Kémiai szerkezetek, receptoraffinitási állandók és paragrafusok. Segítenek eligazodni az új pszichoaktív anyagok dzsungelében?

Méret: px

Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "Kémiai szerkezetek, receptoraffinitási állandók és paragrafusok. Segítenek eligazodni az új pszichoaktív anyagok dzsungelében?"

Nóra Nemes
9 évvel ezelőtt
Látták:

1 Kémiai szerkezetek, receptoraffinitási állandók és paragrafusok. Segítenek eligazodni az új pszichoaktív anyagok dzsungelében? Ujváry István i Kem BT, Budapest Az új pszichoaktív anyagok kihívásai igazságügyi szakértői szemmel IV. emzeti Drog Fókuszpont műhelykonferencia, Budapest, december 10.

Ujváry István i Kem BT, Budapest Az új pszichoaktív anyagok kihívásai

2 Egy vegyület élettani hatása kémiai szerkezetétől függ A. Crum Brown & T.R. Fraser: n the Connection between Chemical Constitution and Physiological Action The Journal of Anatomy and Physiology 2(2) (1868) IT is obvious that there must exist a relation between the chemical constitution and the physiological action of a substance, but as yet scarcely any attempts have been made to discover what this relation is. = f C

Physiology 2(2) 224-242 (1868) IT is obvious that there must exist a relation between the chemical

3 Új pszichoaktív anyagok --- hazai válaszlépések jogi fogalom: a évi XCV. törvény ( gyógyszertörvény ) módosítása: évi CLXXVI. törvény 79. (4). Hatályos: III. 1-től; módosítva: évi CCXLIV. törvény 61. a) olyan, a forgalomban újonnan megjelent, gyógyászati felhasználással nem rendelkező anyag vagy vegyületcsoport, amely a központi idegrendszer majd: működésének befolyásolása révén alkalmas a tudatállapot, a viselkedés vagy az érzékelés módosítására, megváltoztatására, és... fenyegetést jelenthet a közegészségügyre,... és erre tekintettel azt a Kormány rendeletében ilyen anyaggá minősítette. a 66/2012. (IV. 2.) Kormányrendelet 1. melléklet C) jegyzékén szereplő anyag v. vegyületcsoport (hatályos IV. 3-tól; azóta többször módosult)

a) olyan, a forgalomban újonnan megjelent, gyógyászati felhasználással nem rendelkező anyag vagy vegyületcsoport, amely a központi idegrendszer majd: működésének befolyásolása révén alkalmas

4 Az amfetamin és közeli származékai stimulánsok 3 4 egér, ip adagolás amfetamin AM -Me-AM -metil -Et-AM -etil -propil -Pr-AM -Bu-AM -butil -Pentil-AM -pentil -benzil -Bn-AM -Fenet-AM -fenetil 3-Me-AM 3-metil 4-Me-AM 4-metil 3,4-Me2-AM 3,4-dimetil 4-Me-AM 4-metoxi 4-hidroxi 4-H-AM mozgásserkentő hatásfok (amfetamin = 100) van der Schoot et al (1962) Arzneimittel-Forschung 12, 902

3-Me-AM 3-metil 4-Me-AM 4-metil 3,4-Me2-AM 3,4-dimetil 4-Me-AM 4-metoxi 4-hidroxi 4-H-AM 0 0 0 50

5 Az ingerületátvivők harmóniája kiegyensúlyozott hangulat / viselkedés noradrenalin energia érdeklődés motiváció éberség szorongás ingerlékenység hangulat emóciók észlelés szex étvágy aggresszió szerotonin impulzivitás örömérzés ösztönzés dopamin Erős dopaminerg hatás az agy jutalmazási (reward) központjában reinforcer

hangulat emóciók észlelés szex étvágy aggresszió szerotonin impulzivitás

6 Az agyi szerotoninszint mérsékli az amfetaminok megerősítő hatását H, F v. Me 3 4 patkányagy preparátum ill. rézuszmajom, iv önadagolás neurotranszmitter kibocsátás, EC 50, nm EC 50 arány DA 5-HT DA/5-HT önadagolás ED 50, mmól/kg adagonként amfetamin 8, ,004 0,05 4-MA ,83 0,5 3-MA ,15 0,23 4-FA ,05 0,13 3-FA ,01 0,09 Wee et al (2005) JPET 313, 848

rézuszmajom, iv önadagolás neurotranszmitter kibocsátás, EC 50, nm EC 50 arány DA 5-HT DA/5-HT

7 Stimulánsok: az aminorex és közeli szerkezeti rokonai aminorex 4-metilaminorex cis-4-mar 4,4 -dimetilaminorex cis-4,4 -DMAR Serotoni 3,4 -metiléndioxi- -4-metilaminorex cis-3,4,4-mdmar neurotranszmitter kibocsátás, EC 50, nm EC 50 arány DA 5-HT DA/5-HT d-amfetamin 5, ,002 (S)-MDMA ,7 aminorex 9, ,02 cis-4-mar 1,7 53 0,03 cis-4,4 -DMAR ,61 cis-3,4,4-mdmar ,23 Brandt et al (2014) Drug Test Anal 6, 684; McLaughlin et al (2014) Drug Test Anal (megjelenés alatt)

DA 5-HT DA/5-HT d-amfetamin 5,5 2600 0,002 (S)-MDMA 140 85 1,7 aminorex 9,1 410 0,02 cis-4-mar 1,7 53 0,03 cis-4,4 -DMAR 11 18

neurotranszmitter visszavétel gátlás, IC 50,

3420 0,027 metilon 1230 1020 1,2 mefedron 762

<0,001 a-pbp 63,3 >10,000 <0,006 a-ppp 197

MDPV a-pvp a-pbp a-ppp Baumann et al (2013)

8 Katinonok: változó arányú dopaminerg és szerotonerg hatások patkányagy preparátum neurotranszmitter visszavétel gátlás, IC 50, nm IC 50 arány DA 5-HT DA/5-HT d-amfetamin ,027 metilon ,2 mefedron ,8 MDPV 4, ,001 a-pvp 12,8 >10,000 <0,001 a-pbp 63,3 >10,000 <0,006 a-ppp 197 >10,000 <0,020 mozgásstimuláló hatás egérben MDPV a-pvp a-pbp a-ppp Baumann et al (2013) Eur J Pharmacol 5, 698; Marusich et al (2014) europharmacology 87, 206

MDPV 4,1 3300 0,001 a-pvp 12,8 >10,000 <0,001 a-pbp 63,3 >10,000 <0,006 a-ppp 197 >10,000 <0,020 mozgásstimuláló

9 Új hallucinogének: tucatnyi -BMB robbant be az EU-piacra... -benzil-feniletilamin származékok 2 5 Heim, PhD tézis Braden, PhD tézis [ 11 C]CIMBI PET kísérletekhez, 2010 súlyos mérgezések ( )! X Cl 25C-BMe jún. Finno. CH 3 25D-BMe ápr. UK I 25I-BMe jún. Svédo. C 2 H 5 25E-BMe dec. Lengyelo BMe dec. Lengyelo. Br 25B-BMe dec. Svédo. H 25H-BMe ápr. Svédo. i-c 3 H 7 25iP-BMe szept. Finno. + 4 többszörösen helyettesített származék Forrás: EMCDDA-Reitox, Lisszabon; BSZKI, Budapest

mérgezések (2012-...)! X Cl 25C-BMe 2011. jún. Finno. CH 3 25D-BMe 2012. ápr. UK I 25I-BMe 2012. jún. Svédo. C 2 H 5 25E-BMe 2012. dec.

Szuperhatékony fenetilamin-származék hallucinogének szelektív 5-HT 2A receptor agonisták H- / CH 3-2 funkcionális hatékonyság, EC 50 = 0,08 63 nm DI EC 50 = 2,88 nm

10 Szuperhatékony fenetilamin-származék hallucinogének szelektív 5-HT 2A receptor agonisták H- / CH 3-2 funkcionális hatékonyság, EC 50 = 0,08 63 nm DI EC 50 = 2,88 nm 5-Me-DMT EC 50 = 18,6 nm pec 50, nm ,1 9,4 8,2 7, X = 1a I 2a Br 3a Cl 6a C 7a Me 8a Et 9a Pr 2 -H 2 -CH 2'-Me 3 Hansen et al (2014) ACS Chem eurosci 5, 243

nm 5-Me-DMT EC 50 = 18,6 nm pec 50, nm 12 10 8 6 10,1 9,4 8,2 7,2 4 2 0 X = 1a I 2a

11 A feniletilamin-származékok törzsképletes szabályozása lefedi az -BMB anyagok zömét egy vagy több H, C n H 2n+1, C n H 2n+1, C n H 2n+1 H vagy C n H 2n+1 S (ahol n = 1 5), halogén, H 2, 2, C, CH 2 Ph, stb., illetve -(CH 2 ) 3 -, -CH 2 CH 2 -, -CH 2 -, -CH 2 CH 2 H-, -CH 2 CH 2 -, stb. H vagy C n H 2n+1 (ahol n = 1 4) egy vagy több H, C n H 2n+1 (ahol n = 1 4) és ennek halogén-, hidroxi-, metoxi- vagy cianoszármazékai, illetve C n H 2n-1 (ahol n = 3 4), H, CH 3, acetil, benzil vagy metoxibenzil, valamint -(CH 2 ) n - (ahol n = 4 6)

H vagy C n H 2n+1 (ahol n = 1 4) egy vagy több H, C n H 2n+1 (ahol n = 1 4) és ennek halogén-, hidroxi-, metoxi- vagy cianoszármazékai, illetve C n H

12 Szintetikus marihuána : eltérő szerkezet, hasonló(?) hatások dizájner kannabinoid receptor agonisták hatása in vitro THC (1964) Receptoraffinitás K i (nm) CB1 CB Receptorfunkció (aktiválás) EC 50 (nm) CB1 CB JWH-018 (1998) 1,2 9,5 2,9 6,8 nincs adat JW Huffman (2009) Cannabimimetic indoles, pyrroles, and indenes: structure activity relationships and receptor interactions. In Reggio, PH (ed) The Cannabinoid Receptors. Humana Press. p LK Brents et al (2011) PLoS ne 6, e21917; AS Husni et al (2014) Med Chem Res 23, 4295

(aktiválás) EC 50 (nm) CB1 CB2 167 269 327 JWH-018 (1998) 1,2 9,5 2,9 6,8 nincs adat JW Huffman (2009) Cannabimimetic indoles, pyrroles,

13 Affinitás a CB1 receptorhoz: C 4 C 6 csoport az optimális Az indolil-naftil-ketonok a CB1 receptor agonistái pszichoaktivitás receptoraffinitási állandó K i (nm) metil etil propil butil pentil hexil heptil JWH-018 K i = 9,0 nm R Aung et al (2000) Drug Alcohol Depend 60, 133

receptoraffinitási állandó K i (nm) 10000 1000 100 10 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8

A szintetikus kannabinoidok szabályozása törzsképlet szerint a kémiai szerkezet rokonsága alapján példa generikus szabályozásra 66/2012. (IV. 2.) Kormányrendelet 1.

14 A szintetikus kannabinoidok szabályozása törzsképlet szerint a kémiai szerkezet rokonsága alapján példa generikus szabályozásra 66/2012. (IV. 2.) Kormányrendelet 1.1 indolil-naftil-ketonok Példák: AM-2201 H, Hlg, Me, Me v. 2 H, Me v. Et H, C 1-4 alkil, Me, Et, Hlg, Me 2, H, CH 2 H, C, stb. JWH-122-pentenil C 1-7 alkil-, alkenil- v. alkinilcsoport, és ezek H, halogén, C, cikloalkil, (halogén)fenil, tetrahidropiranil, morfolinil, ill. -Me-piperidinil, stb. származékai

Et H, C 1-4 alkil, Me, Et, Hlg, Me 2, H, CH 2 H, C, stb. JWH-122-pentenil C 1-7 alkil-, alkenil- v.

AB-PIACA ADB-PIACA JWH-022 AM-2201 ADBICA A-834,735 JWH-122 (-2H) 5F-SDB-006 ADB-CHMICA

15 Jól bevált helyettesítők az ind(az)olgyűrűn... indolil-ketonok indolkarboxilátok indolkarboxamidok indazolkarboxamidok JWH-018 AM-6527 M-18 AB-PIACA ADB-PIACA JWH-022 AM-2201 ADBICA A-834,735 JWH-122 (-2H) 5F-SDB-006 ADB-CHMICA CUMYL-THPIACA FUB-PB-22 UR-144 (-2H) 5F-APP-PICA AB-CHMIACA FUB-AKB48 5-F-THJ ADB-CHMIACA AB-FUBIACA 5F-AKB48 APP-FUBIACA 5F-AMBICA MDMB-()-BZ-F 5F-APP-PIACA

16 Szerkezeti hasonlóság mellékhatások? kannabinoid kannabinoid ketoamid FAAH inhibitor S (CH 2 ) 4 CH 3 CH 3 CH 3 EMCDDA-EWS (2013) lásd még: Morrison et al, 2011 H 3 C H 3 C CB1 K i = 110 nm CB2 K i = 3.7 nm Pagé et al, 2008 CH 3 H CH 3 S Cl Hudson et al, 2012 CH 3 5-HT 3 receptor antagonista CH 3 Swain et al, 1991 ópioid CH 3 CH 3 etonitazene (1957) CH 3 ketoamid rákellenes anyag H Cl indibulin / D Bacher et al, 2001

Morrison et al, 2011 H 3 C H 3 C CB1 K i = 110 nm CB2 K i = 3.

17 A kábítószerek csekély mennyisége a hatásos adagtól függ Btk a kábítószer csekély mennyiségű, ha annak bázis formában megadott tiszta hatóanyag-tartalma ,001 g LSD 0,2 g pszilocin 0,5 g amfetamin, metamfetamin, MDPV 0,6 g heroin 0,9 g morfin 1 g ketamin,... MDA, MDMA, mcpp, metadon, 4-FA, petidin 1,5 g mefedron, metilon és 4-MEC 6 g totál-thc Egyéb esetben a kábítószer csekély mennyiségű, ha annak tiszta hatóanyagtartalma a hozzá nem szokott fogyasztó átlagos hatásos adagjának 7x mértéke

..... 0,001 g LSD 0,2 g pszilocin 0,5 g amfetamin, metamfetamin, MDPV 0,6 g heroin 0,9 g morfin 1 g ketamin,.

18 Csekély mennyiségű új pszichoaktív anyag? évi CLXXXVI. törvény 118. (3) egyes büntetőjogi tárgyú és ehhez kapcsolódó más törvények módosításáról 17. A Büntető Törvénykönyvről szóló évi C. törvény módosítása Elfogadva az rszággyűlés november 11-i ülésnapján, hatályos I. 1-től 184. (1) Aki új pszichoaktív anyagot kínál, átad, forgalomba hoz azzal kereskedik, bűntett miatt 1 évtől 5 évig terjedő szabadságvesztéssel büntetendő. (4) Aki csekély mennyiségű új pszichoaktív anyagot kínál vagy átad, a) az (1) bekezdésben meghatározott esetben vétség miatt 1 évig büntetendő.... A 184. alkalmazásában az új pszichoaktív anyag csekély mennyiségű, ha a készítmény legfeljebb 10 gramm tömegű új pszichoaktív anyagot tartalmaz.

(1) Aki új pszichoaktív anyagot kínál, átad, forgalomba hoz azzal kereskedik, bűntett miatt 1 évtől 5 évig terjedő szabadságvesztéssel büntetendő.

A hallucinogén hatás szempontjából: >10.000 adag LSD > 500 adag pszilocin > 100 adag ketamin Három tagállamban négy haláleset hozható összefüggésbe a 25I-BMe fogyasztásával.

19 A hallucinogén hatás szempontjából: > adag LSD > 500 adag pszilocin > 100 adag ketamin Három tagállamban négy haláleset hozható összefüggésbe a 25I-BMe fogyasztásával. Fogyasztásával összefüggésbe hozható súlyos toxicitást négy tagállamból jelentettek, ahol 32 nem halálos kimenetelű mérgezés fordult elő. fficial Journal of the European Union, Council Implementing Decision, 25 Sept 2014 (2014/688/EU)

20 Összefoglalás Kihívások az új pszichoaktív anyagok hatásspektrumáról keveset tudunk feltételezhető, hogy a szerkezetileg rokon vegyületek hatásmódja hasonló, bár hatékonyságuk eltérő lehet az egészségügyi problémákat rendszerint túladagolás okozza súlyos mérgezéseket okozó anyag felbukkanása valószínűsíthető a drogpiacon folyamatosan megjelenő új szerek a beszállítók szakmai (gyógyszerkémiai, jogi) tájékozottságáról tanúskodnak a szabályozás nem zökkenőmentes. Bevált a vegyületcsoport szerinti szabályozás? Ha a szakemberek ismeretei hiányosak, mit várhatunk a nem szakmabeliektől? felkészültség éberség józan ész előrelátás DRGVIGILACIA

drogpiacon folyamatosan megjelenő új szerek a beszállítók szakmai (gyógyszerkémiai, jogi) tájékozottságáról tanúskodnak a szabályozás nem zökkenőmentes.

21 CH 3 C Cl Cl P H H S CH 3 CH H Br C= F D H C H Köszönöm a figyelmet!

Hasonló dokumentumok

Az új pszichoaktív anyagokhoz kapcsolódó jogszabályi változások

Az új pszichoaktív anyagokhoz kapcsolódó jogszabályi változások Az új pszichoaktív szerek kihívásai igazságügyi szakértői szemmel Nemzeti Drog Fókuszpont Műhelykonferencia Budapest, 2012. december 6. Miért