Téma: Acut és chronicus hepatitisek Májfunkció eltéréssel járó megbetegedések elkülönítő diagnózisa

Átírás

1 Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar Infektológiai, Katasztrófa-orvostani és Oxyológiai Intézet Klinikai Infektológia és Migrációegészségügyi Tanszék Pontszerző Továbbképző Hírlevél Az Intézet távoktatási kiadványa Kreditpont értéke: 5 I. évfolyam, 1. szám, 2007 június Téma: Acut és chronicus hepatitisek Májfunkció eltéréssel járó megbetegedések elkülönítő diagnózisa

2 2 Tájékoztatás távoktatási lehetőségről Tisztelt Kolléganő Tisztelt Kolléga Úr Intézetünk törekvése, hogy megkönnyítsük az orvosok továbbképzési lehetőségeit, és azt házhoz vigyük. A folyamatos továbbképzés, mint követelmény, szükségessé teszi, hogy az összegyűjtött kredit pontok felmutatásával igazoljuk, hogy eleget tettünk a továbbképzési követelményeknek. Ajánlatunk ennek lehetőségét is garantálja. Intézetünk által útjára bocsátott Továbbképző Hírlevelek célja, hogy a legfontosabb, infekt eredetű megbetegedésekről, tünetcsoportokról, differenciál diagnosztikus problémákról megfelelő tájékoztatást nyújtsunk. A Hírlevelekben szereplő cikkeket témák szerint csoportosítottuk. Első kiadványunk az akut és chronicus hepatitisekkel foglalkozik és bemutatja azokat a betegségeket is, melyeket a differenciál diagnózis szempontjából számba kell venni, természetesen nem törekedtünk arra, hogy minden, lehetséges májfunkciós eltérést felsoroljunk. A gyakorló orvosok gyakran kerülnek olyan helyzetbe, hogy a legkülönbözőbb panaszokkal, tünetekkel érkező betegek laboratóriumi eredményeiben különböző fokú májfunkciós eltéréseket találnak, melyekről nem ritkán a hepatitis lehetőségén kívül, nem sok minden más jut eszükbe, pedig a differenciál-diagnosztikus lehetőségek spektruma rendkívül széles. Természetesen figyelembe kell venni azt a körülményt is, hogy a hepatitis (vírus hepatítis) diagnózisának a felállítása nem egyszerű, gondosan kell mérlegelni a klinikai tüneteket, a laboratóriumi eredményeket és még a vírus vizsgálatok eredményei sem mindig meghatározóak, mert egy bizonyos klinikai képet, melyet az orvos észlel, többféle körülmény, alapbetegség, fertőzés, stb. együttesen idézhet elő. A hepatitisek diagnózisának felállítása is jelentős fejlődésen ment keresztül. Régi kórrajzokat böngészve kezembe került egy 1972-ből (!) származó leírás, amikor a 72 éves férfi beteget, mint gyakornok, az akkori vizsgálatok szerint emelkedett transaminase értékek és thymol turbiditás (emlékszik még valaki erre?) alapján akut hepatitis diagnózissal írtam ki. Ma már biztosan nem tennék így, hiszen az eltelt több mint 30 év alatt számos felfedezés történt, mely az acut hepatitis diagnózisát sokkal bonyolultabbá tette. Azt már akkor is tudtuk, hogy van járványosan jelentkező, epidemiás hepatitis (A hepatitis) és un. serum hepatitis (B hepatitis), melyet a környékünkön praktizáló un. hegyi doktor tevékenysége nyomán, aki koszos tűvel, sajátvér injekciókkal gyógyított, észleltünk elég gyakran. Később már különbséget tudtunk tenni, hogy az un. serum hepatitisen belül van egy olyan csoport, ahol az incubatios idő kicsit rövidebbnek bizonyult, mint kiderült ez a C hepatitis volt, és a hosszú lappangási idejű hepatititis között, melynek hátterében később felfedezték az un. Au (Ausztrália) antigént. Azóta megtanultuk, hogy már nyolc hepatitis vírus van (A-SEN), melyek közül a legutolsónak felfedezett vírus a SEN vírus, de biztosan nincs még vége. A helyzetet nehezíti a gyakorló orvos szempontjából, hogy ezeknek az új vírusoknak a szerepe máig nem tisztázott. A virológusok szerint az esetek túlnyomó többségében ezek csupán innocent bystandar szerepet játszanak, tehát az acut betegség létrehozásában nincs különösebb szerepük, mivel az egészséges populáció körében is jelentős az átfertőződés, de nem ritkán tapasztaljuk, hogy minden más klasszikus esetet kizárva egyszerűen csak ezek a kórokozók maradnak, mint esetleges pathogének és ilyenkor, meggyőződésem szerint, pathogén szerepüket komolyan kell venni. Ilyen esetnek tekintettük azt a sebész kollégát is, aki decompenzált cirrhozisban, varix vérzés következtében hunyt el, és serológiai vizsgálattal csak az un. ritka vírusok szerepét tudtuk igazolni, semmi más nem jött szóba. Jelenleg ott tartunk, hogy a beteget infektológiai osztályra beutaló kollégák nem

3 3 nagyon mérlegelik a lehetőségek sokaságát, amikor emelkedett transaminase értékeket találnak, és számos alapszabályt elfelejtenek. Ezek közül az egyik legfontosabb, hogy igen idős korban akut vírushepatitis gyakorlatilag nem fordul elő, bár megfigyelhető, hogy acut A hepatitissel 40 éves kor felett is találkozhatunk, mivel a népesség átfertőzöttsége csökkent. Igen magas transaminase érték esetén (10000 IU felett!) általában toxicus májártalomról, illetve cardialis decompenzációról lehet szó. Gyakorlatilag számtalan körülmény, gyógyszer, fertőzés, stb. okozhat májfunkció eltérést és ezek kiderítése nem könnyű. Általánosságban elmondható, hogy a klasszikus vírushepatitisek előfordulása jelentősen csökkent, de emelkedett a komoly differenciál diagnosztikus problémát okozó májfunkció eltérések száma. A vírushepatitis feltételezett diagnózisával infektológiai osztályra utalt betegek körében igen alacsony a valódi vírushepatitisben szenvedők aránya. Külön szeretném felhívni a figyelmet az antidepresszánsok által okozott májelégtelenségre. A differenciál diagnosztikus eligazodásban szeretnénk segítséget nyújtani azon kollégák számára, akik a Hírlevelet kézbe veszik. Az egyes hepatitisek leírását követően nem mellékeltünk irodalmi adatokat a cikkekhez, terjedelmi okokból, de ezeket készséggel rendelkezésre bocsátjuk, ha bárki érdeklődik irántuk. Három hírlevél kiadását tervezzük. Az egyes Hírlevelekben található kérdések kitöltésével és beküldésével, lehetőség van arra, hogy hírlevenként 5 kreditpontot írjanak maguknak jóvá a távoktatás kategóriájában. A tervezett 3 hírlevél segítségével, összesen 15 kreditpont megszerzésére van lehetőség. A Hírlevél megtalálható és letölthető az alábbi helyről: A kérdőívet kitöltve az alábbi címre kell beküldeni: Infektológiai, Katasztrófa-orvostani és Oxyológiai Intézet H-7602 Pécs, Pf: 99. Tel: 72/ janosne.werczel@aok.pte.hu Amennyiben nincs internetes hozzáférési lehetősége további információt a fenti címen és telefonszámon biztosítunk. A továbbképzés költsége Hírlevelenként: Regisztrációs költség 2500 Ft, Adminisztrációs költség 500 Ft. Igazolások kiadása 500 Ft Lehetőséget biztosítunk, arra hogy az Önnek legmegfelelőbb módon egyenlíthesse ki képzési költségeit. Választhatja a csekkes befizetést, vagy az átutalást. Az adminisztráció gyorsítása érdekében minden esetben kérjük feltüntetni a számlázási címet. Üdvözlettel: Dr. Ternák Gábor PhD, med. habil Pécs, 2007, június 19.

4 4 Hepatitis A vírus fertőzés A járványosan jelentkező hurutos májgyulladást Hippokrates is leírta, sőt a régi kínai leírásokban is szerepel. A betegség vírusos eredetét már a XX. század kezdetén gyanították, járványos természetét már régen megfigyelték. A vírus felfedezése előtt, még úgy gondolták, hogy a klinikai tünetekért a duodénumban képződött, hurutos nyákdugó a felelős, mely akadályozza az epeelfolyást. A hepatitis A vírusa (HAV) nm átmérőjű egyszálú, burok nélküli, RNA típusú vírus, mely a Picornaviridae csoportba tartozik. Hét genotípusa és egyetlen serotípusa ismert, ezért a genuson belül ez az egyetlen species (Hepatovirus). A genotípusok kb. 85%-ban azonos nucleotidákat tartalmaznak. A legtöbb emberi megbetegedést az I-es, vagy a III-as genotípusba sorolt vírusok okozzák. A vírus tenyésztése kb. 20 éve lehetséges szövettenyészetben, a többi hepatitis vírust nem lehet tenyészteni. A vírus genomok négy capsid proteint, illetve polymeraset és proteaset kódolnak. A szervezetbe került vírusok először a béltraktusban replikálódnak, majd a portális keringésen keresztül érik el a májat, ahol tovább multiplikálódnak és az epén át ismét a bélbe, ill. a fecesbe kerülnek. A vírus bejutása Replikáció az oropharynxban, ill. a GI traktusban Bejutás a májba, amely a vírusszaporodás legfontosabb helye Kiürülés a fecesbe Átmeneti viremia Cellularis, humoralis immunválasz Gyógyulás 1. Ábra: A hepatitis A vírus infekció pathogenesise Évente kb. 1-1,5 millió eset fordul elő a világon és a seroepidemiológiai vizsgálatok szerint igen nagy az eltérés az egyes országok között. A legalacsonyabb a skandináv országokban (15%), míg az un. fejlődő országokban a 100%-ot is eléri. Európában, Japánban és az USA-ban a seroprevalencia % körül van. A fertőzés elsősorban orális-fecalis úton terjed és a rossz hygienes viszonyokkal van összefüggésben. Infektív dózisa pontosan nem ismert, de vírus részecske már elegendő a fertőzés kialakulásához. Hasonlóan a többi enterovírushoz, meglehetősen ellenálló a környezeti ártalmakkal szemben és gyakran túléli

5 5 azokat az eljárásokat, melyek az élelmiszerekben előforduló baktériumok és gombák elpusztítására szolgálnak. Savtűrő képességét mutatja, hogy a savanyúságokban és joghurtokban is életképes marad. Az élelmiszerek magas cukor- és alkoholtartalma sem befolyásolja kedvezőtlenül a túlélését. A hűtés és fagyasztás pedig kifejezetten elősegíti az életben maradását. (pl. fagyasztott nyers gyümölcsök okozta élelmiszer-járványok). A vírust a szokásos hőkezelés (sütés, főzés) elpusztítja. Az enyhe hőkezeléssel készülő ételek (pasztőrözés, gőzölés) esetén azonban előfordulhat a vírus túlélése. A fertőzés faeco-orális úton történik a fertőzött széklettel szennyezett élelmiszer, víz fogyasztásakor. A vírusürítés maximuma az inkubációban, a klinikai tünetek megjelenése előtt van. Parenterális úton történő átvitele igen ritka, csak akkor fordul elő, ha a beteg a rövid ideig tartó viraemiás szakban ad vért. Az átvitel lehetősége elsősorban egyes ritka rizikócsoportokba tartozó egyének esetén lehet jelentősebb (pl. kábítószer élvezők, politranszfundáltak). Kábítószert használók körében gyakoribb a fulmináns lefolyású megbetegedés, mivel ezekben a csoportokban az egyéb rizikótényezők is gyakoriak (hepatitis C fertőzés, HIV infekció, stb.). Homoszexuálisok körében is gyakrabban fordul elő a hepatitis A fertőzés között Európa több országában hepatitis A járványokat figyeltek meg homoszexuális közösségekben és javasolták az oltást a járvány terjedésének megakadályozására. A fertőzést terjesztheti maga a fertőzött személy vagy a fertőzés a széklettel szennyezett víz közvetítésével jön létre. Fontos fertőzési mód a kagyló, osztriga, stb. fogyasztása, mivel a ezek átszűrik a vizet, benne megragadnak a kórokozók, és a fogyasztási mód pedig nyersen vagy alig hőkezelve a szokványos. A betegség gyakran sporadikusan jelentkezik, anélkül, hogy az esetek közötti kontaktus kideríthető volna. Máskor kisebb-nagyobb epidémiák jelentkeznek, leginkább zárt közösségekben, ahol a tárgyi és személyi feltételek nem kielégítők. Magyarországon ban a Dunántúl dél-nyugati részén alakult ki néhány száz főt érintő járvány. Robbanásszerűen kezdődő járványok is ismeretesek, amit a fertőzött víz vagy élelmiszer (tej, tejtermék, fagyasztott gyümölccsel készült sütemények stb.) okozott. Élelmiszerrel terjesztett járvány esetén az élelmiszerláncban valahol súlyos higiénés hibát kell elkövetni ahhoz, hogy a járvány létrejöjjön. Szezonalítás figyelhető meg, minden évszakban előfordul, mégis őszi (téli)-tavaszi csúcsot mutat. Hazánkban a bejelentett esetek a 90-es években júniusi mélypontot és a januári, októberi, novemberi csúcsot mutattak. A letalitás csecsemőkorban a legnagyobb, 1-15 éves kor között 0%, majd 70 év felett közelíti meg a csecsemőkorúakat. A betegség átvészelése specifikus immunitást hoz létre, mely az élet végéig tart. A fertőzések 90%-a 5 éves kor alatt bekövetkezik és többnyire tünetek nélkül, vagy csak nagyon kevés tünettel jár. A felnőttkori fertőzések esetén számíthatunk inkább a tünetek megjelenésére és idősebb korban gyakori a kórházi kezelés is. Néhány tíz évvel korábban gyakorlatilag nem fordult elő hepatitis A fertőzés 40 éves kor felett, de manapság nem ritka, hogy idősebb korban is találkozunk akut A hepatitissel, mivel a népesség átfertőzöttségének aránya jelentősen csökkent az elmúlt évtizedekben. Klinikai megjelenés: A betegség lappangási ideje nap, átlagosan 20 nap. Ezt követően általános tünetek alakulnak ki, gyengeség, fáradtság, étvágytalanság, fejfájás, bizonytalan hasi fájdalom kezdődik. Nem ritka a betegség kezdetén jelentkező hőemelkedés, láz, mely elsősorban fiatalabb korban fordul elő. Ezek az un. prodromális tünetek, melyek kb. 5-7 napig tartanak. Ezt követően a gastrointestinalis panaszok dominálnak, a betegek hányingerről, hányásról, émelygésről, ritkábban laza székürítésről számolnak be. A megduzzadó máj miatt erősödő hasi fájdalomról panaszkodnak, majd megfigyelik, hogy a vizeletük sötétebb lett, és a szemükön észreveszik az icterus kialakulását. Néha bizonytalan izomfájdalmak, arthralgia

6 társul a gastrointestinális tünetekhez, de nem ritkaság a betegség kezdetén megjelenő felső légúti hurutos tünetegyüttes sem. Amennyiben a vizeletben megjelenő bilirubin miatt sötétnek észlelt vizelet, illetve a szemen látható icterus nem alakul ki, a hepatitis diagnózisát nem lehet felállítani a nem specifikus tünetekből, de általános szabály, hogy bizonytalan hasi tünetek hátterében, különösen fiatal korban, a hepatitis lehetőségét fel kell vetni. Az anictericus hepatitis aránya fiatal korban sokkal gyakoribb, mint a felnőtteknél. Az infekciók 15-20%- ában prodromális tünetek nem alakulnak ki. Átlagos klinikai lefolyás esetén a tünetek 1-2 hétig állnak fenn. A beteg panaszaival egyidőben a laboratóriumi vizsgálatok során jelentős transaminase szint emelkedés észlelhető, a GOT, GPT érték néhány 100, vagy ezer is lehet és a GPT értéke magasabb (De Ritis quotiens). A IU/liter nagyságrendnél magasabb értékek általában valamilyen más etiológiára utalnak. (toxicus hatás, hypoxia, stb.). A májkárosodás nem a vírus direkt májsejt károsító hatása, hanem immunológiai folyamatok eredménye. A vérkép, a vírusfertőzésnek megfelelően, inkább leukopeniát és lymphocytosist mutat. Fizikális vizsgálattal a megnagyobbodott, érzékeny máj jól tapintható, gyakran splenomegália is észlelhető. Az A típusú hepatitis lefolyására jellemző a relapsus, mely a beteg visszaesését jelenti a tünetek teljes megszűnését követően. Ez bekövetkezhet 2-3 hónap múlva is a betegség látszólagos gyógyulása után. Ilyen relapsus az összes fertőzések 2-3 %-ában fordul elő. Ritkán figyelhető meg az elhúzódó gyógyulás, amikor a tünetek 4-6 héten keresztül fennmaradnak. Az esetek 1-1,5%-ában fulmináns hepatitis alakulhat ki, többnyire felnőtt betegekben, és ezek egy része meghal. Súlyos májelégtelenség kialakulásának a veszélye sokkal nagyobb, ha valamilyen más alapbetegség is fennáll, pl. chronicus C hepatitis fertőzés, ezért javasolják is az ilyenek beoltását A hepatitissel szemben. Néhány esetben, az A vírus fertőzést követően, chronicus májbetegség kialakulását is megfigyelték, de a legtöbb esetben ezt más tényezők, pl. autoimmun folyamatok, eredményének tartják. A hepatitis A vírusfertőzéshez extrahepatikus tünetek is társulhatnak. Néhány esetben haemolysis, aplasticus anaemia, autoimmun thrombocytopenia alakulhat ki. Acut cholecytitis, ill. fulminans hepatitishez társuló pancreatitisről is beszámoltak. A fertőzés során keletkezett immunkomplexek hatásának tulajdonítják az A hepatitisben megfigyelt vasculitist, arthritist és cryoglobulinaemiát, bőrkiütéseket. A klinikai tünetek alapján valószínűsített diagnózist a serologiai vizsgálatok támaszthatják alá. A HAV vírus ellen kialakult IgM, majd IgG elleni antitestek jelenléte bizonytó erejű. Amennyiben egy acut betegségben, mely A hepatitisnek felel meg, csak IgG típusú ellenanyagokat találunk, az nem támasztja alá, hogy az aktuális tünetegyüttes kialakulásáért a HAV vírus a felelős, és ilyenkor más ágenseket kell keresni. A HAV elleni IgM típusú ellenanyagok sokáig persistálhatnak a betegek serumában. A fertőzés kezelésére hatékony gyógyszer nem áll a rendelkezésre. Tekintettel arra, hogy a betegségek túlnyomó többsége, mely gyermekkorban következik be, nem kerül észlelésre, a felderített enyhe eseteket csak járványügyi szempontból kell izolálni a megfelelő infektológiai osztályokon. Súlyosabb tünetekkel járó megbetegedések esetén is csak tüneti kezelésre van szükség. Fulmináns májelégtelenség kialakulása esetén májtransplantáció jöhet szóba. A megelőzés céljára 1944-óta törvény írja elő, hogy a hepatitis A fertőzésben szenvedő beteg környezetében gamma-globulin oltást kell alkalmazni a járvány, illetve a betegség kialakulásának megelőzése céljából. Az ajánlott dózis 0,02 ml/kg a 16%-os készítményből, de mivel a magyarországi populációnak már csak 10%-ban található egyáltalán HAV elleni antitest, a véradóktól levett gamma-globulin készítmények protektív hatása erősen megkérdőjelezhető. Erre számos irodalmi adat is van. A HAV infekció terhességben koraszüléshez vezethet, de az irodalmi adatok szerint a magzati károsodások előfordulása igen ritka. 6

7 7 Egészségügyi dolgozók körében előforduló megbetegedések elsősorban abból adódnak, hogy a kórházba felvett betegek tünetei alapján nem veszik észre, hogy HAV infekció zajlik, és a beteg váladékaival (vér, széklet) ürített kórokozókkal megfertőződnek. Az egészségügyi dolgozók körében kialakuló hepatitis előfordulása attól is függ, hogy az adott személy mennyire védett HAV fertőzéssel szemben. Németországi eü. dolgozóknak csak 4%- ában található HAV elleni antitest, míg ez az arány Portugáliában 88%. Olyan területekre utazóknak, ahol a HAV fertőzés gyakori betegség, javasolt a hepatitis elleni vakcináció. A hepatitis A fertőzés lehetősége arányos a kint tartózkodás hosszával. Az átlagos turista veszélyeztetettsége kb megbetegedést jelent minden 1000 fő nonimmun turista esetében. A kockázat nagysága természetesen függ az ellátás körülményeitől. Egy un. hátizsákos turistának nagyobbak az esélyei arra, hogy a nem megfelelően hygienikus körülmények miatt megkapja a betegséget. 2. Ábra: A hepatitis A vírus fertőzés előfordulása a világban A vakcina neve Kor (évek) Dózis (egység) Mennyiség (ml) Dózisok száma Alkalmazási rend Vaqta 2-18 év 25 IU 0,5 ml 2 Kezdő, 6-18 hónap Vaqta 19 év felett 50 IU 1,0 ml 2 Kezdő, 6-12 hónap Havrix 2-18 év 360 IU 0,5 ml 3 Kezdő, 1 és 6-12 hónap Havrix 2-18 év 720 IU 0,5 ml 2 Kezdő, 6-12 hónap Havrix 19 év felett 1440 IU 1,0 ml 3 Kezdő, 1 és 6 hónap Twinrix (A + B) 18 év és felette 720 IU (HAV) és 20 mcg (HBV) 1,0 ml 3 Kezdő, 1 és 6 hónap 1. Táblázat: A hepatitis A vírus (HAV) ellen alkalmazott vakcinák

8 A betegség relatív súlyosságát mérlegelve minden egészségügyi szervezet, a WHO-t is ideértve, egyetért abban, hogy az endémiás országba utazó, nem immunizált személyt védőoltásban kell részesíteni. Az utazók általában csak két héttel az indulás előtt fordulnak tanácsért az orvoshoz a vakcinálással kapcsolatban, ezért kétségek merültek fel, hogy ilyenkor még érdemes-e beadni a vakcinát. Azok az irodalmi adatok, amelyek járványok megállításával kapcsolatos vakcinálási eredményeket dolgoztak fel megállapították, hogy a betegség elleni védettség 2-4 hétnél korábban is bekövetkezik, még akkor is, amikor az antitestek szintje még nem éri el a kimutathatóság mértékét. Ezekből a vizsgálatokból levonható az a következtetés, hogy ha a HAV vakcina beadására a kiutazás előtt legalább 7-10 nappal megtörténik, a betegség elleni bizonyos védettség kialakulására még van idő. 8

9 9 Hepatitis B és D vírusfertőzés A különböző hepatitisekkel kapcsolatos kiterjedt klinikai és epidemiológiai vizsgálatok csak a hatvanas években kezdődtek és az első fontos áttörés Krugman nevéhez fűződik, aki 1967-ben világosan el tudott különíteni legalább kétféle hepatitist, melyből az egyiket serum hepatitisnek nevezett el, mely parenterális átvitellel terjedt és megfelelt a hepatitis B vírusnak. Később a vírusrészecskét is azonosították, melyet Au (Ausztália) antigénnek neveztek el. További kutatások tisztázták a vírus szerkezetét és a fertőzést követően megjelenő különböző antitestek serologiai módszerekkel történő azonosítása során a betegség elterjedtségét is sikerült felderíteni. Ma már tudjuk, hogy a hepatitis B vírus infekció globális egészségügyi probléma, mivel kb. 400 millióra tehető a fertőzött betegek száma a világon és évente félmillióan halnak meg ennek következtében. A fertőzést követően az esetek túlnyomó többségében tünetmentes infekció zajlik (70%), tünetek csupán 30%-ban alakulnak ki. A fertőzött felnőttek 5-10%-ában jön létre chronicus fertőzés, melyet akkor tételezünk fel, ha az infekció 6 hónapon túl is fennáll. Újszülöttek és gyermekek esetében a chronicus hepatitis kialakulásának a veszélye nagyobb. A hepatitis B vírus a Hepadnaviridae család tagja, mely egy DNA vírus és elsősorban a hepatocytákat fertőzi meg, de kismennyiségű vírust sikerült kimutatni a veséből, pancreasból és a mononucleáris sejtekből is. Ez a jelenség nem függ össze az infekció extrahepaticus manifesztációival. A HBV virion nm átmérőjű részecske, melynek külső lipoprotein membránja három, egymással összefüggő glycoproteint (felületi antigént) tartalmaz. A burkon belül található nucleocapsid, vagy core belsejében helyezkedik el a vírusgenom, mely lazafonatú, circularis, részlegesen duplex DNA. A HBV DNA sequenálása során kimutatták, hogy különböző altípusok léteznek, melyek gyakorisága eltérő a különböző területeken. Jelenleg 7 genotípus ismeretes (A-G). Az A genotípus elsősorban Észak-nyugat Európában Észak-Amerikában és Afrikában fordul elő. A B és C elsősorban Ázsiában, míg a D a Földközi tenger környékén található. Az E csak Nyugat-Afrikában, az F csak az amerikai kontinensen fordul elő. A G genotípus elterjedése nem teljesen ismert. Nem világos, hogy az egyes genotípusok és a betegség lefolyása között van-e összefüggés, de megfigyelték, hogy Európában az A típussal kapcsolatban gyakrabban fordul elő chronicus hepatitis, mint D typus esetén és Ázsiában a C typus fertőzést követően gyakoribb a chronicus hepatitis, mint a B altípussal történt infekciót követően. Ezen a a 7 genotípuson kívül, különböző kombinációkat is leírtak. A vírus genom un. pres-s (presurface-surface) régiója három vírus felületi antigént kódol, melyből a legnagyobb mennyiségben a 24-kD S protein (HBsAg) termelődik. A HbsAg egy komplex antigén, melyen belül négy nagyobb altípus különíthető el, melyeket adw, ayw, adr és ayr jelöléssel azonosítanak. A d és az y, illetve w és az r együtt nem fordulnak elő. A legjobban upstream pozícióban elhelyezkedő un. start codon működése eredményezi, az M protein (vagy pres2) termelődését, melynek pontos funkciója nem ismeretes, valamint az un. L proteint (pres1), amely fontos szerepet játszik a vírusnak a gazdasejtehez történő kötődésében. A prec-c (precore-core) régió kódolja a hepatitis B core antigént (HbcAg) és a B e antigént (HbeAg). A HbeAg nem működik közre a vírusreplikációban és a szerepe nem világos. A protein X (HBx) fontos szerepet játszik a vírus replikációban és a vírus terjedésében. A vírus replikációjának mechanizmusa az 1. ábrán látható. A HBV virionok a gazdasejt felszíni receptorához való kötődést követően belépnek a gazdasejtbe és a HBV core particulumok a sejtmagba vándorolnak, ahol a vírus DNA circularis formát képezve (cccdna) templátként szolgál a virális mesenger RNA (mrna) transcriptiojához. Ezt követően az mrna segítségével a cytoplasmában bekövetkezik az un.

10 10 translatio és a vírus különböző alkotóelemei, proteinjei elkészülnek, majd kialakul az újabb, fertőzőképes virion. 1. ábra: A HBV replikációja (Don Ganem, Prince AM: Hepatitis B Virus Infection Natural History and Clinical Consequences, N Engl J Med, 2004;350: , Fig. 2. A NEJM engedélye alapján reprodukálva) Pathogenesis: A HBV replikációs ciklusa során nem következik be direct cytolysis, melyet alátámaszt az a megfigyelés is, hogy a HBV hordozók tünetmentesek maradnak és a masszív vírus replikáció ellenére sem mutatható ki, vagy csak nagyon minimális májsejt károsodás. A májsejtek pusztulása immunológiai folyamat eredményeként következik be. Immundeficienciában szenvedő betegekben bekövetkezett HBV infekció csak enyhe klinikai tünetekkel jár, de gyakran alakul ki chronicus infekció. A HBV infekcióra adott immunválasz mechanizmusa nem teljesen ismert. Több klinikai tanulmány igazolta, hogy az acut HBV infekcióra erőteljes cellularis immunválasz alakul ki, mely a vírus számos antigénje ellen irányul. Chronicus HBV infekció esetén a T sejtes immunválasz gyengesége mutatható ki. Az erőteljes humorális immunválasz (magas HbsAg antitest szint) mindkét esetben kimutatható, de HbsAg hordozók esetén szabad antitest szint nem mutatható ki, a jelentős vírustermelés (HbsAg) szint miatt. A HBV infekcióra adott cytotoxicus T-sejtes immunválasz által kiváltott

11 májsejt destrukció mechanizmusát állatkísérletekben modellálva azt találták, hogy un. transgenicus egereket fertőzve a vírussal intenzív vírusreplikáció következik be, de nem alakul ki májsejt károsodás, csak akkor, ha syngenicus egerekből antivirális aktivitással rendelkező cytotoxicus T lymphocytákat vittek át ezekbe (transgenicus) egerekbe. Ezek a kísérletek azt is igazolták, hogy a T lymphocyták által direkt módon elpusztított májsejtek mennyisége csekély, de a másodlagos gyulladásos folyamatok során keletkezett cytokinek, pl. tumor necrosis factor (TNF), szabadgyökök, proteasek, stb. kiterjedt májnecrosist eredményezhetnek. A gyulladás során megjelenő mediátorok, mint pl. a tumornecrosis factoalpha (TNF-alpha), ill. interferon-gamma (IFN-gamma) antivirális hatással is rendelkeznek, és feltehetően szerepet játszanak a vírusclearence folyamatában. Klinikai lefolyás: A primer vírusfertőzés tünetes, vagy tünetmentes formában jelentkezhet és a tünetmentes forma a gyakoribb, különösen fiatal gyermekekben. A fertőzés leggyakrabban un. selflimiting, mely a vírusfertőzés eliminálásával végződik tünetes, ill. tünetmentes esetekben egyaránt. A felnőtt korban kialakult fertőzések kb. 5%-ában a vírusfertőzés fennmarad, a vírusreplikáció folytatódik, de a májfunkció eltérés csak igen minimális, vagy teljesen normális és a máj szövettani vizsgálata (májbiopsia) sem mutat kórosat. Ezeket tünetmentes HbsAg hordozóknak nevezik. A kóros májfunctio értékek, ill. szövettani eltérés esetén chronicus hepatitisről beszélünk és ezek 20%-ában cirrhosis alakul ki. A primer fertőzést követően a HbsAg 4-10 hét múlva jelenik meg a vérben és IgM típusú antitestek alakulnak ki a HBV core antigénjével szemben. Az acut vírusfertőzés időszakában a viraemia igen magas, eléri a /mililiter nagyságrendet. A Hbe antigén kimutatható az esetek %-ában. Ebben a fázisban a vertikális és horizontális átvitel valószínűsége nagy. A transaminase emelkedés a viraemiára adott T sejtes immunválasz eredményeként következik be. Ezzel egyidőben a kimutatható vírusszint csökken. A klinikai tünetek hasonlóak a más hepatitis vírussal történő fertőzések esetén észleltekhez. Az icterus kialakulását megelőzően a beteg rossz közérzetről, hányingerről, hányásról, jobb bordaív alatti fájdalomról, feszülésről, gyakran izületi fájdalmakról panaszkodik. Az esetek túlnyomó többségében a vírus eliminálódik a májból kiterjedt májsejt destrukció nélkül is, ami ráirányítja a figyelmet a noncytolyticus clearence mechanizmusokra. A HbsAg és a HbeAg eltűnését követően magastiterű antitest szintek detektálhatók, de a HBV DNA alacsony szinten még hosszú ideig kimutatható. Persistáló vírusinfekció esetén az események sorrendje a korábban leírtakhoz hasonló, de a vírusprodukció folytatódik, gyakran életfogytiglan, de chronicus fertőzés esetén a viraemia mértéke alacsonyabb szinten marad, mint az akut fertőzés esetén, de ez a szint az idő múlásával fokozatosan csökken és a teljes eltűnés (seroconversio) is bekövetkezhet. Ennek éves gyakoriságát az érintett populációban kb. 5-10%-ra becsülik. A HbeAg eltünését gyakran a transaminase szint átmeneti emelkedése előzi meg. Ez a fellángolás a folyamat immunológiai hátterére utal. Amennyiben a HbsAg jelenléte kimutatható, az mindig aktív vírusreplikációt jelent, mivel a vírusok életideje kb. 1 nap és a replikáció folyamatossága szükséges a HbsAg folyamatos kimutathatóságához. Tartós HBV hordozás a primer hepatocellularis carcinoma kialakulásának gyakoriságát a százszorosára növeli az átlagos populációhoz képest. A HbeAg pozitív csoportban a cc. kialakulásának gyakorisága még nagyobb. Kezelési lehetőségek: A kezelés legfontosabb célja a viraemia csökkentése ill. megszüntetése, a vírusreplikáció gátlása, és a májkárosodás javítása, ill. gyógyítása. A vírusinfekció folyamatos jelenléte esetén sokkal nagyobb a kockázata a chronicus hepatitis, cirrhosis, illetve a hepatocellularis carcinoma kialakulásának. Különösen vonatkozik ez a HbeAg pozitív esetekre, de azok a HbeAg negatív vírushordozók, akiknek a vérében a vírusgenom nagyságrendje 10 5 /milliliter körül, vagy ez alatt van. A terápia sikerét a HbeAg eliminálása és a keringésben kimutatható vírusok számának csökkenése, ill. seroconversio kialakulás (anti-hbe antitestek kialakulása) jelzi. 11

12 12 a. Pegylált interferon: Hazánkban az első választású kezelés krónikus B hepatitisben a 180 μg/hét peginterferon-alfa 2a (Pegasys) monoterápia. Ezt egy évig adva a betegek kb. felében tartós vírusválasz észlelhető. b. Interferon: Éveken keresztül az interferon monoterápia jelentette az egyetlen kezelési lehetőséget, amelyből heti 5-10 millió-egységet adtak subcutan, legalább 3 hónapon keresztül. Kb. a 30%-a azoknak, akik a kezelést jól tolerálták, sikeresen eliminálták a Hbe antigént és a májfunkció eltérések is normalizálódtak. Még a HBV pozitív cirrhosisos betegek esetén alkalmazott interferon kezelés kapcsán is megfigyelték, hogy csökkent a primer hepatocellularis carcinoma kialakulásának gyakorisága. Számos esetben a kialakuló mellékhatások nehézzé teszik a kezelés folytatását. Nem ritka, hogy az interferon kezelés alkalmazása során a májfunckciós értékek romlanak (fellángolás, flare up), mielőtt a HbeAg eliminálódik. c. Lamivudin: Az elmúlt 10 évben figyelték meg, hogy a lamivudin, amelyet eredetileg az AIDS kezelésére alkalmaztak, sikeresen blokkolja a HBV replikációt. Az ebbe a csoportba tartozó nucleotid és nucleosid analóg gyógyszerek a vírus revers transcriptase enzímjét gátolják. A lamivudin kezelés kb. 3-4 log nagyságrenddel csökkenti a HBV terhelést a kezelés első 3 hónapjában, melynek során eliminálódik a HbeAg és seroconversio (anti Hbe antitestek jelennek meg) következik be. A lamivudin nem immunmodulátor és sikeresen alkalmazható cirrhosis esetén is, de hatékonyságához szükség van a gazdaszervezet részéről megfelelő immunválaszra. A lamivudin kezelés legnagyobb gátja a gyorsan kialakuló gyógyszerrezisztencia, amely a vírus un. YMDD regiójában (reverse transcriptase enzim) bekövetkezett pontmutációt jelenti. Ennek következtében a vírusreplikáció fokozódik, de még mindig a korábbi szintnél alacsonyabb marad a vírus terhelés és a már említett seroconversio így is bekövetkezhet. A gyógyszer visszavonásakor a transaminase értékek emelkedését figyelték meg (flare up). d. Adefovir: Az Adefovir egy nucleotid analóg, egy prodrug, amely intracellularisan phosphoryláción megy keresztül és így alakul ki a hatékony gyógyszer. Eredetileg a HIV vírus revers transcriptase enzimjének gátlására fejlesztették ki, de nefrotoxicus hatással rendelkezik, de alacsonyabb dózisban alkalmazva (10 mg/nap) hatékonyan gátolja a HBV replikációt, olyan esetekben is, amikor lamivudin rezisztencia fejlődött ki. Adefovir rezisztens mutánsokat még nem találtak. e. Tenofovir: Ez is egy adenin nucleotid analóg gyógyszer, melyet a HIV infekció ellen fejlesztettek ki, de hatékony a HBV infekcióra is. f. Entecavir: Guanosin analóg vegyület, mely szelektíven gátolja a HBV polymerase aktivitását. Már igen alacsony dózisban (0,1 mg/nap) 4-5 log nagyságrenddel csökkenti a HBV genomok jelenlétét a vérben a 24 hetes monotherápia során. Ez is hatékony a lamivudin rezisztens HBV speciesek ellen. Magyarországon a Gasztroenterológiai és az Infektológiai Társaság, a nemzetközi ajánlásokat figyelembevéve, az alábbi eljárást javasolja chronicus hepatitsi B vírus fertőzés kezelésére: Indikáció: 1. Serológia: HbsAg, HbeAg és/vagy HBV-DNA pozitivitás 2. Emelkedett transaminase szint 6 hónapon belül 3 alkalommal 3. Májbiopszia: szövettanilag igazolt chronicus hepatitis, histologiai aktivitási index. Kezelésmód:

13 a. Interferon-alpha2: az első 2 hétben naponta (szükség esetén heti háromszor) 3 ME/m 2 (5-6 ME), majd hetente háromszor 5-6 ME/m 2 (9-10 ME) interferon, összesen 6 hónapon át. HbeAg negatív esetben a b), vagy c) kezelés választandó. b. Peginterferon: heti egyszer 180 μg peginterferon alfa-2a 6 hónapig. c. Kontraindokációk: i. Decompenzált cirrhosis ii. Autoimmun betegség (1:300 feletti ANA, anti-dna, SMA, AMA pozitivitás) iii. Cytopenia: 3000/mm 3 alatti fehérvérsejtszám, 60000/mm 3 alatti thrombocytaszám iv. Kezeletlen hyperthyreosis v. Labilis diabetes mellitus vi. Cardiorespiratoricus insufficientia vii. Kezeletlen, vagy nem megfellelően kezelt veseelégtelenség viii. Psychiátriai megbetegedés ix. 65 év feletti korban egyedi elbírálás szükséges x. Terhesség, laktáció xi. Interferon allergia xii. Az együttműködés hiánya d. Kontrollvizsgálatok: i. Az első két hétben hetente, majd havonta: vérkép, vércukor, szérumbilirubin, májenzímek, CN, creatinin ii. Háromhavonta: TSH, szükség esetén pajzsmirigy hormonszint. Fokozott ellenőrzés depresszió esetén, antidepresszáns alkalmazása, psychiátriai consilium iii. A kezelés végén és 6 hónap múlva: HbsAg, HbeAg/anti Hbe, ill. GPT és HBV DNA e. Lamivudin (Zeffix) választandó: i. 6 hónapos interferonkezelésre nem reagáló ii. Interferonkezelésre reagáló, de relapsust mutató chronicus B-hepatitis iii. HbeAg-negatív, de HBV-DNS-pozitív, anti HbcIgM-negatív chronicus hepatitis (pre-core mutáns) iv. Szervtransplantált beteg v. Interferon egyéb ellenjavallata esetén vi. Ellenjavallt: a. Allergia a készítményre b. Lactatio c. Veseelégtelenség d. Tünetmentes HBV hordozó állapot vii. Kezelésmód: a. Chronicus B-hepatitis napi egyszer 100 mg Zeffix tabl a seroconverzióig, maximum 2-3 évig. b. Egyéb indikáció esetén (HBV-cirrhosis, májtransplantáció előtt és után) a kezelés a beteg élete végéig folytatandó. c. A kezelés felfüggesztése esetén életveszélyes relapsus, fulmináns mejelégtelenség alakulhat ki viii. Kontroll: a. Kéthavonta vérkép, serumbilirubin, májenzimek, CN, kreatinin, húgysav 13

14 14 b. A kezelés végén, majd fél év múlva: HbsAg, HbeASg/anti Hbe, HBV DNA c. A kezelés abbahagyásakor GPT emelkedés, az infekció reaktiválódása figyelhető meg Prevenció: A nem specifikus védekezési módszereken kívül (véradók szűrése, safe sex, stb.) aktív és passzív immunizációra van lehetőség. A passzív immunizáció un hyperimmun serum globulinnal (HBIG) történhet, melynek anti-hbs titere 1: nél nagyobb, míg a szintén alkalmazott reguláris immun serum globulin antitest titere 1:16-nál nagyobb, általában 1:1000 nagyságrendű. Az aktív vakcinálásra alkalmazott oltóanyagokat korábban plasmából állították elő, de jelenleg már csaknem kizárólagosan recombináns úton előállított oltóanyagot használnak oly módon, hogy a HbsAg-t kódoló gént élesztősejtekbe ültetik át. A vakcinákat három dózisban adják (0-1-6 hónap) és általában 20 μg-ot adnak felnőtteknek és 10 μg-ot gyermekeknek. Ezek az oltóanyagok igen biztonságosak és 90%os védettséget adnak. 10 miu/ml antitest szintet már protektív hatásúnak tekintenek. Egyes esetekben (elhízottakban, idősekben, haemodialyzáltakban, stb.) a vakcinára adott immunválasz nem megfelelelő, de az oltás beadást követően 15 évig tekintik biztosan védettnek az oltott személyt, de még akkor is kimutatható védettség, ha az anit-hbsag szint a kimutathatóság alá csökken. Az oltás hatékonysága előtérbe helyezi az újszülöttek korai oltását olyan országokban, ahol a hepatitis B átfertőzöttség magas. Felnőtt korban a magas kockázatú csoportokat (egészségügyi dolgozók, férfi homosexuálisok, iv. kábítószeresek, polytransfundáltak, haemodyalizáltak stb.) kell vakcinálni. Fontos szempont a HbsAg pozitív terhesekben megakadályozni a vírus átvitelét az újszülöttekre. Ezeket az újszülötteket megszületésükkor azonnal aktív oltásban, ill. 0,5 ml HBIg adásában kell részesíteni 12 órán belül és 12 hónapos korban ellenőrizni kell, hogy antitestek kialakultak-e. Amennyiben HbsAg pozitivitás észlelhető, a védőoltás sikertelen volt. Hepatitis D A delta ágens egy defektív vírus, mely a növényekben előforduló viroidokhoz hasonló. A vírusrészecske mindössze 35 nm átmérőjű és az egyszálú RNA delta antigénből ill. a HbsAg-t tartalmazó burokból áll. A világon mindenütt előfordul a HBV fertőzésekkel együtt. Gyakrabban észlelhető Dél-Európában, Olaszországban, Közép-Keleten, Afrika és Dél- Amerika bizonyos részein, illetve Tajvanon. HBV jelenléte szükséges ahhoz, hogy a delta ágens fertőzés kialakuljon. Ebben az esetben, ha együttes fertőzés alakul ki, akkor súlyos lefolyású acut hepatitis következik be és gyakoribb a chronicus hepatitis kialakulása, de a HBV hordozók másodlagosan is felülfertőződhetnek a delta ágenssel és ilyenkor súlyos hepatitis tünetei alakulhatnak ki. A delta ágensnek valószínűleg direkt cytopathogén hatása van. A vírus szerkezetét a 2. ábra mutatja. δ- ágens RNA HbsAg burok 2. ábra: A delta ágens sematikus szerkezete

15 A delta ágens átvitele megfelel a HBV átvitelének, elsősorban parenterális, illetve sexuális úton történik. Ennek megfelelően halmozódás figyelhető meg családokon belül, férfi homosexuálisok körében és iv. kábítószeresekben. Ritkán vertikális infekció is bekövetkezik, de nem jellemző. Az acut fertőzést követően a D vírus először a májban jelenik meg, majd egy rövid ideig a vérből is kimutatható, de az antitestek gyors megjelenését követően gyorsan eltűnik. Az IgM típusú antitestek megjelenését az IgG típusú antitestek megjelenése követi, mely a vírusinfekció persistálás esetén magas titerben kimutatható. A delta ágens proteinből is létezik egy kisebb (small-p24, shd) és nagyobb (large-p27), melyek egymástól aminosavban különböznek oly módon, hogy az shd meghosszabbodik. A különböző izolátumokat analizálva megállapították, hogy hétféle genotípus különíthető el, melyek 19-38%-ban eltérnek egymástól, míg ez a különbség az egyes genotípusokon belül mindössze 14-15,7%. Az I-es genotípus elsősorban Európában és Észak- Amerikában, illetve Afrikában fordul elő. A II-es genotípus Japánban, Tajvanon és Jakutföldön (Oroszország) terjedt el, de Tajvanon ill. Okinawa szigetén a II-es genotípushoz hasonló altípust is izoláltak (IIB). A III-as genotípus kizárólag Dél- Amerikában fordul elő. A többi altípus elterjedtsége még nem teljesen felderített. A delta ágens (HDV) ellen irányuló oki terápiával nem rendelkezünk. A HBV elleni védőoltás, mivel a delta ágens fertőzéshez szükséges a jelenléte, védelmet biztosít. 15

16 16 Acut és chronicus hepatitis C vírus fertőzés (HCV) A világban kb. 170 millióra becsülik a hepatitis C vírussal fertőzöttek számát, mely jelentős pandémiát jelent, mivel ez az össznépesség kb. 3%-a, és ez ötször nagyobb arányt jelent, mint a HIV1 vírus elterjedtsége. A véradók szűrése jelentősen csökkentette az infekció átvitelének gyakoriságát a korábbi 17%-ról a jelenlegi 0,001%-ra, de az új esetek megjelenése folyamatos, elsősorban az iv. alkalmazott kábítószerek elterjedtsége, valamint az egyéb parenterális átviteli lehetőségek miatt. A chronicus hepatitis C vírus fertőzés a leggyakoribb indikációja a májátültetéseknek is. Epidemiológia: A HCV elterjedtsége a világban igen jelentős eltéréseket mutat. Az átfertőzöttség a legnagyobb mértékben Egyiptomban észlelhető (6-28%, átlagosan 22%), mely vélhetően összefüggésben van az országban igen elterjedt schistosomiasis parenterális kezelési módjával. Az USA-ban a lakosság 1,8%-a fertőződött a vírussal, míg ma Magyarországon a hepatitis C-vírus fertőzés jelentős egészségügyi problémát jelent, a fertőzöttek száma jelentősen meghaladja a krónikus B hepatitisben szenvedőkét. A prevalencia hazánkban kb. 0,6-0,7 %, vagyis kb ember találkozott már a HCV vírussal, ami nemzetközi összehasonlításban alacsonynak számít. A világon ez a szám kb. 3 %, Európában 0,9 %, Ázsiában 1-3%. Magyarországon 1992 óta van lehetőség az interferonalapú kezelésre januárjáig összesen mindössze beteg kapott kezelést. Mindez azt jelenti, hogy egy átlagos háziorvosi praxisban 6-7 HCV fertőzött ember van, akiből mindössze 1 került már kezelésre, a többiek vélhetően nem is tudnak a betegségükről. Fontos lenne tehát időben felismerni és kezelésben részesíteni a többieket is: nem diagnosztizált beteget! A kezelés eredményeképpen gátat tudunk szabni a fertőzés továbbterjedésének illetve a betegeket meg tudjuk óvni a krónikus hepatitis súlyos szövődményeitől. Számos esetben az átvitel módját nem sikerül azonosítani. Szennyezett tűvel történő sérülés esetén az átvitel gyakoriságát 10%-ra becsülik (0-10%), de a rizikó mértékének megállapítására jól alkalmazható az un. hármas szabály, mely szerint a hepatitis B vírus átvitelének gyakorisága 30%, a HCV nek 3%, a HIV vírusnak 0,3% körülire tehető. Sexuális úton történő átvitel valószínűsége csekély, hasonlóképpen a nyál fertőzőképessége is alacsony, jóllehet a nyálban kimutatható a HCV jelenléte a fertőzött betegek egy részében. Egyéb rizikótényezőnek tekintik az alacsony iskolázottságot, a prostitúciót, a HCV pozitív anyáról a csecsemőre történő átvitelt, bár ez utóbbi esetben gyakori a HIV-el történő együttes fertőzés és átvitel. HIV fertőzött egyénekben a HCV coinfectio gyakorisága 14-17% körüli. Egyéb rizikótényezőnek tekinthetőek a különböző orvosi beavatkozások (endoscopia), szervtransplantáció, acupunctura, piercing és tetoválás alkalmazása. Pathophysiologia: A hepatitis C vírus a Flaviviridae családon belül a Hepacivírus genushoz tartozó egyszálú RNA vírus, melynek átmérője nm. Szoros rokonságban van a hepatitis G vírussal, a sárgaláz (yellow fever) vírusával és a dengue lázat okozó vírussal. A HCV-nek 6 fő genotípusa van (1-6), melyeken belül alcsoportok különíthetők el, ezeket kisbetűkkel jelölik (pl. 1a, 1b, 1c, 2a, 2b, 2c stb.). Eddig 1a, 1b, 1c, 2a, 2b, 2c, 3a, 3b, 4a, 5a, 6a típusokat különböztettek meg. A főcsoportok (genotípusok) 31-34%-ban különböznek a nucleotida sequenciájukban és kb. 30%-os eltérés mutatható ki az aminosav sequencia vonatkozásában. Az altípusok vonatkozásában ez az eltérés kb %. A különböző genotypusok elterjedtsége az egyes kontinenseken és országokban igen eltérő. Európában és Észak-Amerikában az 1a és az 1b genotípus a leggyakoribb, melyet a 2-es és a 3-as genotípus követ. Ezeken a területeken más genotípusok gyakorlatilag nem fordulnak elő. Egyiptomban a 4-es, Dél-Afrikában az 5-ös és Délkelet-Ázsiában a 6-os genotípus terjedt el. A genotípusok között különbség az antivirális kezelésre való reagáló képesség miatt is fontos, mivel az

17 antivirális kezelésre legkevésbé érzékeny a 1b típusú HCV a magyarországi izolátumok közül a leggyakoribb (90%). A vírus replikációs képessége igen intenzív, naponta nagyságrendre tehető (10 trillió/nap). A vírus fél életideje kb. 3 óra. A HCV elsődleges célsejtjét a hepatocyták, kisebb mértékben a B lymphocyták képezik. A replikáció az RNAdependes RNA polymerase enzim segítségével történik, mely nem rendelkezik, un. proofreading (biztosan olvasó) képességgel, ezért nagyon sok quasispecies képződik a fertőzött betegben, amely megnehezíti az immunvédekezést. Az intenzív szaporodási képesség ellenére sem sikerült még a vírust szövetkultúrákban tenyészteni, jóllehet a vírus RNA genetikai manipulációját követően, a májsejtekből kialakított sejtsorokban a vírus replikációját figyelték meg. A HCV RNA genommal sikeresen tudtak csimpánzokat megfertőzni, akikben ezt követően hepatitis alakult ki. A HCV egy 3011 aminosav láncot kódol, amely 10 strukturális és reguláló proteinre tagolódik. A vírusburok E2-vel jelzett proteinjének két régióját nagyfokú változékonysága miatt hypervariábilis régió 1-2-nek nevezik, mert ezen proteinek gyakori mutációja észlelhető valószínűleg a termelődő vírusspecifikus antitestek hatására. Az E2-es régióban található a vírust a hepatocyták és a B lymphocyták felszínén expressálódó CD81-es jelű receptorhoz, vagy coreceptorhoz kapcsoló un. binding site. A HCV fertőzést követően a viraemia persistál, melyhez különböző mértékű hepaticus inflammatio és fibrosis társul. A hepatocyták fele általában fertőzött a vírussal. A vírus eliminációjában a cytotoxicus T lymphocytáknak döntő szerepe van. Amennyiben a T lymphocyták reagálása gyenge a HCV persistál és a gyulladásos folyamatot fenntartó cytokinek hatása miatt chronicus gyulladás alakul ki. Klinikai lefolyás: Az acut hepatitisre jellemző tünetek a fertőzést követően kb. 7-8 hét múlva jelentkeznek. A betegek többsége panaszmentes marad, vagy csak nagyon kevés tünet észlelhető. Ritkán fulmináns hepatitis alakul ki az acut fázisban. A HCV fertőzést követően kb %-ban alakul ki acut hepatitis. A beteg általában hányingerről, hányásról, rossz közérzetről panaszkodik, esetleg icterus észlelhető. A fokozatosan, vagy hirtelen kialakuló rossz közérzet, gyengeség lehetnek a legkoraibb tünetek, melyek az esetek 95%-ában jelen vannak. Bizonytalan nyomó fájdalom jelentkezik a has jobb felső quadránsában. A fertőzések kb. 15%-ában serumbetegséghez hasonló tünetek is észlelhetők (bőrkiütések, izületi panaszok, láz) a kialakuló immunkomplexek (vírus-antitestek) képződése miatt. Az extrahepaticus tünetek ritkán elhúzódóak, de ha intenzíven jelentkeznek más irányba terelhetik a kivizsgálás irányát pl. reumatológiai betegségre gondolhat az észlelő orvos. Ezek a tünetek általában a preictericus fázisban észlelhetők és az icterus kialakulásával gyorsan megszűnnek. A klinikai tüneteket a hepatitisre jellemző laboratóriumi eltérések kísérik. Az esetek kb. 25%-ában észlelhető icterus, melynek kialakulására a vizelet sötétebbé válása hívja fel a figyelmet, és a transaminase értékek a normál érték szorosára emelkednek. Az extrahepaticus tünetek megjelenése autoimmun, vagy lymphoproliferatív természetű is lehet, amely összefügghet a HCV azon tulajdonságával, hogy lymphoid szövetekben is képes replikálódni. A fertőzöttek felében cryoglobulinaemia észlelhető. Nem ritka a vasculitis, ill. a purpurák kialakulása. Súlyosabb esetekben membranoproliferatív glomerulonephritis, ill. idegrendszeri tünetek (perifériás, központi) is kialakulhatnak. A HCV fertőzés áll a hátterében az esetek 90%-ában az un. essentialis kevert típusú (type II) cryoglobulinaemiáknak és gyakrabban észleltek non-hodgkin típusú lymphomák megjelenését is ezekben a betegekben cryoglobulinaemiával, vagy a nélkül. Ez az összefüggés nem észlelhető minden földrajzi térségben, ezért nem világos, hogy az eltérés a virális faktorok, illetve a gazdaszervezet eltéréseinek a következménye. Egyéb betegségek, pl. lichen planus, sicca syndroma, porphyria cutanea tarda, kialakulásában is szerepet tulajdonítanak a HCV infekciónak, de ezek az összefüggések nem bizonyíthatók egyértelműen. Egyéb klinikailag fontosabb manifesztációk közé tartoznak a HCV és a HIV vírus, illetve az egyéb hepatitis vírusokkal történő felülfertőződés. Európában a HIV-1 vírussal fertőzött egyének 33%-a HCV-vel is 17

18 fertőzött. A hepatitis A vírussal történő felülfertőződés fulmináns hepatitis kialakulásához vezethet, ezért célszerű a HCV eredetű chronicus hepatitisben szenvedőket A vírus ellen beoltani. A HCV fertőzések természetes lefolyását nem könnyű megbecsülni, mivel igen gyakori, hogy az acut fázis tünetmentes és a chronicus hepatitisek korai stádiuma is tünetmentes maradhat. Az acut fertőzéstől a cirrhosis kialakulásáig akár 30 év is eltelhet. Az acut fertőzést követően az esetek túlnyomó többségében chronicus gyulladás alakul ki. Persistáló viraemiát a HCV fertőzöttek 74-86%-ában figyeltek meg. Az acut vírusfertőzés nem specifikus immunmechanizmusokat indít el, melyek közül a legfontosabbak, az un. I.-es típusú (type I.) interferon (IFN) termelés beindulása és a natural killer (NK) sejtek aktiválódása. Több vizsgálat igazolta, hogy ezek a mechanizmusok nem kellően hatékonyak és nem tudják a vírusfertőzést eliminálni. Kimutatták, hogy különböző HCV proteinek in vitro gátolják az IFN-alpha antivirális hatását. A chronicus hepatitis kialakulásában szerepet játszhat az a körülmény is, hogy a HCV képes megfertőzni az immunvédekezésben részt vevő sejteket, illetve modulálhatják a CD4+ és CD8+ T sejtek hatékonyságát. A májkárosodás kialakulásának mechanizmusa nem teljesen ismert. A HCV önmagában nem rendelkezik májsejt károsító hatással. A vírusmennyiség (viral load) és a májbetegség progressziója között nincs direkt összefüggés. Az egyetlen elváltozás, amit a HCV fertőzés kapcsán észleltek az a hepatocytákban megfigyelhető lipid akkumuláció volt, melyet csak a 3-as genotípusba tartozó HCV idéz elő. Chronicus hepatitisben a májkárosodás mértékét jellemzi a portális lymphoid infiltráció, focalis és un. bridging necrosis, valamint a lobularis degeneratív elváltozások. Ezen elváltozások kialakulása valószínűleg helyi immunológia folyamatok következménye, melyben szerepet játszanak a chemokinek és egyéb molekulák (adhesiós molekulák) hatására odaáramló T-lymphocyták. A lymphoid infiltrátumot elsősorban CD4+ T lymphocyták képezik, melyek a periportális terekben helyezkednek el, és túlnyomóan ath1 phenotypusba tartoznak (IFN-gamma produkció). CD8+ T lymphocyták is megtalálhatók a periportális terekben és a lobularis régiókban. Több tanulmány szerint a májkárosodás súlyossága összefüggésben van a helyileg termelődő Th1 cytokinek mennyiségével. A CTL (cytotoxicus T-lymphocyták) reakció is fontos szerepet játszik, mely elpusztítja a fertőzött sejteket, de a környező sejteket is un. fas-, TNF-alpha és perforin mechanizmusokon keresztül. Más vizsgálatok nem találtak összefüggést a cytotoxicus T lymphocyták mennyisége és a májkárosodás mértéke között. A fibrosis kialakulása jelenti a chronicus HCV fertőzések progressziójában azt a tényezőt, mely a legfontosabb szerepet játssza a betegség kimenetelében. Fibrosisnak nevezik az extracellularis mátrix componensek megjelenését a májparenchymán belül, mely a fibrogenesisnek, a mátrix termelődésének az eredménye. A fibrinogenezis során a májparenchymában felszaporodik a collagen és a mátrix egyéb komponensei, pl. a laminin, a fibronectin és az un. proteoglycanok (dermatan sulfate, chondoritin sulfate és heparan sulfate). Ez a folyamat a máj strukturális átalakulásához, fibrózus septumok kialakulásához vezet. Cirrhozisról akkor beszélünk, ha fibrózus gyűrűk veszik körül az ép májszövet részeket. A fibrosis progressziója a máj chronicus gyulladásával van összefüggésben, mely folyamatos májsejt pusztulást eredményez és cytokinek ill. növekedési hormon termelésével jár. Specifikus sejtek (hepatic stellate cells) kiemelkedően fontos szerepet játszanak a fibrogenesis folyamatában. Ezek a sejtek a perisinusoidalis terekben helyezkednek el és a HCV által előidézett gyulladásos folyamat során aktiválódnak. Ez az aktiváció myofibroblastok képződéséhez vezet, melyek nagy mennyiségben kezdik termelni az extracellularis matrix componenseket és a simaizom alpha-actint. Nem világos, hogy ebben a folyamatban a virális tényezők milyen mértékben vesznek részt. Megfigyelték, hogy a fibrosis progressziójában komoly szerepet játszanak külső körülmények is, melyek közül a legjelentősebb a rendszeres alcohol fogyasztás, de egyéb tényezőket is számításba kell venni (HIV-fertőzés, más hepatitis vírusokkal történt felülfertőződés, diabetes, obesitas, immundepresszió, stb.). Sikeres antivirális terápia eredményeként az aktivált specifikus sejtek 18

19 19 (hepatic stellate cells) eltűnnek, a fibrosis progressziója megszűnik, és a folyamat visszafordul. Cirrhosis visszafordulásáról is beszámoltak már sikeres víruselimináció eredményeképpen. A chronicus HCV infekció legsúlyosabb, végső komplikációja a hepatocellularis carcinoma kialakulása. Ennek éves incidenciája kb. 1-4% a HCV infekció eredményeképpen kialakult cirrhosisos betegek esetében. A hepatocellularis cc. kialakulásának legfontosabb rizikótényezője a cirrhosis, de egyéb tényezők is szerepet játszhatnak (pl. alcohol fogyasztás, diabetes, obesitas, egyéb hepatitis vírusokkal történő coinfectio). A HCV direct oncogen szerepe nem kellően bizonyított, de in vitro vizsgálatok ezt a lehetőséget sem zárják ki. A HCV infekció lefolyását az alábbi ábra szemlélteti: Acut fertőzés Gyógyulás 20-50%-ban Stabil marad 80%-ban Stabil marad 25%-ban Chronicus hepatitis 50-80%-ban Cirrhosis 20% Mortalitás (cirrhosis, HCC) 75%-ban éves lefolyás Diagnózis: A diagnosticus teszteket a serologiai és a molecularis vizsgálatok csoportjába sorolhatjuk, mely utóbbi a vírus antigének kimutatását jelenti. A serologiai vizsgálatokat elsősorban szűrésre alkalmazzák, melynek a véradók körében történt bevezetését követően jelentős mértékben csökkent a transfusióval átvitt hepatitis C fertőzések aránya. Amennyiben a fertőzés megtörtént és seroconversio következett be, az antitestek sokáig kimutathatóak és a vírus spontán eliminációját követően kb év múlva következik csak be a seronegativitás. A jelenleg alkalmazott második- és harmadik-generációs enzim immunoassay (ELISA) módszerek alkalmazása során a fertőzést követően 4-10 héttel mutathatóak ki az antitestek. Fals-negatív eredményeket kaphatunk különböző immuncompromised állapotokban (HIV-1 fertőzés, veseelégtelenség, stb.) és fals-pozitivitás alakulhat ki pl. véradókban és egészségügyi dolgozókban minden azonosítható kockázati tényező, vagy májbetegség jele nélkül is. Ezekben az esetekben más módszereket kell alkalmazni a HCV fertőzöttség alátámasztására, vagy kizárására. Erre szolgál a rekombináns immunblot módszer, melyet a pozitív ELISA eredmények megerősítésére, vagy kizárására használnak. A HCV RNA jelenlétének vizsgálatára kifejlesztett módszerek segítségével meghatározható a vírusok milliliterenkénti kópiaszáma is (quantitativ vizsgálat), amely fontos markere az aktuális viraemiának és a kezelésre adott válaszreakciónak. A kópiaszám helyett újabban egységekben fejezik ki a vírusok nagyságrendjét (IU/ml). A HCV RNA qualitativ vizsgálata akkor fontos, ha az antitest kimutatás eredménytelen, esetleg fals-negatív eredményt tételezünk fel olyan betegek esetében, akiknél acut hepatitisre van gyanú a klinikai kép és a laboratóriumi eredmények alapján. A HCV genotípusának meghatározása azért fontos, mert az egyes genotípusok eltérően reagálnak az alkalmazott interferon kezelésre. Az 1-es genotípusba tartozó HCV törzsek a legrezisztensebbek a kezelésre. A hagyományos

20 májfunkciós próbák, a transaminase szintek emelkedése nincs szoros összefüggésben a betegség progressziójával, illetve kimenetelével. A májszövet histológiai vizsgálata jelenti az egyetlen olyan objektív meghatározást (un. staging ), amely az adott betegség aktivitására és progressziójára utal. Kezelés: A HCV azonosítását megelőzően az un. non-a, non-b hepatitisek esetén sikerrel alkalmazták az interferon-alfa kezelést. Az interferonok az emlősök különböző sejtjei által termelt proteinek, melyek interferálnak a vírusreplikációval és az interferon-alfa az egyik ilyen természetben előforduló protein, mely recombinans formában is rendelkezésre áll. Jóllehet a pontos hatásmechanizmusa a HCV szaporodás gátlásának nem ismert, valószínűleg többféle mechanizmuson keresztül fejti ki a hatását (immun-regulációs, antivirális, ill. antiinflammatoricus). Az első, interferonnal sikeresen kezelt HCV fertőzésről 1989-ben számoltak be, de hamar megfigyelték, hogy gyakori az ismételt kezelést igénylő relapsus és az újabb kezelések gyakran eredménytelenek. Többféle interferon készítményt próbáltak ki és ezek hasonló eredménnyel jártak. Az interferon és a ribavirin együttes alkalmazása javított az eredményen, de még így is azt találtak, hogy a kezeltek kevesebb, mint fele reagált kedvezően az alkalmazott terápiára. A javulás lemérhető részben a biokémiai paraméterek javulásából (GOT, GPT) és a vírus kópiaszám csökkenéséből, illetve a vírus eliminációjából. A kezdeti kedvező javulás nem minden esetben lesz tartós, ha a kezelést abbahagyják, ezért a kiértékelést nemcsak a kezelés végén, hanem hat hónappal ezt követően is el kell végezni. Olyan betegekben számíthatunk tartós klinikai javulásra, akikben a vírus eliminációja sikeres volt. Acut HCV infekció interferonnal történő kezelésére vonatkozó adatok még nem állnak kellő számban rendelkezésre ahhoz, hogy egyértelmű következtetést lehessen levonni. Ez abból is adódik, hogy a HCV fertőzést követően kialakult acut stádium ritkán észlelhető. A heveny C hepatitis kezelése mindenképpen célszerű lenne az igen gyakori chronicus progresszió, cirrhosis, ill. hepatocellularis carcinoma kialakulásának a veszélye miatt. A hagyományos interferonnal végzett monoterápia alkalmazásával 98%-ban sikerült tartós vírusmentességet előidézni. Hasonlóan jó eredményeket értek el pegylált interferon alkalmazásával is. Megoldatlan kérdés, hogy fertőzött tűszúrást követően (HCV) mi a teendő. Chronicus HCV infekció: Gyakorlatilag valamennyi chronicus HCV fertőzésben szenvedő beteg potenciális jelöltje az antivirális kezelésnek, de minden esetben egyéni mérlegelésre van szükség. A kezelés mindenképen indikált azokban az esetekben, ahol a vírus RNA detektálható mennyiségben van jelen a beteg serumában, folyamatosan emelkedett transaminase értékek mérhetők, és az elvégzett májbiopsia során különböző fokú fibrosis és inflammatio észlelhető. Olyan betegek esetén, ahol májfunkció eltérés nem észlelhető és a májbiopsia során csak minimális gyulladásos elváltozások vannak, nagy a valószínűsége a spontán javulásnak. 1. Interferon monoterápia: Hoofnagle és mtsai ban számoltak be elsőnek az alkalmazott interferon monterápia sikerességéről, de viszonylag hamar kiderült, hogy a gyógyulási arány, illetve a vírus elimináció aránya igen alacsony (10-20%). Az engedélyezett készítmények az interferon alfa-2a (Roferon, Roche Pharmacuticals) és az interferon alfa-2b (Intron A, Schering Plough), valamint az interferon alfacon-1 (Infergen, InterMune Inc.). A kezdeti terápiás próbálkozások során arra a következtetésre jutottak, hogy a legoptimálisabb dózis a heti 3x3 millió-egység alkalmazása 6-12 hónapon keresztül. Ennél nagyobb adagokban és gyakrabban adva a gyógyszert, gyakoribb mellékhatásokat eredményezett és a javulás mértéke is csekély volt. 2. Ribavirin monoterápia: A ribavirin egy nucleosid analog, amely igen hatékony számos RNA és DNA vírussal szemben. HCV infekcióban alkalmazva 20