelés fokozása által növeli a szívizom kontraktilitását Hogy meghatározhassuk, az ET-1 hatására termelt ROS befolyásoljae a kontraktilis válasz kialakulását, az antioxidáns NACC-tel és a 8
10 szuperoxid-dizmutáz (SOD) mimetikum MnTMPyP-vel 63 egészítettük ki az ET-1 kezelést. Izolált patkányszívben az ET-1 (1 nmol/l) 10 perces infúziója a kamrai kontraktilitás lassan kialakuló, de tartós növekedéshez (43%, P<0,001) vezet, mint ahogy arról már korábban is beszámoltunk 18,31. NACC infúzió (500 μmol/l) önmagában nem befolyásolta a kontraktilitást (P=NS). Amikor a NACC az ET-1-gyel kombinációban került alkalmazásra, az antioxidáns szignifikánsan gyengítette az ET-1 pozitív inotróp hatását. Ez a gyengítés a teljes hatás mintegy 33%-át jelentette 10 perces perfúzió esetén (P<0,001). Ehhez hasonlóan, amikor az ET-1 MnTMPyP (10 μmol/l) jelenlétében került alkalmazásra, a peptid által kiváltott inotróp hatás 35 %-kal gyengébbnek bizonyult (P<0.05). MnTMPyP önmagában nem befolyásolta a kontraktilis erő nagyságát (P=NS). NAD(P)H-oxidáz eredetű ROS vesz részt az ET-1-indukálta inotróp válasz kialakulásában A membránhoz kapcsolt NAD(P)H-oxidázok fontos forrásaik a miokardiális O 2 ionoknak 64,65. Korábban kimutatták, hogy az ET-1 aktiválja a NAD(P)H-oxidázt és ROS termelést indukál patkány szívizomsejt-tenyészetben 66. A NAD(P)H-oxidáz kontraktilitásra vonatkozó hatását megvizsgálandó az apocynin nevű farmakológiai gátlószert alkalmaztunk 61. ET-1-gyel együtt alkalmazva az apocynin (100 μmol/l) szignifikánsan gyengítette az ET-1 által indukált inotróp választ a kísérlet teljes időtartama alatt, 10 percnél mintegy 36 %-os gátlást produkálva (P<0,001). Apocynin egyedül nem befolyásolta a kontrakciós erőt (P=NS). Az izolált szívben történt ROS mérések kimutatták továbbá, hogy az apocynin meggátolta az ET-1 kezelés hatására jelentkező etidium-fluoreszcencia fokozódást (P<0.001), míg a szer önmagában adva nem befolyásolta a fluoreszcencia intenzitását (P=NS). A mitok ATP csatorna gátlása gyengíti az ET-1 indukálta inotróp választ A mitokondriális ATP függő K + csatorna (mitok ATP) nyitása bizonyítottan növeli a mitokondriális ROS képződését Ezért mi megvizsgáltuk, hogy a mitok ATP a ROS produkció fokozásán keresztül részt vesz-e az ET-1 által kiváltott inotróp válasz közvetítésében. A 9
11 mitok ATP szerepét farmakológiai gátlószere, az 5-HD (200 μmol/l) segítségével vizsgáltuk HD infúzió egyedül nem volt hatással a kamrai kontraktilitásra (P=NS). Amikor a gátlószert az ET-1-gyel kombinációban adtuk, akkor a gátlószer 43 %-kal gyengítette az ET-1 által kiváltott kontrakciós erő növekedést (P<0,001). ROS mérések azt mutatták, hogy bár az 5-HD önmagában szignifikánsan csökkentette az etidium fluoreszcenciát (P<0,05), az ET-1 mégis képes volt fokozni a dihidroetidium oxidációját 5-HD jelenlétében (P<0,05). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a mitok ATP nyitása szükséges az ET-1 inotróp hatásának teljes kifejlődéséhez, azonban ez a hatás nem ROS mediált. A BK Ca, de nem a sarck ATP csatornák érintettek az ET-1- indukálta inotróp válasz kialakulásában A mitok ATP mellett megvizsgáltuk további K + csatornák szerepét az ET-1 kontraktilitást fokozó hatásának kialakításában. A mitokondriális nagy vezetőképességű Ca 2+ aktiválta K + csatornák (BK Ca) és a szarkolemmális K + -ATP csatornák (sarck ATP) jelentőségét farmakológiai inhibitorok segítségével vizsgáltuk. A BK Ca gátlószer paxilline 70 (1 μmol/l) önmagában nem befolyásolja az inotrópiát, azonban 41 %-kal gyengítette az ET-1 által kiváltott kontraktilitás növekedést (P<0,01). A sarcka ATP gátló HMR (3 μmol/l) azonban nem volt hatással az ET-1 indukálta inotróp válaszra (P=NS). Ezen adatok azt mutatják, hogy a mitokondriális BK Ca csatorna igen, de a sarck ATP csatorna nem érintett az ET-1 inotróp válaszának kifejlődésében. ET-1-stimulált ROS termelés fokozza az ERK1/2 foszforilációját Nemrég kimutattuk, hogy az ERK1/2 aktivációja jelentős szerepet játszik az ET-1 pozitív inotróp hatásának kialakításában 31. Mivel az ERK1/2 foszforilációt redox-szenzitívnek tartják kardiomiocita tenyészetekben gyűjtött adatok alapján 72,73, megvizsgáltuk, vajon a ROS hogyan módosítják az ERK1/2 aktivációt az intakt felnőtt patkányszívben. Korábbi adatainkkal egybehangzóan 31, 10 perces ET-1 (1 nmol/l) kezelés növeli a foszforilált ERK1/2 mennyiségét (P<0,001). NACC (500 μmol/l), MnTMPyP (10 μmol/l) vagy apocynin (100 μmol/l) szignifikánsan gyengítette az ET-1-indukálta ERK1/2 10
12 foszforilációt (P<0,01; P<0,001 és P<0,05). A gátlószerek egyedül adva nem voltak hatással az ERK1/2 foszforilációjára (P=NS). Ezek az eredmények alátámasztják, hogy a ROS az ERK1/2 útvonal proximális aktivátoraiként mediálhatják az ET-1 inotróp hatását. Az apelin pozitív inotróp hatása a PKCε izoformán keresztül mediált Izolált patkányszívben az apelin (2 nmol/l) infúziója a kontraktilis erő fokozatosan kialakuló, hosszan tartó növekedéséhez vezet (27±3%, P<0,001), megerősítve azt a korábbi megfigyelésünket, mely szerint az apelin jelentős pozitív inotróp hatással rendelkezik a nmol/l koncentrációtartományban 10. Az előző vizsgálatunk azt sugallta, hogy az apelin a PLC PKC kaszkádon keresztül hathat 10. Ezzel összhangban, csakúgy, mint előző kísérleteinkben, a szelektív PKC gátlószer Bis (90 nmol/l) 42 %-kal (P<0.05) csökkentette az apelin által kiváltott inotróp hatást 10. Bis kezelés önmagában nem volt hatással a kontraktilitásra (P=1.0 vs. kontrol). Hogy a PKC érintettségéről további bizonyítékokat gyűjtsünk, megvizsgáltuk a szívizom-kontraktilitás szabályozásának szempontjából legjelentősebb PKC izoformák, a PKCα és a PKCε 74,75 viselkedését. A különböző PKC izoformákra jellemző. hogy aktivációjuk során a citoszolból a sejtmembrán frakcióba helyeződnek át 76. A kontrolhoz képest az apelinnel 5 percig kezelt felnőtt patkányszívekben jelentős PKCε felhalmozódás figyelhető meg a szívizomsejtek partikuláris frakciójában. Hosszabb, 10 perces kezelés után ez a felhalmozódás már nem mutatható ki, azt jelezve, hogy az apelin által kiváltott PKCε aktiváció átmeneti jellegű. A PKCε-nal ellentétben a PKCα az apelin kezelés egyetlen vizsgált időpontjában sem mutatta jelét transzlokációnak. Az apelin-indukálta inotrópia RLC mediált Korábbi megfigyeléseink alapján azt gondoljuk, hogy az apelin pozitív inotróp hatása nagyrészt a miofilamentum Ca 2+ érzékenységének növelése révén jön létre, nem pedig a beáramló Ca 2+ mennyiségének fokozása által 52. A RLC fokozott foszforilációját a miozin könnyű lánc kináz (MLCK) végzi 77, növelve a miofilamentum Ca 2+ érzékenységét 78. Hogy megvizsgáljuk, az RLC foszforilációja milyen szerepet játszik az apelin-indukálta pozitív inotróp hatás 11
13 kialakításában, a MLCK szelektív és potens gátlószerét, az ML-7-et alkalmaztuk izolált patkányszívben. Az ML-7 (1 µmol/l) szignifikánsan gyengítette az apelin hatására kialakult inotróp választ, a gátlás maximuma elérte a teljes hatás 52.5 %-át (P<0,01). ML-7 önmagában nem mutatott eltérést a kontrolhoz képest (P=1.0). Ezt követően urea-glycerol PAGE-et végeztünk, hogy a patkányszívekből izolált fehérjékből elválasszuk a foszforilált RLC fehérjéket a nem foszforiláltaktól. Az általunk detektált bazális RLC foszforilációs szint megegyezett a hasonló technikát alkalmazó közleményekben található eredményekkel 77,79, azonban az apelin kezelés jelen körülmények közt nem vezetett semmilyen detektálható változáshoz az RLC foszforilációt illetően. Apelin és a MAPK jelátviteli rendszer Meghatároztuk az apelin stimulus hatására létrejövő változásokat az ERK1/2 és a p38-mapk foszforilációs állapotában a célból, hogy feltárjuk a MAPK-ok lehetséges érintettségét az apelin által aktivált jelátviteli rendszerben. Immunoblot vizsgálatunk kimutatta, hogy az apelin tartós emelkedést okoz a bal kamrai ERK1/2 foszforilációjában (P<0,01 5 percnél, P<0,05 10 és 20 perceknél vs. kontrol), a legnagyobb növekedés (99±23 %) 10 perces időpontban detektálható. A p38-mapk foszforilációja 5 percnél növekedő tendenciát mutatott, azonban a változás nem volt szignifikáns. Ezzel szemben 10 perces apelin kezelés szignifikánsan csökkentette a p38-mapk foszforilációját (-65±3 % vs. kontrol, P<0,05). Hogy bemutassuk, az ERK1/2 aktivációja elengedhetetlen az apelin indukálta pozitív inotróp válasz kialakulásához, az U0126 nevű farmakológiai inhibitort használtunk. Ez az anyag az ERK1/2 proximális aktivátorának, a MEK1/2 szelektív gátlószere. Az apelin inotróp hatását az U0126 (5 µmol/l) szignifikánsan csökkentette, a gátló hatás maximuma elérte az eredeti növekmény 56 %-át (P<0,05 vs. apelin). U0126 önmagában nem befolyásolta a kontraktilitást (P=1,0 vs. kontrol). Immunoblot technikával azt is kimutattuk, hogy 15 perc kezelés után az U0126 hatására a foszforilált ERK1/2 minimális szintűre csökkent akár önmagában adtuk (a foszfo-erk1/2 mennyisége a kontrol csoport 31±15 %-a, P<0,01 vs. kontrol), akár az apelinnel 12
14 kombináltuk az U0126-ot (az apelin csoport foszfo-erk1/2 szintjének 4±8 %-a, P<0.001 vs. apelin). A PKCε transzlokációja újszülött patkány kamrai miocitákban ERK1/2 aktivációval jár együtt 80. Mivel kísérleteinkben az apelin szignifikánsan fokozta a PKCε transzlokációját, megvizsgáltuk, hogy vajon a PKC az ERK1/2 proximális aktivátoraként viselkedik-e apelin stimulus alatt. Érdekes módon azt találtuk, hogy a Bis, amely az apelin által kiváltott inotróp választ hatásosan gyengítette, semmilyen hatással nem bírt az apelin-indukálta ERK1/2 foszforilációra. Ez azt bizonyítja, hogy apelin stimulus hatására az ERK1/2 a PKC-tól független módon aktiválódik. DISZKUSSZIÓ Az ET-1 és a ROS Izolált patkányszíven végzett kutatásaink bizonyítják, hogy a ROS kulcsszerepet játszik a szívizom kontraktilitásának akut szabályozásában. Eredményeink alapján az ET-1, amely aktiválja az ERK1/2 p90rsk NHE jelátviteli útvonalat 31, a kontraktilitás növelő hatását részben a ROS termelés fokozásán keresztül éri el. Ezek az adataink erőteljes bizonyítékok arra, hogy a ROS jelátvivő molekulákként is viselkedhetnek fiziológiás körülmények között. Korábbi sejtkultúrákon végzett vizsgálatok ellentmondó eredményeket szolgáltattak a ROS és ET-1 kontraktilitást befolyásoló szerepével kapcsolatban. A mi eredményeink demonstrálják, hogy a ROS hozzájárulnak az ET-1 pozitív inotróp hatásának kialakulásához az izolált felnőtt patkányszívben. ET-1 akut infúziója fokozza a ROS termelődését, melyet a dihidroetidium etidiummá történő oxidációja meghatározásával mértünk. Ez a rekció leginkább a sejten belül felszabaduló O 2 meghatározására alkalmas 59. Ezen felül az antioxidáns NACC gátolta az ET-1-indukálta etidium-fluoreszcencia növekedést. Fontos még, hogy az ET-1 által kiváltott inotróp válasz is csökkent a szabadgyökfogó hatású NACC és MnTMPyP hatására. A NAD(P)H és a mitokondriális K + csatornák szerepe A NAD(P)H-oxidáz enzimcsalád a O 2 legfontosabb forrása a szívizomban 64,81. Figyelemre méltó, hogy adataink alapján a NAD(P)H 13
15 oxidáztól származó ROS részt vesz a kamrai kontraktilitás fokozásában, ugyanis az ET-1-indukálta inotróp válasz valamint az etidium fluoreszcencia egyaránt jelentősen csökkent a NAD(P)H-oxidáz gátló apocynin hatására. Ezen felül a SOD mimetikum hasonló módon befolyásolta a kamrai kontraktilitást, mint a NAD(P)H oxidáz gátló, azt sugallva, hogy a O 2 lényegesen nagyobb jelentőséggel bír, mint a H 2O 2. A NAD(P)H-oxidáz eredetű ROS a mitokondriumokból nagyobb fokú ROS felszabaduláshoz is vezethet a mitok ATP 82 csatornák megnyitásával. Ezt a jelenséget ROS-indukálta ROS kibocsátásnak is nevezik 83. Andrukhiv és munkatársai kimutatták, hogy ezért a hatásért a mitokondriális mátrix ph értékének emelkedése felel, melyet a mitok ATP-n keresztül zajló mitokondriális K + influx indukál. Ezen felül az is bebizonyosodott, hogy az elektron transzport lánc komplex I-e az O 2 -t a mitok ATP nyitásának hatására termeli 84. Jól ismert, hogy a mitok ATP fontos szerepet játszik az iszkémia/reperfúziós károsodással szemben fellépő kardioprotekcióban 67,68. Azonban a mitok ATP szívben betöltött élettani funkciója nem tisztázott. Kísérleteinkben a szelektív mitok ATP gátló 5-HD jelentősen csökkentette az ET-1 pozitív inotróp hatását, míg a ROS termelésre nem volt szignifikáns befolyással 39. Garlid és munkatársai leírták, hogy a mitok ATP gátlás csökkenti a szív képességét arra, hogy olyan pozitív inotróp stimulusokra reagáljon, mint a dobutamin, a ouabain vagy a Ca Azt sugallták, hogy a mitok ATP nyitása egy kiegészítő K + áramot eredményez, mely véd a stressz-indukálta mitokondriális mátrix megduzzadásával, kiszélesedésével szemben, miáltal hozzájárul a citoszol és mitokondriumok közötti kedvező hatásfokú energiatranszfer fenntartásához. Azt a hipotézist állították fel, hogy a mitokondriális mátrix K + influx elengedhetetlen a pozitív inotróp stimulus hatására kialakuló válaszhoz 85. Saját eredményeink ezenkívül még azt mutatják, hogy a mitokondriális BK Ca csatorna inhibitor paxilline képes volt az ET- 1 inotróp hatását csökkenteni, míg a sarck ATP csatorna gátló HMR1098 erre nem volt hatással. Ez alátámasztja azt az elképzelést, mely szerint a mitokondriális K + influx elengedhetetlen a pozitív inotróp válasz kialakulásához. A megfigyelés, mely szerint a ROS képes a mitok ATP csatornák nyitására 86, felveti annak a lehetőségét, hogy a NAD(P)H- 14
16 oxidáz eredetű ROS ezen csatornák aktiválásával a miokardiumot egy olyan állapotban tartja, ami kedvező az intenzív munkavégzés szempontjából. Hogy egy ilyen mechanizmus valóban jelentős szerepet tölt-e be fiziológiás körülmények közt, még további megerősítésre vár. ROS és jelátvitel Jelen eredményeink szerint az ERK1/2 aktivációja nagyrészt redoxérzékeny intakt felnőtt patkányszívben, ugyanis az ET-1-indukálta ERK1/2 foszforiláció nagyrészt blokkolható volt szabadgyökfogókkal illetve NAD(P)H-oxidáz gátlókkal. A GPCR-függő Raf MEK1/2 ERK1/2 kaszkád aktiváció számos mechanizmuson keresztül létrejöhet 73,87. Például a G q-mediálta PKC aktiváció stimulálhatja a Raf-ot, mely az ERK1/2 útvonal első eleme. Az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) transzaktiváció, mely a GPCR és ERK1/2 aktiváció összekötésének egyik ismert alternatív mechanizmusa 87, szintén hozzájárul az ET-1-indukálta kontraktilitás növekedéshez a MEK1/2 ERK1/2 szignál proximális aktivátoraként 31. GPCR-mediálta ROS termelés inaktiválhatja a protein-tirozin foszfatázokat, azt eredményezve, hogy az EGFR tirozin foszforilációs szintje nő, ami a Ras- ERK1/2 kaszkád aktivációjához vezet 73,87. Ezen felül a ROS közvetlenül fokozhatják a Ras aktivációját, szintén a Raf MEK1/2 ERK1/2 útvonal beindításához vezetve 73,88. Továbbá a ROS közvetlenül aktiválhatja a G proteineket. A βγ-alegység, mely ilyenkor felszabadul, szintén aktiválhatja az ERK1/2-t 89. Ez alapján azt is gondolhatjuk, hogy az ET-1- indukálta ROS termelés visszacsatolással hat a G proteinhez kapcsolt ET receptorra, mely fokozza az ERK szignált. Az ET-1 által fokozott endogén ROS termelés ERK1/2 és p90rsk foszforilációján keresztül elősegítheti a NHE aktiválását. A következményes alkalizáció közvetlenül is fokozza a miofibrillumok Ca 2+ érzékenységét, de a megemelkedett Na + influx növelheti Ca 2+ influxot is a NCX reverz módú aktivációján keresztül. Bizonyíték van arra is, hogy a NCX közvetlenül is szabályozható ROS által, azonban arról nincs adat, hogy a ROS-nak hatása lenne a reverz módú aktivációra 90,91. Ca 2+ influx más módon is befolyásolható ROS által: ET-1-ről leírták, hogy izolált patkány kardiomiocitákban képes növelni az L-típusú Ca 2+ csatornák nyitási valószínűségét, és ezt a hatást a NAD(P)H oxidáz gátlás szignifikánsan gyengítette. Ez a megfigyelés egy 15
17 olyan mechanizmust ír le, melyben a NAD(P)H-oxidáz eredetű O 2 produkció Ca 2+ influx fokozódáshoz vezet 38, amely szintén hozzájárulhat az ET-1 pozitív inotróp hatásának kialakulásához. Az apelin inotróp jelátvitele Az itt bemutatott eredmények alátámasztják korábbi saját 10 és mások által 51 közölt megfigyeléseket, mely szerint a PKC farmakológiai gátlása jelentősen gyengíti az apelin pozitív inotróp hatását. A PKC enzimcsalád számos tagból áll, úgyis mint a klasszikus (α, βi, βii, és γ), új (δ, ε, θ, and η) és atipikus PKC-k (ζ, ι/λ). Az egyes enzimek különböző, akár egymással éppen ellentétes hatásokkal rendelkeznek 92, és aktiválásukat követően mind a rájuk jellemző szubcelluláris kompartmentbe kerülnek 93. Különböző PKC izoformákról ismert, hogy a szívizom kontraktilitást szabályozzák 74,75. Azonban eddig még nem sikerült meghatározni, melyik az az izoenzim, amelyik az apelin inotróp hatását közvetíti. Jelen eredményeink arra utalnak, hogy az apelin a PKCε membránba történő transzlokációját váltja ki, míg a PKCα transzlokációjára nincs hatással. Specifikus PKCε horgonyzó fehérjéket azonosítottak a miofilamentum Z-vonalainál és a discus intercalaris területén 94. Aktivációkor a PKCε ezen területeken halmozódik fel, erős pozitív inotróp hatáshoz vezetve 95. Ez a megfigyelés az aktivált PKCε-t az apelin receptor közvetlen közelébe helyezi 52. Az RLC szabályozza a miofilamentum kereszthidak tulajdonságait, ezáltal modulálni képes a szívizom kontrakciós erejét. Az MLCK által kiváltott fokozott RLC foszforiláció növeli a miofilamentumok Ca 2+ érzékenységét 78. A szívizom RLC foszfát körforgásának ciklusideje lényegesen hosszabb, mint a simaizomban. Ez azt sugallja, hogy a kardiális RLC a szívizom kontraktilitás hosszú távú finomhangolásában játszik szerepet 96. Mivel az apelin által kiváltott kontrakciós válasz és az RLC foszforilációjának időbeli lefutása nagyfokú hasonlóságot mutat a szívben, felmerül, hogy az apelin az MLCK által közvetített módon fokozza a szívizom kontraktilitást. Ezt alátámasztandó, megmutattuk, hogy az MLCK gátlás csökkenti az apelin indukálta pozitív inotróp választ, így joggal feltételezhetjük, hogy ez a hatás részben MLCK függő. Azonban urea-glicerol PAGE módszerrel nem sikerült szignifikáns változást kimutatnunk az RLC foszforilációs állapotában. Azt azonban 16
18 figyelembe kell venni, hogy mivel fiziológiás állapotban az RLC bazális foszforiláltsága is eléri 40 % körüli szintet 96, így arányaiban eleve csak korlátozott növekmény érhető el. Mindazonáltal már az RLC foszforilációs szintjében bekövetkező kis változás is jelentős eltérést képes kiváltani a kontraktilitás tekintetében. Korábban már demonstrálták, hogy az RLC foszforiláció 10 %-os növekedése képes lehet a kontrakciós erő akár 70 %-os fokozására 97. Jelen vizsgálatunk egyik limitáló tényezője, hogy ilyen kis foszforilációs változások a mi ex vivo kísérleti körülményeink között kimutathatatlanok maradhatnak. A kardiális MLCK aktivációjának mechanizmus egyelőre nem pontosan ismert. A sima- és vázizmokkal ellentétben a szívizomban található MLCK nem Ca 2+ /calmodulin-függő. Azonban a szívizomspecifikus MLCK fehérjén potenciálisan PKC-függő foszforilációs helyeket azonosítottak 98. Egyes vizsgálatok ki is mutattak PKC által kiváltott RLC foszforilációt a szívben 54,99, azonban mások ennek ellenkezőjére szolgáltattak bizonyítékot 100,101. Mindenestre a kardiális MLCK és a RLC a PKC potenciális disztális jelátviteli célpontjai lehetnek, melyek részt vesznek az apelin-indukálta inotróp válasz közvetítésében. A MAPK-ok jól ismertek, mint a szív fiziológiás és kóros folyamatainak fontos regulátorai 102. Azonban csak egy-két közlemény számolt be arról, hogy szerepük lehet a kamrai kontraktilitás szabályozásában 31,103. A mi vizsgálatunk olyan eredményeket mutat be, melyek demonstrálják, hogy az apelin stimulus az ERK1/2 aktivációjához vezet a szívizomban, valamint ezen aktiváció gátlásával az apelin inotróp válasza gyengíthető. Korábban már bizonyítottuk, hogy a NHE aktivációja hozzájárul az apelin-indukálta inotróp hatáshoz 10,52. Mivel az ERK1/2 a NHE ismert regulátora 104, véleményünk szerint az apelin jelátvitelében az ERK1/2-NHE tengely fontos szerepet játszik. Az ERK1/2 aktivációja, sok más mellett, létrejöhet PKC-kon keresztül 80. Tudva, hogy a PKC érintett az apelin inotróp jelátviteli rendszerében, logikus lehetőség, hogy az ERK1/2 apelin-függő aktivációja PKC-n keresztül mediált. Azok az eredményeink azonban, melyek szerint a kontraktilitást gyengíteni képes PKC gátlásnak semmi hatása nem volt az apelin indukálta ERK1/2 foszforilációra, azt bizonyítják, hogy az apelin-dependens ERK1/2 aktiváció a PKC-któl 17
19 függetlenül jön létre. Azaz a PKC és az ERK1/2 egymástól független, párhuzamos jelátviteli utak, melyek az apelin pozitív inotróp hatását közvetítik. ÖSSZEFOGLALÁS Munkánk során az apelin, illetve az ET-1 által kiváltott inotróp válasz jelátviteli mechanizmusait tanulmányoztuk izolált patkányszívben. Kutatásaink legfontosabb eredményeiként kimutattuk, hogy (1) az ET-1-indukálta szívizomkontrakció-fokozódás függ a NAD(P)H oxidáz eredetű ROS termelődéstől, amely (2) aktiválja az ERK1/2 jelátviteli rendszerét. (3) Mitokondriális káliumcsatornák (mitok ATP and BK Ca) szükségesek az ET-1 inotróp hatásának közvetítéséhez, azonban ez a jelenség ROS-tól független mechanizmusnak tűnik. (4) Azonosítottuk a specifikus PKCε izoenzimet, mely apelin stimulus hatására aktiválásra kerül. (5) Jelen vizsgálat demonstrálta, hogy az apelin stimulus az ERK1/2 foszforilációjához vezet, valamint, hogy az ERK1/2 aktivációja elengedhetetlen a teljes apelin-indukálta inotróp válasz kialakulásához. (6) Ezen felül adataink alátámasztják, hogy az ERK1/2 aktivációja PKCktól független módon jön létre. (7) Azt is elsőként sikerült bizonyítanunk, hogy a miozin könnyűlánc kináz aktivitása szükséges az apelin által kiváltott kontraktilis erő növekedés létrejöttéhez. Ezáltal egy újabb olyan mechanizmust sikerült az apelin inotróp jelátviteléhez kapcsolnunk, mely alátámasztja azt a hipotézisünket, hogy az apelin inotróp hatása legfőképpen a miofilamentumok Ca 2+ érzékenységének fokozásában jelenik meg. 18
20 HIVATKOZÁSOK A hivatkozások listája a tézisfüzet angol változatában található. 19
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: Az orvosi biotechnológiai mesterképzés
Szignalizáció - jelátvitel
Jelátvitel autokrin Szignalizáció - jelátvitel Összegezve: - a sejt a,,külvilággal"- távolabbi szövetekkel ill. önmagával állandó anyag-, információ-, energia áramlásban áll, mely autokrin, parakrin,
OTKA ZÁRÓJELENTÉS
NF-κB aktiváció % Annexin pozitív sejtek, 24h kezelés OTKA 613 ZÁRÓJELENTÉS A nitrogén monoxid (NO) egy rövid féléletidejű, számos szabályozó szabályozó funkciót betöltő molekula, immunmoduláns hatása
Új terápiás lehetőségek (receptorok) a kardiológiában
Új terápiás lehetőségek (receptorok) a kardiológiában Édes István Kardiológiai Intézet, Debreceni Egyetem Kardiomiociták Ca 2+ anyagcseréje és új terápiás receptorok 2. 1. 3. 6. 6. 7. 4. 5. 8. 9. Ca
Zárójelentés. A) A cervix nyújthatóságának (rezisztencia) állatkísérletes meghatározása terhes és nem terhes patkányban.
Zárójelentés A kutatás fő célkitűzése a β 2 agonisták és altípus szelektív α 1 antagonisták hatásának vizsgálata a terhesség során a patkány cervix érésére összehasonlítva a corpusra gyakorolt hatásokkal.
A peroxinitrit és a capsaicin-szenzitív érző idegek szerepe a szívizom stressz adaptációjában
A peroxinitrit és a capsaicin-szenzitív érző idegek szerepe a szívizom stressz adaptációjában Dr. Bencsik Péter Ph.D. tézis összefoglaló Kardiovaszkuláris Kutatócsoport Biokémiai Intézet Általános Orvostudományi
A peroxinitrit szerepe a késői prekondícionálással és posztkondícionálással kiváltott kardioprotekcióban. Pályázati téma összefoglalása
A peroxinitrit szerepe a késői prekondícionálással és posztkondícionálással kiváltott kardioprotekcióban Pályázati téma összefoglalása Kedvesné dr. Kupai Krisztina Szegedi Tudományegyetem 2011 Bevezető
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Az orvosi
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Az orvosi
Kutatási beszámoló ( )
Kutatási beszámoló (2008-2012) A thrombocyták aktivációja alapvető jelentőségű a thrombotikus betegségek kialakulása szempontjából. A pályázat során ezen aktivációs folyamatok mechanizmusait vizsgáltuk.
A miokardium intracelluláris kalcium homeosztázisa: iszkémiás és kardiomiopátiás változások
Doktori értekezés A miokardium intracelluláris kalcium homeosztázisa: iszkémiás és kardiomiopátiás változások Dr. Szenczi Orsolya Témavezető: Dr. Ligeti László Klinikai Kísérleti Kutató- és Humán Élettani
Endogén peptidek (apelin, adrenomedullin) szerepe a szívizom-kontraktilitás szabályozásában
Endogén peptidek (apelin, adrenomedullin) szerepe a szívizom-kontraktilitás szabályozásában PhD tézis Farkasfalvi Klára Doktori iskola vezetője: Komoly Sámuel Programmvezető: Rőth Erzsébet Témavezető:
Receptorok és szignalizációs mechanizmusok
Molekuláris sejtbiológia: Receptorok és szignalizációs mechanizmusok Dr. habil Kőhidai László Semmelweis Egyetem Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet Sejtek szignalizációs kapcsolatai Sejtek szignalizációs
2006 1. Nemszinaptikus receptorok és szubmikronos Ca2+ válaszok: A két-foton lézermikroszkópia felhasználása a farmakológiai vizsgálatokra.
2006 1. Nemszinaptikus receptorok és szubmikronos Ca 2+ válaszok: A két-foton lézermikroszkópia felhasználása a farmakológiai vizsgálatokra. A kutatócsoportunkban Közép Európában elsőként bevezetett két-foton
a. Szinaptikus jelátvitel b. Receptorok c. Szignál transzdukció neuronokban d. Neuromoduláció. Szinaptikus jelátvitel.
Az idegsejtek kommunikációja a. Szinaptikus jelátvitel b. eceptorok c. Szignál transzdukció neuronokban d. Neuromoduláció Szinaptikus jelátvitel Terjedő szignál 35. Stimulus eceptor végződések Érző neuron
Jelutak. 2. A jelutak komponensei Egy tipikus jelösvény sémája. 2. Ligandok 3. Receptorok 4. Intracelluláris jelfehérjék
Jelutak 2. A jelutak komponensei 1. Egy tipikus jelösvény sémája 2. Ligandok 3. Receptorok 4. Intracelluláris jelfehérjék Egy tipikus jelösvény sémája Receptor fehérje Jel molekula (ligand; elsődleges
ÖSSZ-TARTALOM 1. Az alapok - 1. előadás 2. A jelutak komponensei 1. előadás 3. Főbb jelutak 2. előadás
Jelutak ÖSSZ-TARTALOM 1. Az alapok - 1. előadás 2. A jelutak komponensei 1. előadás 3. Főbb jelutak 2. előadás 4. Idegi- és hormonális kommunikáció 3. előadás Jelutak 1. a sejtkommunikáció alapjai 1. Bevezetés
Jelutak ÖSSZ TARTALOM. Jelutak. 1. a sejtkommunikáció alapjai
Jelutak ÖSSZ TARTALOM 1. Az alapok 1. előadás 2. A jelutak komponensei 1. előadás 3. Főbb jelutak 2. előadás 4. Idegi és hormonális kommunikáció 3. előadás Jelutak 1. a sejtkommunikáció alapjai 1. Bevezetés
2. A jelutak komponensei. 1. Egy tipikus jelösvény sémája 2. Ligandok 3. Receptorok 4. Intracelluláris jelfehérjék
Jelutak 2. A jelutak komponensei 1. Egy tipikus jelösvény sémája 2. Ligandok 3. Receptorok 4. Intracelluláris jelfehérjék Egy tipikus jelösvény sémája 1. Receptor fehérje Jel molekula (ligand; elsődleges
Aktív életerő HU/KAR/0218/0001
Aktív életerő HU/KAR/0218/0001 A bizonyítottan javítja az idősödő kutyák életminőségét: élénkebbé teszi az állatokat és ezáltal aktívabb életmódot tesz lehetővé számukra. Az oxigenizáció mellett a szív-
Hús és hústermék, mint funkcionális élelmiszer
Hús és hústermék, mint funkcionális élelmiszer Szilvássy Z., Jávor A., Czeglédi L., Csiki Z., Csernus B. Debreceni Egyetem Funkcionális élelmiszer Első használat: 1984, Japán speciális összetevő feldúsítása
Receptorok, szignáltranszdukció jelátviteli mechanizmusok
Receptorok, szignáltranszdukció jelátviteli mechanizmusok Sántha Péter 2016.09.16. A sejtfunkciók szabályozása - bevezetés A sejtek közötti kommunikáció fő típusai: Endokrin Parakrin - Autokrin Szinaptikus
Asztroglia Ca 2+ szignál szerepe az Alzheimer kórban FAZEKAS CSILLA LEA NOVEMBER
Asztroglia Ca 2+ szignál szerepe az Alzheimer kórban FAZEKAS CSILLA LEA 2017. NOVEMBER Az Alzheimer kór Neurodegeneratív betegség Gyógyíthatatlan 65 év felettiek Kezelés: vakcinákkal inhibitor molekulákkal
Norvég Finanszírozási Mechanizmus által támogatott projekt HU-0115/NA/2008-3/ÖP-9 ÚJ TERÁPIÁS CÉLPONTOK AZONOSÍTÁSA GENOMIKAI MÓDSZEREKKEL
Norvég Finanszírozási Mechanizmus által támogatott projekt HU-0115/NA/2008-3/ÖP-9 ÚJ TERÁPIÁS CÉLPONTOK AZONOSÍTÁSA GENOMIKAI MÓDSZEREKKEL KÖZÖS STRATÉGIA KIFEJLESZTÉSE MOLEKULÁRIS MÓDSZEREK ALKALMAZÁSÁVAL
AZ ÖSZTROGÉN ÉS A DEHIDROEPIANDROSZTERON SZEREPE A SZINAPTIKUS ÁTRENDEZŐDÉSBEN
AZ ÖSZTROGÉN ÉS A DEHIDROEPIANDROSZTERON SZEREPE A SZINAPTIKUS ÁTRENDEZŐDÉSBEN c. PhD-értekezés magyar nyelvű összefoglalója Csákvári Eszter Témavezető: Dr. Párducz Árpád Magyar Tudományos Akadémia Szegedi
Az idegsejtek kommunikációja. a. Szinaptikus jelátvitel b. Receptorok c. Szignál transzdukció neuronokban d. Neuromoduláció
Az idegsejtek kommunikációja a. Szinaptikus jelátvitel b. Receptorok c. Szignál transzdukció neuronokban d. Neuromoduláció Szinaptikus jelátvitel Terjedő szignál 35. Stimulus PERIFÉRIÁS IDEGRENDSZER Receptor
Jelutak. Apoptózis. Apoptózis Bevezetés 2. Külső jelút 3. Belső jelút. apoptózis autofágia nekrózis. Sejtmag. Kondenzálódó sejtmag
Jelutak Apoptózis 1. Bevezetés 2. Külső jelút 3. Belső jelút Apoptózis Sejtmag Kondenzálódó sejtmag 1. autofágia nekrózis Lefűződések Összezsugorodás Fragmentálódó sejtmag Apoptotikus test Fagocita bekebelezi
(1) A T sejtek aktiválása (2) Az ön reaktív T sejtek toleranciája. α lánc. β lánc. V α. V β. C β. C α.
Immunbiológia II A T sejt receptor () heterodimer α lánc kötőhely β lánc 14. kromoszóma 7. kromoszóma 1 V α V β C α C β EXTRACELLULÁRIS TÉR SEJTMEMBRÁN CITOSZÓL αlánc: VJ régió β lánc: VDJ régió Nincs
A koenzim Q10 fél évszázados története
A koenzim Q10 fél évszázados története A koenzim Q10 a sejtek optimális működéséhez nélkülözhetetle A koenzim Q10 (KoQ10) vitaminszerű vegyület. Az ubikinonok k 1 / 8 A Nobel-díjas Dr. Peter Mitchell Kémiailag
ÖSSZ-TARTALOM. 1. Az alapok - 1. előadás 2. A jelutak komponensei 1. előadás 3. Főbb jelutak 2. előadás 4. Idegi kommunikáció 3.
Jelutak ÖSSZ-TARTALOM 1. Az alapok - 1. előadás 2. A jelutak komponensei 1. előadás 3. Főbb jelutak 2. előadás 4. Idegi kommunikáció 3. előadás Jelutak 1. a sejtkommunikáció alapjai 1. Bevezetés 2. A sejtkommunikáció
MTA DOKTORI ÉRTEKEZÉS TÉZISEI SEJTFELSZÍNI RECEPTOROK ÉS INTRACELLULÁRIS JELÁTVITELI RENDSZEREK JELENTŐSÉGE A SZÍV PUMPAFUNKCIÓJÁNAK SZABÁLYOZÁSÁBAN
MTA DOKTORI ÉRTEKEZÉS TÉZISEI SEJTFELSZÍNI RECEPTOROK ÉS INTRACELLULÁRIS JELÁTVITELI RENDSZEREK JELENTŐSÉGE A SZÍV PUMPAFUNKCIÓJÁNAK SZABÁLYOZÁSÁBAN SZOKODI ISTVÁN PÉCSI TUDOMÁNYEGYETEM KLINIKAI KÖZPONT
A herpes simplex vírus és a rubeolavírus autofágiára gyakorolt in vitro hatásának vizsgálata
A herpes simplex vírus és a rubeolavírus autofágiára gyakorolt in vitro hatásának vizsgálata Dr. Pásztor Kata Ph.D. Tézis Szegedi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar Orvosi Mikrobiológiai és
A neuroendokrin jelátviteli rendszer
A neuroendokrin jelátviteli rendszer Hipotalamusz Hipofízis Pajzsmirigy Mellékpajzsmirigy Zsírszövet Mellékvese Hasnyálmirigy Vese Petefészek Here Hormon felszabadulási kaszkád Félelem Fertőzés Vérzés
Szénhidrátok monoszacharidok formájában szívódnak fel a vékonybélből.
Vércukorszint szabályozása: Szénhidrátok monoszacharidok formájában szívódnak fel a vékonybélből. Szövetekben monoszacharid átalakítás enzimjei: Szénhidrát anyagcserében máj központi szerepű. Szénhidrát
A diabetes hatása a terhes patkány uterus működésére és farmakológiai reaktivitására
OTKA 62707 A diabetes hatása a terhes patkány uterus működésére és farmakológiai reaktivitására Zárójelentés A gesztációs diabetes mellitus (GDM) egyike a leggyakoribb terhességi komplikációknak, megfelelő
Apoptózis. 1. Bevezetés 2. Külső jelút 3. Belső jelút
Jelutak Apoptózis 1. Bevezetés 2. Külső jelút 3. Belső jelút Apoptózis Sejtmag 1. Kondenzálódó sejtmag apoptózis autofágia nekrózis Lefűződések Összezsugorodás Fragmentálódó sejtmag Apoptotikus test Fagocita
A farnezol és a vörös pálmaolaj szerepe az iszkémiás/reperfúziós károsodás elleni védelemben
A farnezol és a vörös pálmaolaj szerepe az iszkémiás/reperfúziós károsodás elleni védelemben (PhD tézis rövid magyar nyelvű összefoglalója) Dr. Szűcs Gergő Szegedi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi
Glikolízis. emberi szervezet napi glukózigénye: kb. 160 g
Glikolízis Minden emberi sejt képes glikolízisre. A glukóz a metabolizmus központi tápanyaga, minden sejt képes hasznosítani. glykys = édes, lysis = hasítás emberi szervezet napi glukózigénye: kb. 160
OTKA nyilvántartási szám: K48376 Zárójelentés: 2008. A pályázat adott keretein belül az alábbi eredményeket értük el:
Szakmai beszámoló A pályázatban a hemodinamikai erők által aktivált normális és kóros vaszkuláris mechanizmusok feltárását illetve megismerését tűztük ki célul. Az emberi betegségek hátterében igen gyakran
S-2. Jelátviteli mechanizmusok
S-2. Jelátviteli mechanizmusok A sejtmembrán elválaszt és összeköt. Ez az információ-áramlásra különösen igaz! 2.1. A szignál-transzdukció elemi lépései Hírvivô (transzmitter, hormon felismerése = kötôdés
A T sejt receptor (TCR) heterodimer
Immunbiológia - II A T sejt receptor (TCR) heterodimer 1 kötőhely lánc lánc 14. kromoszóma 7. kromoszóma V V C C EXTRACELLULÁRIS TÉR SEJTMEMBRÁN CITOSZÓL lánc: VJ régió lánc: VDJ régió Nincs szomatikus
FUSARIUM TOXINOK IDEGRENDSZERI HATÁSÁNAK ELEMZÉSE
FUSARIUM TOXINOK IDEGRENDSZERI HATÁSÁNAK ELEMZÉSE Világi Ildikó, Varró Petra, Bódi Vera, Schlett Katalin, Szűcs Attila, Rátkai Erika Anikó, Szentgyörgyi Viktória, Détári László, Tóth Attila, Hajnik Tünde,
A szív élettana. Aszív élettana I. A szív pumpafunkciója A szívciklus A szívizom sajátosságai A szív elektrofiziológiája Az EKG
A szív élettana A szív pumpafunkciója A szívciklus A szívizom sajátosságai A szív elektrofiziológiája Az EKG prof. Sáry Gyula 1 Aszív élettana I. A szívizom sajátosságai A szívciklus A szív mint pumpa
Immunológia alapjai. 10. előadás. Komplement rendszer
Immunológia alapjai 10. előadás Komplement rendszer A gyulladás molekuláris mediátorai: Miért fontos a komplement rendszer? A veleszületett (nem-specifikus) immunválasz része Azonnali válaszreakció A veleszületett
NÖVÉNYÉLETTAN. Az Agrármérnöki MSc szak tananyagfejlesztése TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0010
NÖVÉNYÉLETTAN Az Agrármérnöki MSc szak tananyagfejlesztése TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0010 Sejtfal szintézis és megnyúlás Környezeti tényezők hatása a növények növekedésére és fejlődésére Előadás áttekintése
Egyetemi doktori (PhD) értekezés tézisei. Gyulladásos szöveti mediátorok vazomotorikus hatásai Csató Viktória. Témavezető: Prof. Dr.
Egyetemi doktori (PhD) értekezés tézisei Gyulladásos szöveti mediátorok vazomotorikus hatásai Csató Viktória Témavezető: Prof. Dr. Papp Zoltán DEBRECENI EGYETEM LAKI KÁLMÁN DOKTORI ISKOLA Debrecen, 2015
Az akut simvastatin kezelés hatása az iszkémia/reperfúzió okozta kamrai aritmiákra altatott kutya modellben
1 Az akut simvastatin kezelés hatása az iszkémia/reperfúzió okozta kamrai aritmiákra altatott kutya modellben Kisvári Gábor PhD Tézis Témavezető: Prof. Dr. Végh Ágnes Szegedi Tudományegyetem Általános
Tények a Goji bogyóról:
Tények a Goji bogyóról: 19 aminosavat (a fehérjék építőkövei) tartalmaz, melyek közül 8 esszenciális, azaz nélkülözhetelen az élethez. 21 nyomelemet tartalmaz, köztük germániumot, amely ritkán fordul elő
szekrécióra kifejtett hatásukat vizsgáltuk. I. Epesavak hatásának karakterizálása a pankreász duktális sejtek működésére
A pankreász duktális sejtek fő funkciója egy HCO 3 ban gazdag, izotónikus folyadék szekréciója, amely alapvető szerepet játszik az acinusok által termelt emésztőenzimek kimosásában illetve a gyomor felől
TDK lehetőségek az MTA TTK Enzimológiai Intézetben
TDK lehetőségek az MTA TTK Enzimológiai Intézetben Vértessy G. Beáta egyetemi tanár TDK mind 1-3 helyezettek OTDK Pro Scientia különdíj 1 második díj Diákjaink Eredményei Zsűri különdíj 2 első díj OTDK
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: Az orvosi biotechnológiai mesterképzés
Új, sejthalált befolyásoló tumor-asszociált fehérjék azonosítása. Dr. Szigeti András. PhD tézis. Programvezető: Dr. Balázs Sümegi, egyetemi tanár
Új, sejthalált befolyásoló tumor-asszociált fehérjék azonosítása Dr. Szigeti András PhD tézis Programvezető: Dr. Balázs Sümegi, egyetemi tanár Pécsi Tudományegyetem, Biokémiai és Orvosi Kémiai Intézet
A sejtfelszíni receptorok három fő kategóriája
A sejtfelszíni receptorok három fő kategóriája 1. Saját enzimaktivitás nélküli receptorok 1a. G proteinhez kapcsolt pl. adrenalin, szerotonin, glukagon, bradikinin receptorok 1b. Tirozin kinázhoz kapcsolt
Sav-bázis egyensúly. Dr. Miseta Attila
Sav-bázis egyensúly Dr. Miseta Attila A szervezet és a ph A ph egyensúly szorosan kontrollált A vérben a referencia tartomány: ph = 7.35 7.45 (35-45 nmol/l) < 6.8 vagy > 8.0 halálozáshoz vezet Acidózis
A szívizomsejt-fibroblaszt interakció szerepe a bal kamrai remodelling szabályozásában
A MAGYAR TUDOMÁNY ÜNNEPE Tudjunk egymásról A szívizomsejt-fibroblaszt interakció szerepe a bal kamrai remodelling szabályozásában Dr. Szokodi István, PhD PTE, KK, Szívgyógyászati Klinika Pécs, 2012. november
NÖVÉNYÉLETTAN. Az Agrármérnöki MSc szak tananyagfejlesztése TÁMOP /1/A
NÖVÉNYÉLETTAN Az Agrármérnöki MSc szak tananyagfejlesztése TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0010 Auxinok Előadás áttekintése 1. Az auxinok felfedezése: az első növényi hormon 2. Az auxinok kémiai szerkezete és
Hemoglobin - myoglobin. Konzultációs e-tananyag Szikla Károly
Hemoglobin - myoglobin Konzultációs e-tananyag Szikla Károly Myoglobin A váz- és szívizom oxigén tároló fehérjéje Mt.: 17.800 153 aminosavból épül fel A lánc kb 75 % a hélix 8 db hélix, köztük nem helikális
A glükóz reszintézise.
A glükóz reszintézise. A glükóz reszintézise. A reszintézis nem egyszerű megfordítása a glikolízisnek. A glikolízis 3 irrevezibilis lépése más úton játszódik le. Ennek oka egyrészt energetikai, másrészt
Vazoaktív szerek alkalmazása és indikációs területeik az intenzív terápiában. Koszta György DEOEC, AITT 2013
Vazoaktív szerek alkalmazása és indikációs területeik az intenzív terápiában Koszta György DEOEC, AITT 2013 Cél A megfelelő szöveti perfusio helyreállítása Nem specifikus terápia Preload optimalizálása
Szívbetegségek hátterében álló folyamatok megismerése a ciklusosan változó szívélettani paraméterek elemzésén keresztül
Dr. Miklós Zsuzsanna Semmelweis Egyetem, ÁOK Klinikai Kísérleti Kutató- és Humán Élettani Intézet Szívbetegségek hátterében álló folyamatok megismerése a ciklusosan változó szívélettani paraméterek elemzésén
Ca 2+ Transients in Astrocyte Fine Processes Occur Via Ca 2+ Influx in the Adult Mouse Hippocampus
Ca 2+ Transients in Astrocyte Fine Processes Occur Via Ca 2+ Influx in the Adult Mouse Hippocampus Ravi L. Rungta, Louis-Philippe Bernier, Lasse Dissing-Olesen, Christopher J. Groten,Jeffrey M. LeDue,
a. Nyugalmi potenciál b. Transzport proteinek c. Akciós potenciál. Nyugalmi potenciál. 3 tényező határozza meg:
Egy idegsejt működése a. Nyugalmi potenciál b. Transzport proteinek c. Nyugalmi potenciál Az ionok vándorlása 5. Alacsonyabb koncentráció ioncsatorna membrán Passzív Aktív 3 tényező határozza meg: 1. Koncentráció
Orvosi élettan. Bevezetés és szabályozáselmélet Tanulási támpontok: 1.
Orvosi élettan Bevezetés és szabályozáselmélet Tanulási támpontok: 1. Prof. Sáry Gyula 1 anyagcsere hőcsere Az élőlény és környezete nyitott rendszer inger hő kémiai mechanikai válasz mozgás alakváltoztatás
Az adenozin-dezamináz gátlás hatása az interstitialis adenozin-szintre eu-és hyperthyreoid tengerimalac pitvaron
Az adenozin-dezamináz gátlás hatása az interstitialis adenozin-szintre eu-és hyperthyreoid tengerimalac pitvaron Erdei Tamás IV. éves gyógyszerészhallgató Témavezető: Dr. Gesztelyi Rudolf DE GYTK Gyógyszerhatástani
Dózis-válasz görbe A dózis válasz kapcsolat ábrázolása a legáltalánosabb módja annak, hogy bemutassunk eredményeket a tudományban vagy a klinikai
Dózis-válasz görbe A dózis válasz kapcsolat ábrázolása a legáltalánosabb módja annak, hogy bemutassunk eredményeket a tudományban vagy a klinikai gyakorlatban. Például egy kísérletben növekvő mennyiségű
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: Az orvosi biotechnológiai mesterképzés
9. előadás Sejtek közötti kommunikáció
9. előadás Sejtek közötti kommunikáció Intracelluláris kommunikáció: Elmozdulás aktin szálak mentén miozin segítségével: A mikrofilamentum rögzített, A miozin mozgékony, vándorol az aktinmikrofilamentum
Egy idegsejt működése. a. Nyugalmi potenciál b. Transzport proteinek c. Akciós potenciál
Egy idegsejt működése a. Nyugalmi potenciál b. Transzport proteinek c. Akciós potenciál Nyugalmi potenciál Az ionok vándorlása 5. Alacsonyabb koncentráció ioncsatorna membrán Passzív Aktív 3 tényező határozza
Az elmúlt években végzett kísérleteink eredményei arra utaltak, hogy az extracelluláris ph megváltoztatása jelentősen befolyásolja az ATP és a cink
A cystás fibrosis (CF) a leggyakoribb autoszomális, recesszív öröklődés menetet mutató halálos kimenetelű megbetegedés a fehérbőrű populációban. Hazánkban átlagosan 2500-3000 élveszületésre jut egy CF
Membránpotenciál, akciós potenciál
A nyugalmi membránpotenciál Membránpotenciál, akciós potenciál Fizika-Biofizika 2015.november 3. Nyugalomban valamennyi sejt belseje negatív a külső felszínhez képest: negatív nyugalmi potenciál (Em: -30
Az Ames teszt (Salmonella/S9) a nemzetközi hatóságok által a kémiai anyagok minősítéséhez előírt vizsgálat, amellyel az esetleges genotoxikus hatás
Az Ames teszt (Salmonella/S9) a nemzetközi hatóságok által a kémiai anyagok minősítéséhez előírt vizsgálat, amellyel az esetleges genotoxikus hatás kockázatát mérik fel. Annak érdekében, hogy az anyavegyületével
Citrátkör, terminális oxidáció, oxidatív foszforiláció
Citrátkör, terminális oxidáció, oxidatív foszforiláció A citrátkör jelentősége tápanyagok oxidációjának közös szakasza anyag- és energiaforgalom központja sejtek anyagcseréjében elosztórendszerként működik:
MAP kinázok és a PI3K-Akt útvonal szerepe inflammációban és oxidatív stresszben
MAP kinázok és a PI3K-Akt útvonal szerepe inflammációban és oxidatív stresszben PhD tézis Bognár Eszter Programvezető: Prof. Dr. Sümegi Balázs DSci Témavezető: Ifj. Prof. Dr. Gallyas Ferenc DSci Pécsi
Biológiai módszerek alkalmazása környezeti hatások okozta terhelések kimutatására
Szalma Katalin Biológiai módszerek alkalmazása környezeti hatások okozta terhelések kimutatására Témavezető: Dr. Turai István, OSSKI Budapest, 2010. október 4. Az ionizáló sugárzás sejt kölcsönhatása Antone
A veseműködés élettana, a kiválasztás funkciója, az emberi test víztereinek élettana (5)
A veseműködés élettana, a kiválasztás funkciója, az emberi test víztereinek élettana (5) Dr. Attila Nagy 2016 Kalcium és foszfátháztartás (Tanulási támpont: 63) A szabályozásban a pajzsmirigy, mellékpajzsmirigy
A jel-molekulák útja változó hosszúságú lehet. A jelátvitel. hírvivő molekula (messenger) elektromos formában kódolt információ
A jelátvitel hírvivő molekula (messenger) elektromos formában kódolt információ A jel-molekulák útja változó hosszúságú lehet 1. Endokrin szignalizáció: belső elválasztású mirigy véráram célsejt A jelátvitel:
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Az orvosi
Immunológia alapjai. Az immunválasz szupressziója Előadás. A szupresszióban részt vevő sejtes és molekuláris elemek
Immunológia alapjai 19 20. Előadás Az immunválasz szupressziója A szupresszióban részt vevő sejtes és molekuláris elemek Mi a szupresszió? Általános biológiai szabályzó funkció. Az immunszupresszió az
avagy az ipari alkalmazhatóság kérdése biotechnológiai tárgyú szabadalmi bejelentéseknél Dr. Győrffy Béla, Egis Nyrt., Budapest
Iparilag alkalmazható szekvenciák, avagy az ipari alkalmazhatóság kérdése biotechnológiai tárgyú szabadalmi bejelentéseknél Dr. Győrffy Béla, Egis Nyrt., Budapest Neutrokin α - jelentős kereskedelmi érdekek
Doktori értekezés tézisei
Doktori értekezés tézisei A komplement- és a Toll-szerű receptorok kifejeződése és szerepe emberi B-sejteken fiziológiás és autoimmun körülmények között - az adaptív és a természetes immunválasz kapcsolata
ZÁRÓJELENTÉS OTKA T037956
ZÁRÓJELENTÉS OTKA T037956 A központi idegrendszer működése számára elengedhetetlen állandó belső környezet fenntartásában a vér-agy gátnak döntő jelentősége van. A vér-agy gát barrier funkciójának ellátásában
Nano cink-oxid toxicitása stimulált UV sugárzás alatt és az N-acetilcisztein toxicitás csökkentő hatása a Panagrellus redivivus fonálféreg fajra
Nano cink-oxid toxicitása stimulált UV sugárzás alatt és az N-acetilcisztein toxicitás csökkentő hatása a Panagrellus redivivus fonálféreg fajra KISS LOLA VIRÁG, SERES ANIKÓ ÉS NAGY PÉTER ISTVÁN Szent
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Az orvosi
Az erek simaizomzatának jellemzői, helyi áramlásszabályozás. Az erek működésének idegi és humorális szabályozása. 2010. november 2.
Az erek simaizomzatának jellemzői, helyi áramlásszabályozás. Az erek működésének idegi és humorális szabályozása 2010. november 2. Az ér simaizomzatának jellemzői Több egységes simaizom Egy egységes simaizom
A COPD keringésre kifejtett hatásai
A COPD keringésre kifejtett hatásai Dr. Habil. Varga János Tamás Országos Korányi Pulmonológiai Intézet MTT Továbbképzés 2019 2019. január 25. A FEV1 csökkenés következményei Young R 2008 COPD-cluster
Fizikai aktivitás hatása a koronária betegségben kezelt és egészséges férfiak és nők körében
KÓSA LILI 1 Fizikai aktivitás hatása a koronária betegségben kezelt és egészséges férfiak és nők körében 1. BEVEZETÉS Számos ember végez rendszeres fizikai aktivitást annak érdekében, hogy megőrizze a
TÁMOP /1/A
Előadás száma Előadás címe Dia sorszáma Dia címe 1. Bevezetés 1. 2. Bevezetés 1. (Cím) 3. Történet 4. Jelátvitel 5. Sejt kommunikációs útvonalak 1. 6. Sejt kommunikációs útvonalak 2. 7. A citokinek hatásmechanizmusai
Részletes szakmai beszámoló Az erbb proteinek asszociációjának kvantitatív jellemzése című OTKA pályázatról (F049025)
Részletes szakmai beszámoló Az erbb proteinek asszociációjának kvantitatív jellemzése című OTKA pályázatról (F049025) A pályázat megvalósítása során célunk volt egyrészt a molekulák asszociációjának tanulmányozására
ELEKTROLIT VIZSGÁLATOK 1. ELEKTROLITOK
ELEKTROLIT VIZSGÁLATOK 1. ELEKTROLITOK - A SZERVEZET VÍZTEREI (KOMPARTMENTEK) -A VÉRPLAZMA LEGFONTOSABB ELEKTROLITJAI *nátrium ion (Na + ) *kálium ion ( ) *klorid ion (Cl - ) TELJES TESTTÖMEG: * szilárd
Egy vörösbor komponens hatása az LPS-indukálta gyulladásos folyamatokra in vivo és in vitro
Egy vörösbor komponens hatása az LPS-indukálta gyulladásos folyamatokra in vivo és in vitro PhD tézis Tucsek Zsuzsanna Ph. D. Programvezető: Prof. Dr. Sümegi Balázs, D. Sc. Témavezető: Dr. Veres Balázs,
Keringési Rendszer. Vérkeringés. A szív munkája. Számok a szívről. A szívizom. Kis- és nagyvérkör. Nyomás terület sebesség
Keringési Rendszer Vérkeringés. A szív munkája 2010.11.03. Szív + erek (artériák, kapillárisok, vénák) alkotta zárt rendszer. Funkció: Oxigén és tápanyag szállítása a szöveteknek. Metabolikus termékek
A szív és vázizom megbetegedések laboratóriumi diagnózisa. Dr. Miseta Attila Laboratórimi Medicina Inézet, 4624 Pécs, Ifjúság u. 13.
A szív és vázizom megbetegedések laboratóriumi diagnózisa Dr. Miseta Attila Laboratórimi Medicina Inézet, 4624 Pécs, Ifjúság u. 13. Bevezetés Tárgykörök: szív infarktus, szív elégtelenség, kockázati tényezők
Gyógyszerrezisztenciát okozó fehérjék vizsgálata
Gyógyszerrezisztenciát okozó fehérjék vizsgálata AKI kíváncsi kémikus kutatótábor 2017.06.25-07.01. Témavezetők : Telbisz Ágnes, Horváth Tamás Kutatók : Dobolyi Zsófia, Bereczki Kristóf, Horváth Ákos Gyógyszerrezisztencia
1. Előadás Membránok felépítése, mebrán raftok
1. Előadás Membránok felépítése, mebrán raftok Plazmamembrán Membrán funkciói: sejt integritásának fenntartása állandó hő, energia, és információcsere biztosítása homeosztázis biztosítása Klasszikus folyadékmozaik
Bevezetés I. Diabéteszes kardiomiopátia (10, 16)
Bevezetés A szívizom elégtelenség epidémiás jelleget öltött, a daganatos megbetegedések mellett a halálozások fő kórokának tekinthető. Az intracelluláris kalcium (Ca 2+ i) homeosztázis alapvetően szabja
A harkányi gyógyvízzel végzett vizsgálataink eredményei psoriasisban között. Dr. Hortobágyi Judit
A harkányi gyógyvízzel végzett vizsgálataink eredményei psoriasisban 2007-2011 között Dr. Hortobágyi Judit Pikkelysömörre gyakorolt hatása 2007-től 2009-ig 1. Lokális hatása 2. Szisztémás hatása 3. Állatkísérlet
~ 1 ~ Ezek alapján a következő célokat valósítottuk meg a Ph.D. munkám során:
~ 1 ~ Bevezetés és célkitűzések A sejtekben egy adott időpillanatban expresszált fehérjék összessége a proteom. A kvantitatív proteomika célja a proteom, egy adott kezelés vagy stimulus hatására bekövetkező
Kollár Veronika
A harántcsíkolt izom szerkezete, az izommőködés és szabályozás molekuláris alapjai Kollár Veronika 2010. 11. 11. Az izom citoszkeletális filamentumok és motorfehérjék rendezett összeszervezıdésébıl álló
Mit kell tudni az ASTAXANTHIN-ról? A TÖKÉLETES ANTIOXIDÁNS
Mit kell tudni az ASTAXANTHIN-ról? A TÖKÉLETES ANTIOXIDÁNS Az antioxidánsok olyan molekulák, melyek képesek eltávolítani a szabadgyököket a szervezetünkből. Ilyen az Astaxanthin is, reakcióba lép a szabadgyökökkel
NÖVÉNYGENETIKA. Az Agrármérnöki MSc szak tananyagfejlesztése TÁMOP /1/A
NÖVÉNYGENETIKA Az Agrármérnöki MSc szak tananyagfejlesztése TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0010 A NÖVÉNYI TÁPANYAG TRANSZPORTEREK az előadás áttekintése A tápionok útja a növényben Növényi tápionok passzív és