EPILEPSZIÁS FÓKUSZ MUTÉT ELOTTI LOKALIZÁLÁSA POZITRON EMISSZIÓS TOMOGRÁFIA SEGÍTSÉGÉVEL. Ph. D. értekezés tézisei. Dr.

Átírás

1 EPILEPSZIÁS FÓKUSZ MUTÉT ELOTTI LOKALIZÁLÁSA POZITRON EMISSZIÓS TOMOGRÁFIA SEGÍTSÉGÉVEL Ph. D. értekezés tézisei Dr. Juhász Csaba Témavezeto: Dr. Kamondi Anita egyetemi docens Semmelweis Egyetem Neurológiai Klinika Budapest PET Center, Children s Hospital of Michigan Wayne State University School of Medicine Detroit, Michigan, USA

2 2002

3 BEVEZETÉS Epilepszia gyakorisága %, a betegek 15-20%-a terápia rezisztens epilepsziában szenved, azaz a rohamok nem küszöbölhetok ki gyógyszeres kezeléssel. Ilyen esetekben sebészi kezelés a rohamok végleges megszunését eredményezheti. A fejlett országokban az epilepszia mutétek száma az elmúlt években emelkedett, a mutétek eredményessége azonban az epilepszia típusától és a beavatkozás jellegétol függoen erosen változó. Neocorticalis eredetu rohamok esetén a leggyakoribb mutéti beavatkozás az érintett kérgi terület rezekciója, azonban e mutétek eredményessége messze elmarad az optimálistól, különösen extratemporális fókuszok esetén. Az epilepszia mutét elotti kivizsgálásának legfontosabb célja az epileptogén régió pontos meghatározása. Az epileptogén régió az a körülírt agyterület, mely szükséges és elégséges a spontán, habituális rohamok generálásához. E terület teljes sebészi eltávolítása, definíció szerint, komplett rohammentességet eredményez. A kérgi rezekció sikertelenségének egyik fo oka, hogy az epileptogén régió pontos kiterjedése nem határozható meg közvetlen módon, csak becsülheto az érintett agyból nyert strukturális és funkcionális információk alapján. Rezekciót követo tartós rohammentesség akkor érheto el legnagyobb eséllyel, ha a roham szemiológia, skalp EEG, strukturális és funkcionális képalkotó, valamint neuropszichológiai vizsgálatok egymással összhangban lévo adatokat szolgáltatnak az epileptogén régió valószínu helyérol és kiterjedésérol. Ha e vizsgálatok eredményei egymásnak ellentmondanak, akkor a beteg vagy nem alkalmas epilepszia mutétre, vagy további, invazív elektrofiziológiai vizsgálatok elvégzése szükséges. Az epileptogén régió határai azonban még krónikus intracraniális EEG vizsgálatokkal sem mindig határozhatók meg egyértelmuen. Ennek egyik oka, hogy az epileptogén régió invazív elektródákkal való teljes mértéku lefedése csak akkor végezheto el megbízhatóan, ha megfelelo lokalizácios információ áll rendelkezésre a non-invazív elektro-klinikai és képalkotó vizsgálatok eredményei alapján. A képalkotó vizsgálatok gyors fejlodése az elmúlt mintegy két évtizedben az epileptogén agyi területek noninvazív meghatározásának pontosságát jelentosen javította. Új mágneses rezonancia (MR) technikák (pl. inversion recovery, nagyfelbontású MR imaging vékony szeletekkel, MR volumetria, multiplanáris háromdimenziós rekonstrukció) betekintést nyújtanak az epilepsziás agy változatos szerkezeti eltéréseibe, és pl. jelentosen javították hippocampalis sclerosis és corticalis dysgenesisek in vivo detektálásának lehetoségét. Corticalis dysgenesis a rezekált epilepsziás agyszövetek mintegy 30%-ánál mutatható ki patológiai vizsgálattal, és neocorticalis epilepsziákban az epilepsziás muködészavar alapjául szolgáló legfontosabb strukturális elváltozásnak tartják. Neocorticalis epilepsziában szenvedo betegek jelentos részénél azonban MR vagy nem jelez eltérést, vagy, az esetek kisebb részében, multifokális elváltozást (pl. multifocalis corticalis dysplasiát) mutat. Ilyen betegek különösen nagy kihívást jelentenek epilepszia mutét elotti kivizsgálása során. További nehézséget okoz, hogy az epileptogén kérgi

4 régiók legtöbbször a strukturális képalkotó vizsgálatokkal kimutatott léziókon túl, a szerkezetileg épnek látszó kéregterületekre terjednek. Ilyen esetekben, beleértve az ún. kettos pathológiát is (neocorticalis és hippocampalis lézió együttes elofordulása), funkcionális képalkotó vizsgálatok nagy segítséget jelenthetnek a potenciálisan epileptogén kérgi területek helyének és kiterjedésének meghatározásában. Az elmúlt években számos funkcionális képalkotó módszer, pl. proton MR spektroszkópia, funkcionális MRI, mágneses source imaging, single photon emissziós tomográfia (SPECT), és pozitron emissziós tomográfia (PET) került bevezetésre és alkalmazásra epileptogén agyterületek lokalizálására. A jelen értekezés tárgyát képezo kutatásokban PET alkalmazását vizsgáltuk gyógyszerrezisztens epilepsziák mutét elotti kivizsgálása során, különös tekintettel neocorticalis eredetu epilepsziákra, melyek továbbra is a legnagyobb kihívást jelentik a rezekció pontos helyének és kiterjedésének meghatározása szempontjából. A PET non-invazív diagnosztikus képalkotó módszer, mely lehetové teszi az agyban és más szervekben zajló lokális biokémiai folyamatok képi megjelenítését és számszerusítését. A klinikai gyakorlatban leggyakrabban alkalmazott PET tracer a 2-deoxy-2-[ 18 F]fluoro-D-glukóz (FDG), mely lehetové teszi az agyi cukoranyagcsere globális vagy körülírt eltéréseinek in vivo kimutatását. Interiktális állapotban végzett FDG PET fokális epilepsziában szenvedo betegeknél általában csökkent glukóz metabolizmust mutat az epilepsziás fókusz régiójában. Csökkent glukóz metabolizmus azonban nem specifikus az epileptogén régióra, és kiterjedése gyakran lényegesen nagyobb mint az EEG-vel definiált epilepsziás fókusz. Így pl. temporális lebeny epilepsziában gyakran látunk csökkent glukóz metabolizmust nemcsak az érintett temporális lebenyben, de az azonos oldali frontális, parietális cortexben és thalamusban is. Frontális lebeny epilepsziáknál FDG PET csökkent frontális metabolizmust mutat az esetek mintegy 85%-ában, de nem tisztázott, hogy az érintett kérgi területek mekkora része szükséges a rohamok teljes megszüntetéséhez. FDG PET mellett számos új PET tracer került alkalmazásra epilepsziás fókusz lokalizálása céljából, melyeket elsosorban különbözo neurotranszmitter receptorok vizsgálatára fejlesztettek ki. Ezek közül az A-típusú?-aminovajsav (?-amino-butyric acid A ; GABA A ) receptorok? subunitjához kötodo [ 11 C]flumazenil (FMZ) bizonyult különösen ígéretesnek. A GABA A receptor az emberi agy legfontosabb gátló neurotranszmitterének, a GABA-nak a kötohelye. A GABA (más, pl. excitátoros neurotranszmitterekkel együtt) lényeges szerepet játszik a központi idegrendszer ingerlékenységének szabályozásában, és a GABAerg mechanizmusoknak fontos szerepet tulajdonítanak a humán epilepszia patofiziológiájában. A kezdeti vizsgálatok szerint FMZ PET érzékenyebb és specifikusabb vizsgálat lehet temporalis lebeny epilepsziában, mint FDG PET. Frontális lebeny epilepsziákban a frontális FMZ aktivitás körülírt csökkenése kisebb kiterjedésu mint az ezt kíséro hypometabolizmus. Mindazonáltal, habár FDG PET alkalmazása általánossá vált epilepszia mutét elotti kivizsgálásában, és FMZ is elérheto számos

5 európai és amerikai epilepszia centrumban, a kérgi FMZ es FDG PET abnormitások pontos összefüggése az iktális és interiktális elektrofiziológiai eltérésekkel, valamint e PET eltérések klinikai jelentosége az epilepszia mutéti kezelése szempontjából nagyrészt tisztázatlan maradt. Fo célkituzések 1. FDG és FMZ PET vizsgálatok analízise révén az agykérgi glukóz metabolizmus és GABA A receptor kötodés körülírt eltéréseinek objektív módon történo meghatározása, és ezen eltérések lokalizációs értékének megállapítása az epilepsziás fókuszt illetoen, intracraniális EEG abnormitásokkal történo összehasonlítás révén. E vizsgálatokat olyan gyógyszerrezisztens epilepsziás betegeken végeztük, akiknél a neocortexben elhelyezkedo epilepsziás fókusz nem társult MR-rel kimutatható strukturális eltéréssel. 2. Agykérgi FDG és FMZ PET abnormitások elektro-klinikai összefüggéseinek tisztázása strukturális lézióval társult neocorticalis epilepsziában. Továbbá, FMZ PET érzékenységének vizsgálata kettos pathológia (hippocampalis sclerosis és corticalis strukturális lézió együttes elofordulása) esetén. 3. Annak megállapítása, hogy pre- és posztoperatív (nem-rezekált) corticalis FDG és FMZ PET abnormitások kiterjedése összefügg-e a kérgi rezekció mutéti kimenetelével. MÓDSZEREK Betegek. A vizsgálatokban résztvevo összes beteg átfogó epilepszia mutét elotti kivizsgáláson vett részt, mely magában foglalt video-, EEG monitorozást, neuropsychológiai vizsgálatot, multiszekvenciális MR vizsgálatokat, és FDG PET vizsgálatot. A betegek többsége FMZ PET vizsgálaton is átesett (lásd az egyes konkrét vizsgálatoknál, az eredményeknél). PET vizsgálatok. Minden PET vizsgálat a detroiti Children s Hospital of Michiganben muködo CTI/Siemens EXACT/HR teljes test pozitron emissziós tomográfon készült. A scanner 15 cm-es látószöggel mm vastagságú axiális képszeleteket készít. A PET vizsgálatok folyamatos, felszíni elektródákkal történo EEG monitorozás mellett történtek, mely igazolta, hogy az összes, a vizsgálatokban felhasznált PET scan interiktális állapotban készült. A Siemens RDS-11 cyclotronnal (Knoxville, TN) eloállított FDG (0.143 mci/kg dózisban) és

6 FMZ (0.4 mci/kg dózisban) intravénásan került beadásra. FMZ PET esetén 60 perces dinamikus PET scan készült. A vizsgálatokhoz felhasznált FMZ PET képek az injektálást követo 10 és 20 perc közötti idointervallum szummált aktivitásából kerültek rekonstruálásra. FDG PET vizsgálatoknál 20 perces statikus emissziós scan készült 40 perccel a tracer beadását követoen. MR vizsgálatok. Az MR vizsgálatok 1.5 Teslás GE Signa 5.4 készüléken készültek (General Electrics Medical Systems, Milwaukee, Wisconsin). A PET képekkel való koregisztrációhoz nagyfelbontású volumetriás (SPGR) MR szekvenciát használtunk. A három-dimenziós SPGR szekvencia 124 db, 1.5 mm vastagságú coronális szeletbol áll, mely a teljes agyat magában foglalja. Agyi strukturális léziók vizsgálatánál SPGR mellett axiális és coronális fluid attenuált inversion recovery (FLAIR) képeket is felhasználtunk olyan esetekben, ahol ez a szekvencia jobban ábrázolta a vizsgálni kívánt léziót. Kettos pathológiát mutató betegeknél a hippocampalis atrófia volumetriás MRvizsgálattal került megállapításra. MRI/PET koregisztráció. Az MRI és PET képek koregisztrációja a Max-Planck Intézetben (Köln, Németország) kifejlesztett MPItool programmal történt. Az MPItool a PET és MRI képkontúrok egyideju, három ortogonális képsíkban történo összehasonlítása révén e kontúrok gyors, pontos koregisztrációját teszi lehetové. PET analízis. Kérgi PET abnormitások objektív meghatározása és három dimenziós felszíni megjelenítése. A regionális agykérgi PET eltérések kiterjedésének objektív meghatározása egy, az intézetünkben kifejlesztett interaktív fél-automatikus program segítségével történt. A program segítségével azon kérgi területeket lehet meghatározni és az agykérgen kijelölni, melyek PET aktivitásának eltérése meghalad egy elore kijelölt mértéket az ellenkezo oldali homológ kérgi terület aktivitásához képest. Ehhez a kétoldali homológ kéregterületek aktivitásából aszimmetria index (AI) készül. Az AI normális felso határát egészséges kontroll egyének PET vizsgálatai alapján állapítottuk meg. A program e határérték figyelembe vételével jelölte meg a kóros aktivitású területeket, azaz interiktális vizsgálatokról lévén szó a csökkent aktivitású kérgi régiókat az epilepsziás fókusz oldalán. A kijelölt, abnormális PET aktivitású területek a koregisztrált MR képekbol rekonstruált három dimenziós agyfelszínre vetítve, színkódoltan kerültek ábrázolásra a 3Dtool program (Max-Planck Intézet, Köln, Németország) segítségével. Agykérgi strukturális (MR) és funkcionális (PET) abnormitások elhelyezkedésének és kiterjedésének összehasonlítása. Strukturális kérgi léziót mutató betegeknél az MR képeken látható léziók a rekonstruált agyfelszínen történtek megjelenítésre a megjelölt PET abnormitásokkal együtt. Ez lehetové tette a strukturális és

7 funkcionális eltérések méretének és átfedéseinek közvetlen összehasonlítását és számszerusítését (cm 2 ben kifejezve). Posztoperatív vizsgálatoknál hasonló eljárással a kérgi rezekciók és a nem-rezekált kérgi PET eltérések is megmérhetok voltak posztoperatív MR-képekkel való koregisztrálást követoen. Intracranialis EEG abnormitások lokalizációjának összehasonlítása a PET eltérésekkel. A szubdurális EEG elektródák pontos kérgi lokalizációját digitalizált röntgen képek segítségével állapítottuk meg, melyek a betegágynál készültek az intracranialis EEG-monitorozás idején. A röntgen képek készítésekor három fém marker került elhelyezésre a fejbor elore meghatározott pontjain. Ugyanezen pontokat a volumetriás MR-képekbol rekonstruált skalpon is kijelöltük, és a 3DTool program a markerek segítségével az MR-képeket a szubdurális elektródák képével összeillesztette. Ily módon az intracranialis elektródák a háromdimenziós agyfelszínen közvetlen megjelenítésre kerültek, az elozoleg kijelö lt PET abnormitásokkal együtt. FMZ PET eltérések vizsgálata kettos pathológiát mutató betegeknél. Kettos pathológiát mutató betegeknél a hippocampus teljes térfogatára illetve három hippocampalis szubrégióra (elülso, középso, és hátsó harmad) vonatkozó FMZ PET eltéréseket vizsgáltuk. A coronális SPGR MR képeken kijelölt hippocampalis régiókat a koregisztrált FMZ PET képekre vetítettük. A hippocampalis FMZ aktivitás féloldali csökkenésének mértékét aszimmetria index (AI) segítségével határoztuk meg. A normális aszimmetria felso határát felnott, egészséges önkéntesek hasonló módon mért AI értékei alapján határoztuk meg (átlag + 2 SD). Az FMZ aktivitás fokális kérgi csökkenésének mértékét hasonlóan határoztuk meg mindazon területeken, ahol MR strukturális léziót mutatott, vagy ahol vizuális értékelés aszimmetriát jelzett az FMZ PET képeken. EEG vizsgálatok. A vizsgálatokban szereplo összes beteg skalp elektródákkal végzett video-eeg monitorozáson esett át. A betegek jelentos részénél ezenkívül szubdurális elektródákkal végzett krónikus intracranialis EEG monitorozás vagy intraoperatív electrocorticographia (EcoG) is történt. A szubdurális elektródák elhelyezése a roham szemiológia, az iktális skalp EEG adatai, valamint a PET és MR-eltérések helye és kiterjedése alapján került megállapításra. Krónikus intracranialis EEG monitorozás során legalább három habituális roham került detektálásra és analízisre, mely során a roham indulásban, és korai (<10 s) rohamterjedésben involvált, valamint a gyakori interiktális epileptiform aktivitást mutató kéregterületek kerültek meghatározásra.

8 EREDMÉNYEK 1. Intracranialis epileptiform EEG aktivitás összefüggése kérgi FDG és FMZ PET abnormitásokkal A. FMZ PET szenzitívebb mint FDG PET intracranialis EEG-vel definiált fókusz detektálásában. Tíz beteget (átlag életkor: 11 év; 6 frontális, 3 fronto-parietális, 1 temporo-parietális fókusz) vizsgáltunk, akik FDG és FMZ PET vizsgálatokat követoen intracraniális EEG monitorozáson majd kérgi rezekción estek át. Az objektíven kijelölt és agyfelszínre vetített PET abnormitásokat az EEG eltérésekkel összevetve kiderült, hogy FMZ PET minden esetben helyesen detektálta a rohamindulásban résztvevo corticalis területet (vagy annak egy részét), míg FDG PET nem mutatott abnormális glukóz metabolizmust a rohamindulásnak megfeleloen 2 betegnél. Összességében FMZ PET szignifikánsan pontosabban detektálta mind a rohamindulást (szenzitivitás: 81±9%, specificitás: 74±7%; p=0.01), mind az interiktális epileptiform aktivitást (p=0.04) mutató kéregterületeket, mint FDG PET. Mind FMZ mind FDG PET kevésbé volt szenzitív a korai rohamterjedésben involvált kérgi területek kimutatására. Hét frontális fókuszt mutató beteg a fókusztól távol eso (más lebenyben elhelyezkedo) FMZ PET eltéréseit is elemeztük, és parietális FMZ csökkenést találtunk 4 esetben. Ezenkívül további távoli, temporális FMZ csökkenés volt detektálható 6 betegnél (három esetben parietális és temporális csökkenés egyidejuleg jelen volt). E távoli PET eltérések közül 7 került szubdurális elektródákkal vizsgálatra, és közülük 6 érintett volt korai rohamterjedésben. E távoli PET abnormitások lokalizációja arra utalt, hogy e régiók a rohamfókusszal szinaptikus kapcsolatban lévo kérgi areák, melyek involválódnak a roham terjedése során. B. Iktális fókusz leggyakrabban a kérgi glukóz hypometabolizmus határterületén helyezkedik el. Ebben a vizsgálatban 12 fiatal beteg (átlag életkor 10.8 év) adatait dolgoztuk fel, akik negatív MR vizsgálatokat követoen kerültek szubdurális EEG monitorozásra (a fókuszok lokalizációja: 5 frontális, 3 fronto-parietális, 3 temporális és 1 temporoparietális). A szubdurális EEG elektródákat a PET eltérésekhez viszonyított elhelyezkedésük alapján 3 csoportba osztottuk: 1. elektródák hypometabolikus terület felett, 2. elektródák normális glukóz metabolizmust mutató kéreg felett, valamint, 3. elektródák a hypo- és normometabolikus kéregterületek határán (metabolikus határterületek ). Iktális fókusz szignifikánsan gyakrabban jelent meg metabolikus határterületen mint hypo- vagy normometabolikus régiók felett (26% vs. 8.9% es 4.6%; p<0.01, [ANOVA]). Korai rohamterjedés szintén gyakoribb volt metabolikus

9 határrégiókban mint hypometabolikus területek felett (26.2% vs. 7.1%; p=0.013). Korai rohamterjedés gyakrabban involvált normometabolikus régiókat mint rohamindulás (1.5 vs. 4.6%, p=0.0078). 2. FDG és FMZ PET abnormitások elektro-klinikai korrelációi MRI-vel dekektált strukturális lézió esetén A. FMZ PET pontosabban detektálja a lézió körülötti epileptogén cortexet mint FDG PET. E vizsgálatban 17, gyógyszerrezisztens neocorticalis fókuszt mutató epilepsziás beteg (10 felnott és 7 gyermek, átlag életkor 21.7 év) vett részt, akiknél MRI strukturális léziót mutatott. A csökkent FMZ aktivitást mutató kérgi területek szignifikánsan kiterjedtebbek voltak mint a strukturális abnormitások (p=0.015), de átlagosan 1.9-szer kisebb méretuek voltak mint a lézió körüli glukóz hypometabolizmus (p=0.005). A periléziós FDG PET abnormitások kiterjedése szignifikáns korrelációt mutatott a betegek élete során elszenvedett epilepsziás rohamok becsült számával (Kendall tau=0.45, p=0.025). Ezzel szemben a periléziós FMZ PET abnormitások kiterjedése nem nott a rohamszám függvényében, viszont jelentos átfedést mutatott az electrocorticographiával kimutatott epileptogén cortex elhelyezkedésével (szenzitivitás: 80%, specificitás: 89%); ez utóbbi rezekciója rohammentességhez vezetett minden betegnél, egy kivételével. A fókusztól távoli FMZ PET abnormitásokat mutató betegek (n=6) epilepsziás rohamai szignifikánsan fiatalabb korban kezdodtek (átlag: 3.5 ± 4.1 év) mint azoké, akiknél csak periléziós FMZ PET eltérések voltak jelen (15.1 ± 12.7 év, p=0.048; kétmintás t-próba), s hasonló tendenciát találtunk az epilepszia idotartamára vonatkozóan is (távoli FMZ PET abnormitások esetén a betegség idotartama átlagosan 7.5 évvel hosszabb volt; p=0.09). Nem találtunk hasonló összefüggést a fókusztól távoli FDG PET abnormitások kapcsán. B. FMZ PET érzékeny kettos pathológia kimutatására. Tizenkét, volumetriás MRI-vel verifikált kettos pathológiát mutató beteg (átlag életkor: 25.4 év) FMZ PET képeit analizáltuk. A hippocampus teljes térfogatában mért FMZ aktivitás 9 betegnél volt abnormálisan alacsony, míg további 3 betegnél csak a hippocampus regionális vizsgálata mutatott ki csökkent FMZ aktivitást legalább egy (elülso, középso, vagy hátsó) régióban. Kérgi FMZ kötodés fokális csökkenése szintén minden betegnél jelen volt. Az FMZ PET-en mért aszimmetria index a kérgi léziók területében 12.3% és 123% között változott (átlag: 49.2±39.6%). Legjelentosebb FMZ csökkenés kérgi infarktusok (n=4), ciszták (n=2), és egy ganglioglioma területében volt mérheto; mindegyik esetben az aszimmetria index 40% felett volt. Négy betegnél csökkent FMZ aktivitás volt látható további, strukturális léziót nem mutató kérgi területek felett is; e kérgi területekben az FMZ aszimmetria mértéke szignifikánsan kisebb (átlag 12.8±3.8%) volt, mint a strukturális léziókban mért átlagérték.

10 3. PET abnormitások és neocorticalis rezekció kimenetele közötti összefüggések Tizenöt kérgi rezekción átesett fiatal beteg (átlag életkor: 12.2 év) adatai kerültek feldolgozásra. Preoperatív MR vizsgálat 6 betegnél mutatott strukturális léziót, a többieknél normális volt. Preoperatív MRI, FDG és FMZ PET vizsgálaton kívül minden betegnél posztoperatív kontroll MR vizsgálat is történt. A mutét kimenetelét az epilepsziás rohamok megszunése szempontjából legalább 12 hónappal (átlag: 21.5±9.5 hónap) a mutét után értékeltük. A mutétet követoen 8 beteg (53%) vált tartósan rohammentessé, egynél a rohamok száma >90%-kal csökkent, míg 4 beteg mutatott jelentos javulást (75-90%-os rohamszám csökkenés). A mutét elott mért kérgi FMZ PET abnormitások teljes kiterjedése (beleértve a perifokális és távoli PET eltéréseket) szignifikáns korrelációt mutatott a kimenetellel (r=0.57, p=0.025; Spearmann korreláció), azaz nagyobb preoperatív FMZ PET abnormitás rosszabb kimenetellel társult. Mutét elotti FDG PET abnormitások kiterjedése ugyanakkor nem mutatott összefüggést a mutét utáni rohamszám csökkenéssel (r=0.29; p=0.30). Nem rezekált, FMZ abnormitást mutató kéregterületek kiterjedése szignifikáns korrelációt mutatott a mutét kimenetelével (r=0.66, p=0.007), azaz nagyobb reziduális FMZ abnormitást mutató kérgi terület (a fókusz lebenyében) rosszabb mutéti kimenetellel társult. Ezzel szemben nem volt összefüggés a nem-rezekált perifokális hypometabolikus kéreg kiterjedése és a mutéti kimenetel között (p=0.61). Nem-rezekált FMZ PET abnormitások kiterjedése és a mutéti kimenetel közti összefüggés szignifikáns volt extratemporális rezekcióknál is (r=0.73, p=0.007), valamint azon betegeknél is, ahol MR nem mutatott strukturális eltérést (n=10; r=0.60, p=0.049). A nem-rezekált perifokális FMZ PET eltérések marginálisan szignifikáns (p=0.055) öszefüggést mutattak a rohammentességgel akkor is, ha az MRI és felszíni EEG eltérések lokalizációs értékét is figyelembe vettük. Ez arra utalt, hogy az FMZ PET eltérések az EEG és MRI információtól függetlenül képesek információt nyújtani a rezekálandó kérgi terület nagyságát illetoen. A nem-rezekált távoli (az iktális fókuszt magában foglaló lebenyen kívül eso) FMZ és FDG PET abnormitások nem mutattak öszefüggést a mutét kimenetelével. KÖVETKEZTETÉSEK 1. A. Objektív módszerrel kijelölt, a háromdimenziós agyfelszínre vetített PET abnormitások lehetové teszik az agykéreg PET-tel mért funkcionális eltéréseinek közvetlen összehasonlítását intracranialis EEG-n megjeleno

11 epileptiform aktivitással. E vizsgálati módszer alkalmazásával neocorticalis eredetu epilepsziáknál kimutatható, hogy FMZ PET pontosabban jelzi a rohamindulást és interiktális epileptiform aktivitást mutató agykérgi területek helyét mint FDG PET. Így FMZ PET alkalmazása elosegítheti intracranialis elektródák megfelelo elhelyezését epilepszia mutét elotti kivizsgálása során. Az esetek egy részében csökkent FMZ aktivitást mutató területek jelennek meg nemcsak az iktális fókusz területen, de távol eso kérgi területeken is. E területek egy része a fókusszal közvetlen szinaptikus kapcsolatban álló areák, melyek gyakori célpontjai electrographiás rohamterjedésnek. B. MR-eltérésekkel nem járó neocorticalis epilepsziáknál az iktális fókusz gyakran lokalizálódik a csökkent glukóz metabolizmust mutató kérgi területek, és a normális metabolizmusú areák határterületén. Ez ellentmondani látszik annak a korábban általános elképzelésnek, hogy a glukóz PET vizsgálattal kimutatható fokális kérgi hypometabolizmus az epilepsziás fókuszt jelöli. Eredményeink ezzel szemben azt mutatják, hogy iktális electrophysiológiai eltérések gyakran megkímélik a szorosan vett hypometabolizmus területének egy részét, és inkább azok határán alakulnak ki. Így a PET-en látható hypometabolikus kéreg olyan területként interpretálható, mely gyakran nem vesz részt az epilepsziás rohamok generálásában, viszont a közvetlen környezetében található kérgi areákat alapos vizsgálat alá kell venni szubdurális EEG monitorozás során. 2. A. Kérgi strukturális lézióval társuló epilepszia esetén a háromdimenziós rekonstruált agyfelszínre vetített FMZ PET eltérések kiterjedése kituno egyezést mutat intracranialis EEG-vel definiált epileptogén cortex kiterjedésével. FMZ PET különösen hasznos a lézió körüli epileptogén területek további behatárolására, ha FDG PET kiterjedt hypometabolizmust mutat. Az epileptogén lézió körüli kérgi glukóz hypometabolizmus kiterjedésének összefüggése az epilepsziás rohamok számával arra utal, hogy az FDG PET abnormitások progresszív, a rohamok halmozódásával növekvo kérgi muködészavart jeleznek. B. FMZ PET nagyon érzékeny kettos pathológia kimutatására. Kérgi epileptogén lézióval társult hippocampalis atrófia, még ha enyhe fokú is, abnormálisan csökkent hippocampalis FMZ aktivitással jár. E csökkenés az esetek egy részében csak egy-egy hippocampalis régióban mutatható ki. FMZ PET hasznos diagnosztikus módszer olyan, potenciálisan epileptogén kérgi léziót mutató betegek vizsgálatánál, ahol kettos pathológia gyanúja merül fel, pl. diszkordáns EEG, klinikai, és/vagy képalkotó vizsgálatok eredményei alapján. 3. Kiterjedt preoperatív agykérgi FMZ PET abnormitások rossz mutéti kimenetelt valószínusítenek neocorticalis rezekció esetén. Normális MRI-vel társult fokális kérgi FMZ PET abnormitások komplett rezekciója

12 viszont nagy valószínuséggel rohammentességet eredményez. Ezzel szemben FDG PET ugyan az esetek többségében helyesen regionalizálja az epilepsziás fókusz területét, a hypometabolizmus kiterjedése nem korrelál az eltávolítandó epileptogén kéregterületek nagyságával. FMZ PET hatékonyabb képalkotó módszer a potenciálisan epileptogén kérgi területek pontosabb körülhatárolására, különösen ha egyéb, strukturális és funkcionális (pl. FDG PET) képalkotó vizsgálatok nem nyújtanak kello lokalizációs információt az epilepszia mutét elotti kivizsgálása során. Az értekezéshez kapcsolódó teljes közlemények 1. Juhász C, Nagy F, Muzik O, Watson C, Shah J, Chugani HT. 11 C-Flumazenil PET in patients with epilepsy with dual pathology. Epilepsia 1999;40: Juhász C, Chugani DC, Chugani HT. A PET a normális agy fejlodésének és gyermekkori neuropszichiátriai kórképeknek a vizsgálatában. Magyar Tudomány, 1999 Október: Muzik O, da Silva E, Juhász C, Chugani DC, Shah J, Nagy F, Canady A, von Stockhausen HM, Herholz K, Gates J, Frost M, Ritter F, Watson C, Chugani HT. Intracranial EEG vs. flumazenil and glucose PET in children with extratemporal lobe epilepsy. Neurology 2000;54: Juhász C, Chugani DC, Muzik O, Watson C, Shah J, Shah A, Chugani HT. Is epileptogenic cortex truly hypometabolic on interictal positron emission tomography? Ann Neurol 2000;48: Juhász C, Chugani DC, Muzik O, Watson C, Shah J, Shah A, Chugani HT. Electroclinical correlates of flumazenil and fluorodeoxyglucose PET abnormalities in lesional epilepsy. Neurology 2000;55: Juhász C, Chugani DC, Muzik O, Watson C, Shah J, Shah A, Chugani HT. Relationship between EEG and PET abnormalities in clinical epilepsy. J Clin Neurophysiol 2000;17: Juhász C, Chugani DC, Muzik O, Shah A, Shah J, Watson C, Canady A, Chugani HT. Relationship of flumazenil and glucose PET abnormalities to neocortical epilepsy surgery outcome. Neurology 2001;56: Muzik O, Chugani DC, Shen C, Juhász C, von Stockhausen HM, Chugani HT. Assessment of the performance of FDG and FMZ PET imaging against the gold standard of invasive EEG monitoring for the detection of extratemporal lobe epileptic foci in children. In: Gjedde A, Hansen SB, Knudsen GM, Paulson OB (eds.): Physiological imaging of the brain with PET. Academic Press, San Diego, USA. 2001; Juhász C, Chugani HT, Muzik O, Chugani DC. Epilepsy, infantile spasms and developmental encephalopathy: Hypotheses from functional neuroimaging studies. Int Rev Neurobiol 2002;49:37-55.

13 10. Asano E, Juhász C, Chugani DC, Muzik O, Chugani HT. Positron emission tomography: localization for epilepsy surgery. In: Reisin RC, Nuwer MR, Hallett M, Medina C (eds.). Advances in Clinical Neurophysiology (vol. 54), Elsevier 2002; Juhász C, Chugani HT. Imaging the epileptic brain with PET. Neuroimaging Clin N Am (in press) Könyvfejezet 1. Juhász C, Chugani HT. Functional neuroimaging. In: Wallace SJ, Farrell K (eds.): Epilepsy in children, 2 nd edition. E. Arnold Publ. Ltd. (in press) Az értekezéshez kapcsolódó publikált összefoglalók, eloadások 1. Juhász C, Nagy F, Muzik O, Watson C, Shah J, Chugani HT. [ 11 C]-flumazenil PET in epileptic patients with dual pathology. Epilepsia 1998; 39(Suppl 6): 102. (Annual Meeting of the American Epilepsy Society, San Diego, CA) 2. Nagy F, Juhász C, da Silva EA, et al. Decreased [ 11 C]-flumazenil binding in dorsomedial thalamic nucleus in human focal epilepsy: a PET study. Epilepsia 1998; 39(Suppl 6): 102. (Annual Meeting of the American Epilepsy Society, San Diego, CA) 3. da Silva EA, Nagy F, Juhász C, et al. Flumazenil and glucose PET scanning in extratemporal lobe epilepsy: correlation with intracranial EEG. Epilepsia 1998; 9 (Suppl 6): 83. (Annual Meeting of the American Epilepsy Society, San Diego, CA) 4. Juhász C, da Silva EA, Watson C, Muzik O, Shah J, Chugani DC, von Stockhausen HM, Chugani HT. Comparison of [ 11 C]flumazenil and glucose PET abnormalities in patients with epilepsy and brain lesions. Neurology 1999;52 (Suppl 2): A58. (51 st Annual Meeting of the American Academy of Neurology, Toronto, ON, Canada) 5. Juhász C, Muzik O, Chugani DC, Shah J, Canady A, Shah A, Watson C, Gates J, Frost M, Ritter F, Chugani HT. Non-resected [ 11 C]flumazenil PET abnormalities predict poor outcome in extratemporal lobe epilepsy surgery. Epilepsia 1999;40(Suppl 7):216. (Annual Meeting of the American Epilepsy Society, Orlando, FL) 6. Juhász C, Watson C, Chugani DC, Muzik O, Shah J, Shah A, Chugani HT. Epileptogenicity of metabolic borderzones in human neocortical epilepsy. Neurology 2000;54(Suppl 3):A (52 nd Annual Meeting of the American Academy of Neurology, San Diego, CA)

14 7. Juhász C, Muzik O, Chugani DC, Rothermel RD, Behen ME, Chugani HT. Ontogeny of human GABA A receptors studied by positron emission tomography. Annals of Neurology 2000;48:517. (Annual Meeting of the American Child Neurology Society, St. Louis, MO) 8. Asano E, Chugani DC, Juhász C, Muzik O, Philip S, Shah J, Shah A, Watson C, Canady A, Chugani HT. Epileptogenic zones in tuberous sclerosis complex: subdural EEG vs. MRI and FDG PET. Epilepsia 2000; 41 (Suppl 7):128. (Annual Meeting of the American Epilepsy Society, Los Angeles, CA) 9. Juhász C, Muzik O, Chugani DC, Chugani HT. GABA A receptors in epileptic children: age-related changes and effect of antiepileptic drugs. Epilepsia 2000; 41 (Suppl 7):83. (Annual Meeting of the American Epilepsy Society, Los Angeles, CA) 10. Lee JS, Asano E, Juhász C, Pfund Z, Muzik O, Chugani DC, Chugani HT. Sturge-Weber syndrome with unilateral leptomeningeal angioma: degree and extent of glucose hypometabolism are related to epileptiform pattern. Epilepsia 2000;41 (Suppl 7):188. (Annual Meeting of the American Epilepsy Society, Los Angeles, CA) 11. Muzik O, Chugani DC, Juhász C, Chugani HT. Effect of chronic vigabatrin treatment on benzodiazepine receptor binding in children with epilepsy. Epilepsia 2001;42(Suppl 2):125. (24 th International Epilepsy Congress, Buenos Aires, Argentina, May 13-18, 2001) 12. Juhász C, Chugani DC, Muzik O, Shah A, Asano E, Chugani HT. Decreased GABA A receptor binding and increased uptake of alpha[ 11 C]methyl-L-tryptophan on PET can independently identify human epileptogenic cortex. Neurology 2002; 58 (Suppl 3): A150. (54 th Annual Meeting of the American Academy of Neurology, Denver, CO, USA, April 13-20, 2002) Az értekezéssel kapcsolatos felkért eloadások 1. Juhász C. PET in epilepsy. 6 th Etnean Epilepsy Workshop. Linguaglossa, Sicily, Italy; June 10, Juhász C. PET agents and techniques in mapping the epileptogenic zone for intracranial EEG correlation. 8 th International Conference on Functional Mapping of the Human Brain. Sendai, Japan; June 6, A szerzo további közleményei 1. Juhász C, Szirmai I. EEG analysis in patients with tick-borne encephalitis. Clin Neurosci/ Ideggy Szle 1992;45:

15 2. Juhász C, Szirmai I. Spectral EEG-parameters in patients with tick-borne encephalitis. A follow-up study. Clin Electroencephalogr 1993;24: Szirmai I, Kamondi A, Magyar H, Juhász C. Relation of laboratory and clinical variables to the grade of carotid atherosclerosis. Stroke 1993;24: Szirmai I, Kamondi A, Magyar H, Juhász C. Langzeituntersuchungen von Patienten mit zerebraler Ischemie unter Pentosanpolysulfat (SP 54). Perfusion 1993;6: Juhász C, Vespa PM, Nuwer MR, Martin N. Quantitative monitoring of EEG variability following subarachnoid hemorrhage. Clin Neurosci/Ideggy Szle 1996;49: Juhász C, Kamondi A, Szirmai I. Spectral EEG analysis following hemispheric stroke. Evidences of transhemispheric diaschisis. Acta Neurol Scand 1997; 96: Vespa PM, Nuwer MR, Juhász C, Alexander M, Nenov V, Martin N, Becker DP. Early detection of vasospasm after acute subarachnoid hemorrhage using continuous EEG ICU monitoring. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1997;103: Juhász C, Scheidl E, Szirmai I. Reversible focal MRI abnormalities following status epilepticus. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1998;107: Nagy F, Chugani DC, Juhász C, da Silva EA, Muzik O, Kupsky W, Canady A, Watson C, Shah J, Chugani HT. Altered in vitro and in vivo flumazenil binding in human epileptogenic neocortex. J Cereb Blood Flow Metab 1999;19: Juhász C, Nagy F, Watson C, da Silva EA, Muzik O, Chugani DC, Shah J, Chugani HT. Glucose and [ 11 C]flumazenil positron emission tomography abnormalities of thalamic nuclei in temporal lobe epilepsy. Neurology 1999;53: Asano E, Chugani DC, Muzik O, Shen C, Juhász C, Janisse J, Ager J, Canady A, Shah JR, Shah AK, Watson C, Chugani HT. Multimodality imaging for improved detection of epileptogenic lesions in children with tuberous sclerosis complex. Neurology 2000;54: Pfund Z, Chugani DC, Juhász C, Muzik O, Chugani HT, Wilds IB, Seraji-Bozorgzad N, Moore GJ. Evidence for coupling between glucose metabolism and glutamate cycling using FDG PET and 1 H Magnetic resonance spectroscopy in patients with epilepsy. J Cereb Blood Flow Metab 2000;20: Muzik O, Chugani DC, Juhász C, Shen C, Chugani HT. Statistical parametric mapping: assessment of application in children. Neuroimage 2000;12:

16 14. Pfund Z, Chugani HT, Juhász C, Muzik O, Behen ME, Chugani DC, Nigro MA, Trock GL, Squires LA. Lissencephaly: fetal pattern of glucose metabolism on positron emission tomography. Neurology 2000;55: Chugani DC, Muzik O, Juhász C, Janisse JJ, Ager J, Chugani HT. Postnatal maturation of human GABA A receptors measured with positron emission tomography. Ann Neurol 2001;49: Lee JS, Asano E, Muzik O, Chugani DC, Juhász C, Pfund Z, Philip S, Behen ME, Chugani HT. Sturge-Weber syndrome: correlation between clinical course and FDG PET findings. Neurology 2001;57: Juhász C, Behen ME, Muzik O, Chugani DC, Chugani HT. Bilateral prefrontal and temporal neocortical hypometabolism in children with epilepsy and aggression. Epilepsia 2001;42: Juhász C, Muzik O, Chugani DC, Chengang Shern, Janisse J, Chugani HT. Chronic vigabatrin treatment modifies developmental changes of GABA A receptor binding in young children with epilepsy. Epilepsia 2001;42: Lee JS, Juhász C, Kaddurah AK, Chugani HT. Patterns of cerebral glucose metabolism in early and late stages of Rasmussen s syndrome. J Child Neurol 2001;16: Chugani HT, Behen ME, Muzik O, Juhász C, Nagy F, Chugani DC. Local brain functional activity following early deprivation: a study of post-institutionalized Romanian orphans. Neuroimage 2001;14: Juhász C, Chugani HT, Muzik O, Chugani DC. Neuroradiological assessment of brain structure and function and its implication in the pathogenesis of West syndrome. Brain Dev 2001;23: Asano E, Juhász C, Chugani DC, Muzik O, Chugani HT. Surgical treatment of West syndrome. Brain Dev 2001;23; Pfund Z, Chugani DC, Muzik O, Juhász C, Behen ME, Lee J, Chakraborty P, Mangner T, Chugani HT.? [ 11 C]Methyl-L-tryptophan PET in patients with alternating hemiplegia of childhood. J Child Neurol 2002;17: Lee JS, Pfund Z, Juhász C, Behen ME, Muzik O, Chugani DC, Nigro MA, Chugani HT. Altered regional brain glucose metabolism in Duchenne muscular dystrophy: a PET study. Muscle Nerve 2002;26: Pandey P, Shah J, Juhász C, Pfund Z, Chugani HT. Spontaneous long-term remission of intractable partial epilepsy in childhood. J Child Neurol 2002;17:

17