RETROVÍRUSOK, AIDS VIRÁLIS TUMORIGENESIS TUMORVÍRUSOK HEPATITIS VÍRUSOK

Átírás

1 Orvosi Mikrobiológiai intézet, Semmelweis Egyetem, Budapest RETROVÍRUSOK, AIDS VIRÁLIS TUMORIGENESIS TUMORVÍRUSOK HEPATITIS VÍRUSOK Dr. Nagy Károly egyetemi tanár

2 VÍRUSOK ÉS A DAGANATKÉPZÉS A SEJTEK KORLÁTLAN SZAPORODÁSA TUMOR TUMORVÍRUSOK: olyan DNS vagy RNS vírusok, amelyek megfelelő állatban daganatot indukálnak, vagy in vitro transzformációra képesek

3 VÍRUSOK ÉS EMBERI DAGANATOK Új transzformáló gének bevitele (virális onkogének) Korábban ott lévő celluláris onkogének aktiválása Carcinogén ágensek (kemikáliák, sugárzás, stb.)

4 RETROVÍRUSOK

5 ONKOGÉN RETROVÍRUSOK Rous, avian sarcomavírus Nóbel-díj Gross, egér, csirke és más retrovírusok Jarrett, FeLV (macska leukémia és immundeficiencia) Gallo, HTLV-I (leukémia: endémiás USA-ban, Japánban, Afrika egyes területein, fertőzött vérrel és anyatejjel is terjed) Gallo, HTLV-II (hajas-sejtes leukémia) L.Montagnier/R.Gallo: HIV (AIDS) Nóbel-díj 2008

6 HUMÁN T-SEJTES LEUKEMIA/LYMPHOMA VÍRUS, HTLV

7 A HTLV FERTŐZÉS JELLEGZETESSÉGEI Szoros, hosszantartó személyes kontaktus A vírussal fertőzött T-sejtek közvetlen átvitele A fertőzés élethosszig tart, incubációs idő: év! Szexuális átadódás: férjről feleségre (> 10 év) 60 %, feleségről férjre 1% szexuális partnerek halmozása: fokozott kockázat Vertikális transzmisszió: szoptatás: anyáról csecsemőre ( 20%), kozkázat fokozódik a > 6 hónapos szoptatással perinatális fertőzés Parenterális transzmisszó: vér, vérkészítmények szövetek, transzplantátumok közös fecskendő i.v. drogosoknál

8 A HTLV-VEL ÖSSZEFÜGGÉSBE HOZHATÓ BETEGSÉGEK HTLV-1 Felnőttkori T-sejtes leukémia/lymphoma (ATLL) érett T-sejtes proliferáció lympadenopathiával HTLV-vel társult myelopathia (HAM, TSP) krónikus progresszív demyelinizációval járó autimmun neurológiai betegség Cutan lymphoma, CD30+ T-sejtes non-hodgkin lymphoma Sezary syndroma Mycosis fungoides T-prolymphocytás leukémia Kis-sejtes carcinoma Nagy granulumos lymphocytás leukémia HTLV-2 Atipusos hajas sejtes leukémia lymphocytás proliferáció Mycosis fungoides A HTLV fertőzés a perifériás vér T-sejtjeinek proliferációját, immortalizációját hozza létre. A HTLV-1 A CD4+ sejteket, a HTLV-2 a CD8 lymphocytákat fertőzi. A HTLV sejtreceptora nem ismert.

9 HTLV INDUKÁLT MALIGITÁSOK: ATLL, MF, CUTAN LYMPHOMA

10 A HTLV FERTŐZÉS SZEROLÓGIAI KIMUTATÁSA IF WB

11 HIV/AIDS 2013* HIV/AIDS esetek 2013 végéig 36 M Új esetek 2013-ban ~ 6 M AIDS halálesetek 2013-ban 3.6 M Összes AIDS haláleset 28 M M 1.2 M 6 M M *Becslések

12 HIV PREVALENCIA NÖVEKEDÉS ORSZÁGONKÉNT

13 A HIV VIRION SZERKEZETE RNS genom Burok fehérjék Dr.Nagy Károly

14 A HIV életciklusa az új vírusok bimbózással hagyják el a sejtet kötődés a sejtfelszínhez az új vírus komponensek a sejthártyánál koncentrálódnak a vírus-mag a sejtbe lép, a vrns DNS-sé íródik át (RT) sejtmag új vírus RNS új vírusproteinek új vrns kópiák készülnek, elhagyják a sejtmagot a vírus-dns integrációja a gazdasejt DNS-be (provírus)

15 A HIV fertőzés és az AIDS kialakulását kísérő események

16 HIV fertőzés detektálása immunofluorescence assayvel

17 Western blot eljárás HIV ellenanyagok kimutatására

18 HIV ellenanyagok kimutatása Western-blot reakcióval

19 ELISA reakció HIV ellenanyag kimutatására

20 Polymeráz láncreakció (PCR) HIV nukleinsav detektálása T sejtek DNS-ében

21 HIV izolálás biohazard fülkében

22 PRIMER HIV FERTŐZÉS

23 Egyéb (ritka) Non-Hodgkin s lymphomák immunoblastic lymphomák diffuse large cell lymphomák Kaposi s sarcoma Primary effusion lymphomák Castleman s disease Hodgkin s lymphomák Squamous cell carcinoma

24 AIDS-hez társult Kaposi sarcoma

25 HIV fertőzött és AIDS esetek évenkénti megoszlása HIV+ AIDS

26 AIDS death in Hungary Mortality individuals Dr. Károly Nagy

27 HIV/AIDS GYÓGYSZEREK 1 NRT inhibitors NNRT inhibitors PR inhibitors Retrovir (zidovudin,azt) Viramun (navirapine) Fortovase (saquinavir) Epivir (lamivudine,3tc) Rescriptor (delaviridine) Invirase (saquinavir) Combivir (AZT+3TC) Sustiva (efavirenz) Norvir (ritonavir) Hivid (zalcitabine,ddc) Capravirine (AG1549) Crixivan (indinavir) Videx (didanosine,ddi) Emivirine (MKC442) Viracept (nelfinavir) Zerit (stavudine,d4t) Calanolide A Agenerase (amprenavir) Ziagen (abacavir) GW Kaletra (lopinavir+ritonavir) Trizivir(abacavir,AZT,3TC) Coviracil ( emtricitabine) Viread T (DAPD) Tenofovir (PMPA) Tipranavir (non-peptidic) DMP-450 BMS MK-944 A

28 HIV/AIDS GYÓGYSZEREK 2 CCR5 antagonists CXCR4 antagonists Fusion inhibitors TAK 779 AMD 3100 T20 Schering C ALX- LIO-4C T21 Schering D T22 T1249 Integrase inhibitors? Ceramid inhibitors?? 5-Helix

29 Fauci 2001

30 DNS TUMORVÍRUSOK Epstein-Barr vírus (EBV): Burkitt lymphoma (kofaktor: malária) Nasopharyngealis carcinoma (nitrozaminok) Hajas-sejtes leukoplakia Hodgkin kór Humán Papillomavírus (HPV): cervix carcinoma (cigaretta?, HHV-2?) bőr (UV sugárzás) Herpes simplex vírus 2 (HHV-2): cervix carcinoma Hepatitis B vírus (HBV): hepatocelluláris carcinoma (aflatoxin?)

31 EPSTEIN-BARR VIRUS (EBV), HHV-4 Human herpesvirus első leírás mint gyemekkori daganat, Dr. Burkitt Burkitt lymphoma a vírus felismerése ( Epstein and Barr : EM) a felnőttek 90-95%-a szeropozitív EBV-re Latens B sejtekben Fertőző Mononucleosis (IM) Csók betegség a nyál és orrváladék fertőzött sejtjei terjesztik

32 EBV (Epstein-Barr Virus,HHV-4) INDUKÁLTA TUMOROK BURKITT S LYMPHOMA HAJAS SEJTES LEUKOPLAKIA NASOPHARYNGEALIS CARCINOMA

33 PAPILLOMA VÍRUSOK (PAPILLOMAVIRIDAE) Virion: ikozahedrális, ferde Nukleinsav:ds cirkuláris DNS PAPILLOMAVÍRUSOK (több, mint 140 szerotípus) jó és rosszindulatú daganatok Verruca vulgaris (V. plana, bőr) Epithelialis hyperplasia (száj) Condyloma accuminatum (genitáliák) Papillomatosis (gége carcinoma) Cervix carcinoma HPV6,11,16, 18, 31

34 HPV indukálta benignus tumorok VERRUCA ( közönséges szemölcs)

35 CONDYLOMA ACCUMINATUM HPV Labia major Penis

36 HPV PAPILLOMÁK

37 Merck/MSD: SILGARD/GARDASIL (Sanofi-Pasteur) (HPV 16,18,6,11) Glaxo-Smith-Klein (GSK Plc.): Cervarix HPV 16,18

38 POLYOMA VÍRUSOK BK: vese transzplantáció JC, PML: lassú vírusok SV40 (majom vírus): VACCINÁK!

39 A: Aragóniai Mária ( ) múmiája, a bal comb szifiliszes gumma miatt jelentősen nagyobb átmérőjű, B: elágazó szélű bőrdaganat, C: papilloma metszete, D: a múmiából izolált HPV nukleinsav PCR vizsgálata(the Lancet, Oct. 3.)

40 Hepatitis A (HAV) Picornaviridae (1973) Hepatitis B (HBV) Hepadnaviridae (1970) Hepatitis C (HCV) Flaviviridae (1988) Hepatitis D (HDV)? (1977) Hepatitis E (HEV) (Caliciviridae) (1983), Hepeviridae Hepatitis G (HGV) Flaviviridae (1995) SEN (1997) TT (2000)

41 Hepatitis: különböző víruseredetű fertőzéses májgyulladás (tünetek: fáradtság, izületi - és hasi fájdalmak,hányás, étvágytalanság, hepatomegalia) Icterus: sárgaság (bőr, sclera, nyálkahártyák, oka az emelkedett bilirubin szint, bilirubinuria: sötét vizelet, a széklet világos) széklet

42 ENTERÁLISAN TERJEDŐ HEPATITIS VÍRUSOK Hepatitis A vírus Hepatitis E vírus

43 Hepatitis A vírus Picornaviridae faecalis-oralis terjedés ( kéz, élelmiszer, víz, tenger gyümölcsei ) Fertőzött víz Szaporodás: hepatocyta (focalis necrosis) Lappangás: viszonylag rövid (10-45 nap) Tünetmentes, vagy tünetes icterussal vagy anélkül Icterus: 6 év alatt < 10 %, 14 év fölött 70%, láz gyakori, émelygés, hányás A májkárosodás általában kisfokú, gyógyulás után regenerálódás Szövődmény: ritka hepatitis vírus a székletben

44 HEPATITIS A VÍRUS ELTERJEDTSÉGE

45 Diagnózis: HAV specifikus IgM, vagy antigén kimutatás (IEM, vírus a székletben) Anti-HAV IgG t i t r e Hepatitis virus Anti-HAV IgM months

46 MEGELŐZÉS Endémiás területeken: forralt víz fogyasztása, kézmosás, jégkockát, nyers zöldséget, halat, kagylót ne fogyasszunk! Védőoltás a szeronegatív személyeknek (fertőzött területekre utazóknak, természeti katasztrófák /árvíz/ után, inaktivált vírus i.m.) Passzív immunizálás (HAIG): a beteg közvetlen környezetében élőket Magyarország 30 ezer diagnosztikus és szűrővizsgálat 7,7 % pozitív

47 Hepatitis E vírus (Caliciviridae) Hepeviridae, Hepevirus genus 33 nm, ikozahedrális, (ss + RNS, genom: rubeolavirushoz hasonló (Togaviridae) Faecalis-oralis terjedés (víz!) nagy járványok (Kina, India), hő- és saválló, zoonózis! (sertés 1997, kutya, csirke, patkány) transzfúzió ritka Lappangás: nap Tünetek, mint a HAV- nál (általában enyhe lefolyás, krónikussá válás, vírushordozás nem alakul ki), magától gyógyul Európában sporadikus előfordulás Szövődmény: terheseknél 25% a mortalitás!!! (DIC) Magyarország: 3600 vizsgálat 3, 3% pozitív

48 HEPATITIS E VÍRUS ELTERJEDTSÉGE

49 PARENTERÁLISAN TERJEDŐ HEPATITISVÍRUSOK Hepatitis B vírus Hepatitis C vírus Hepatitis D vírus (Delta ágens) Hepatitis G vírus.

50 HEPATITIS B VÍRUS (HBV) HEPADNAVIRIDAE ORTHOHEPADNAVIRUS AVIHEPADNAVIRUS VIRION: kubikális, peplonos Dane partikula, 42 nm fertőző Au-antigén (HBsAg), antigén determinánsok: a: csoport spec., d/y és w/r: subdetermináns (adw,ayw, adr,ayr fenotípusok) 22 nm HBc és HBe antigének (core) NUKLEINSAV: ds (részlegesen: teljes (-), rövidebb (+) szál) DNS, cirkuláris polimeráz: DNS-ről és RNS-ről is képes átírni)

51 Au antigén, Nobel díj 1976, a fertőző betegségek eredetének és a terjedés új mechanizmusainak felfedezéséért B. Blumberg

52 HBV hepatitis terjedése Parenterális: i.v. drog használók, véletlen tűszúrás Hemodialízis Transzplacentáris (fertőző anya) Szexuális (sperma, közepes koncentráció) Magas víruskoncentráció: vér, szérum, sebváladék Ellenálló vírus: felületeken 1 hétig! **** Lappangás: nap Tünetek: az esetek 25%-ában! Icterus: 5 év fölött 30-50% Akut halálozás: 0,5-1 % Krónikus fertőzés: 5 év alatt 30-90%, 5 év fölött 2-10%

53 HBV FERTŐZÉS LEHETSÉGES KIMETELE Felnőtt és idősebb gyermek: 90-99% Újszülött és fiatal gyermek: 1-10% Felnőtt és idősebb gyermek: 5-10% Újszülött és fiatal gyermek: % AKUT FERTŐZÉS KRÓNIKUS FERTŐZÉS Tünetmentes (gyerekek) Hepatitis icterussal (felnőttek) Fulmináns hepatitis Tünetmentes Cirrhosis Krónikus aktív hepatitis Krónikus perzisztens hepatitis Extrahepatikus kórképek: arthritis, glomerulonephritis, polyarthritis Hepatocelluláris carcinoma

54 AKUT HEPATITIS B VÍRUSFERTŐZÉS Sárgaság ALT Anti- HBc Anti -HBs HBsAg HBeAg Anti-HBe hó Markerek: antigének (HBsAg, HBeAg), ellenanyagok (anti- HBs, -HBc, -Hbe)

55 KRÓNIKUS HEPATITIS B VÍRUSFERTŐZÉS tünetek ALT Anti-HBc HBsAg HBeAg Anti-HBe hó év Krónikus perzisztens hepatitis B vírusfertőzés: HBsAg, anti-hbc Krónikus aktív hepatitis B: HBeAg, HBV polimeráz, Dane partikula, anti-hbe

56 HBsAg PREVALENCIA

57 TÚLÉLÉS KRÓNIKUS HEPATITIS B VÍRUSFERTŐZÉSBEN Krónikus perzisztáló hepatitis Krónikus aktív hepatitis Krónikus aktív hepatitis cirrhosissal év Kimenetel függ: vírus replikáció időtartama, májkárosodás súlyossága (alkohol, gyógyszerek), HDV fertőzés HBV hordozók: kb 300 millió (ebből kb. 40 % cirrhosis, carcinoma és 6 millió halál/év, 120 millió újszülött/év (krónikus hordozás)

58 MEGELŐZÉS Rekombináns DNS technológiával előállított HBsAg (korábban: HBsAg hordozók szérumából tisztított antigén) Hepatitis B vakcina kötelező védőoltás (általános iskola VIII. osztály) és HBsAg pozitív anyák újszülöttjei születés után azonnal Hepatitis B vakcina alkalmazása ajánlott: (rizikó csoportok) HBV hordozók szexuális és egyéb kontaktjainak, HBV hordozók vérével történő véletlen érintkezés után, parenterális drug használóknál, homoszexuális férfiaknál, heteroszexuális promiszkuitásban élőknél (prostituáltak) hemophiliásoknál, hemodializált betegeknél humán vérrel való expozíciónak kitett embereknél, immunszuppresszált vagy daganatos betegeknél Kombinált HAV és HBV (Havrix+Engerix-B) = TWINRIX

59 HEPATITIS D VÍRUS (HDV, DELTA ÁGENS) VIRION: gömb alakú, nm, HBV kapszid, HDV nukleoprotein NUKLEINSAV: (-) ss RNS, cirkuláris Szatellita vírus : csak HBV jelenlétében tud szaporodni

60 HEPATITIS C VÍRUS VIRION: gömb alakú, ss (+) RNS, Flaviviridae

61 a korábban NANB-nak identifikált esetek kb. 50 %-a HCV (poszttranszfúziós hepatitisek) inkubációs idő: 2-26 hét icterus: %, krónikus hepatitis: 70% a megbetegedés sok esetben szubklinikai, de az esetek mintegy felében krónikus hepatitis alakul ki ( cirrhosis) HCV és hepatocelluláris carcinoma (HCC) kapcsolata: (anti-hcv vagy HCV RNS mutatható ki a szérumban, Dél- Európában és Japánban a HCC betegek %-ban korábbi HCV fertőzés)

62 A HEPATIRIS C (HCV) ELŐFORDULÁSA

63 HBV és HCV terjedési lehetőségeinek összehasonlítása

64 A HCV FERTŐZÉS SAJÁTOSSÁGAI Akut HCV fertőzés 15-30% % Gyógyul Krónikussá válik Krónikus hepatitis C enyhe középsúlyos súlyos májcirrhosis Hepatocelluláris carcinoma HALÁL Végstádiumú májbetegség májtranszplantáció HCC (HIV pozitív betegben)

65 AKUT HCV FERTŐZÉS GYÓGYULÁSSAL (kb. 30 %)

66 KRÓNIKUS HCV FERTŐZÉS

67 Diagnózis anti-hcv Ig (ELISA, Western blot) HCV core ag (ELISA) HCV RNS kimutatás (RT-PCR), terápia követés 4-6 hét ablak szakasz SZŰRÉS!!

68 HCV FERTŐZÉS TERÁPIÁJA interferon ribavirin (javulás az esetek %-ban (genotípus függő) máj transzplantáció rekombináns vaccina (fejlesztés alatt)

69 HBV, HCV és HDV krónikussá válásának okai a károsodás foka és a kimenetel az immunreakció függvénye: jó immunválasz esetén a vírusszaporodás megszűnik a krónikussá válás okai újszülöttek: éretlen T citotoxikus rendszer, a placentán átjutó ellenanyagok ADCC reakciót indukálnak felnőttek: szteroid kezelés (visszaszorítja a T citotoxikus aktivitást), AIDS: reguláló T-helper sejtek elpusztulnak T-citotoxikus aktivitás gyógyulás ADCC krónikus

70 HEPATITIS G VÍRUS FLAVIRUS: morfológia, genom hasonló rizikócsoportokban akut, krónikus és fulmináns hepatítisek átvitel: vérrel (anya-csecsemő átvitel) előfordulás legmagasabb a HCV fertőzöttekben

71 TT VÍRUS Japán (TT beteg nevének kezdőbetűi), Magyarországon az ismeretlen eredetű hepatitises betegek felében megtalálható - cirkuláris ss DNS, peplon nincs, 40 genotípus-ból 2 hozható összefüggésbe hepatitissel, feltételezett rendszertani hely: CIRCOVIRIDAE (esetleg egy új genus a Parvoviridae családban) - előfordulás: szérum, széklet, májsejtek szaporodás (terjedés: enterális és parenterális SEN VÍRUS Olaszország (ismeretlen eredetű hepatitis) - genomja hasonló a TT vírus genomjához, 8 genotípus

72

73 PRODUKTÍV FERTŐZÉS LATENS FERTŐZÉS Immunválasz Regresszió HPV a p53- hez és a prbhez kötődik MALIGNUS SEJT HPV DNS INTEGRÁCIÓJA kofaktorok: STD, dohányzás, immunszuppresszió