Phaeochromocytoma. Öröklődő endokrin daganatszindrómák.

Átírás

1 Phaeochromocytoma. Öröklődő endokrin daganatszindrómák. Semmelweis Egyetem Kötelező Belgyógyászati Szintentartó Tanfolyam nov Dr. Igaz Péter MTA doktora Egyetemi docens Semmelweis Egyetem ÁOK II. Belgyógyászati Klinika

2 Az endokrin hypertonia okai Conn-szindróma (primer aldosteronismus) Phaeochromocytoma Cushing-szindróma Hyperthyreosis Hypothyreosis Hyperparathyreosis Acromegalia

3 PHAEOCHROMOCYTOMA

4 A phaeochromocytoma általános klinikai jellemzői A mellékvesevelő vagy extraadrenális paraganglionok chromaffin sejtjeinek daganata. A daganatok %-a mellékvese, 15-20%-uk extraadrenális kiindulású (paraganglioma). A hypertoniás betegek körében a phaeochromocytoma prevalenciája %. A mellékvese incidentalomák kb. 5-8 %-a phaeochromocytoma. Klasszikus 10 %-os szabály (10% gyermekkori, 10% malignus, 10% bilaterális, 10% öröklődő). A malignitás aránya újabb adatok szerint 5-26%, a herediter formák %-ban fordulnak elő. A szövettani vizsgálat a phaeochromocytoma malignitására nem informatív, csak áttétek jelenlétében mondható ki klinikai malignitás diagnózisa

5 A biokémiai háttér Katekolamin túltermelés adrenalin vagy noradrenalin Típusos tünetek adrenalin túltermelés esetén Adrenalin termeléséhez magas glükokortikoid koncentráció kell, csak a mellékvese kiindulású phaeochromocytomákra jellemző

6 A phaeo tüneteinek gyakorisága Fejfájás 60-90% Palpitációérzés 50-70% Izzadás 55-75% Sápadtság 40-45% Hányinger 20-40% Kipirulás 10-20% Testsúlycsökkenés 20-40% Fáradtság 25-40% Psych. tünetek (szorongás, pánik) 20-40% Tartós hypertonia 50-60% Paroxysmális hypertonia 30% Orthostatikus hypotonia 10-50% Hyperglycaemia 40%

7 A phaeo differenciáldiagnosztikája Endokrin kórképek Hyperthyreosis, carcinoid, hypoglycaemia, medulláris pajzsmirigyrák, mastocytosis, menopausa syndroma Cardiovasculáris kórképek Szívelégtelenség, arrhythmiák, ISZB Neurológiai kórképek Migraine, stroke, epilepsia, meningeoma Vegyes Porphyria, pánik, szorongás, iatrogén (pl. ephedrin), gyógyszer (MAO-bénítók, sympathomimetikumok, kokain).

8 A phaeochromocytoma irányú szűrés indikációi 1. fiatal hypertoniás beteg, 2. paroxismusos jellegű hypertonia, 3. kezelésre refrakter hypertonia, 4. kifejezett vérnyomás labilitás, 5. anaesthesia, sebészi beavatkozás, vajúdás vagy angiographia során jelentkező vérnyomáskiugrás vagy hypotonia, 6. ismeretlen eredetű shock, 7. öröklődő phaeochromocytoma lehetősége (pl. családi halmozódás, egyéb daganatok észlelése) medulláris pajzsmirigyrák MEN2 veserák, retinalis cerebellaris haemangioblastomák, pancreastumorok VHL neurofibromák, café-au-lait foltok neurofibromatosis 1-es típusa 8. mellékvese incidentaloma, 9. ismeretlen eredetű dilatatív cardiomyopathia.

9 LABORATÓRIUMI DIAGNOSZTIKA

10 Biokémiai diagnosztika Vizelet: katekolaminok, metanefrinek, VMA Plazma: katekolaminok, metanefrinek Szérum chromogranin A. Szenzitivitás Specificitás Plazma metanefrinek 99% 89% Plazma katekolaminok 84% 81% Vizelet katekolaminok 86% 88% Vizelet metanefrinek 77% 93% (nem frakcionált) VMA 64% 95%

11 A vizelet katekolamin-, metanefrin- és VMA-ürítést befolyásoló gyógyszerek és állapotok. Ürítést növelik Ürítést csökkentik Gyógyszerek, vegyületek Amfetamin Bronchodilatátorok Kokain Efedrin, szimpatomimetikumok Labetalol LevoDOPA Nitrátok Rtg. kontrasztanyagok Fenfluramin Állapotok, betegségek Carcinoid daganatok Diabeteses ketoacidosis Eclampsia Égés Hypoglycaemia Idegrendszeri betegségek Infarctus myocardii Psychosis, stress Porphyria (akut) Szívelégtelenség Stroke veseelégtelenség

12 A CgA álpozitivitás gyakori (PPI, szteroidok, essentialis hypertonia, veseelégtelenség)

13 A CgA a PPI elhagyása után 5 napon belül normalizálódott PPI terápia felfüggesztése CgA (ng g/ml) Felső normális határ mg lansoprazole Napok Igaz és mtsai, Clin Endocrinol, 2007

14 Képalkotó diagnosztika UH CT MRI 123 I-MIBG-scintigraphia PET ( 18 F-fluorodopamin, 18 F-fluoroDOPA, 11 C-hydroxyephedrin)

15 Kétoldali phaeochromocytoma CT és MIBG-scintigraphiás képe Natív CT MIBG Kontrasztos CT

16 A 131 I-MIBG izotóp felvételét gátló gyógyszerek Hatásmechanizmus Katekolamin felvételt gátlók Katekolamin ürítést fokozó Gyógyszerek kokain, triciklikus antidepresszánsok, alfa-blokkolók, labetalol rezerpin* MIBG felvétellel kompetíció amfetaminok Egyéb fenotiazinok, haloperidol, Ca-antagonisták

17 A phaeochromocytoma kezelése Műtét Műtét előtti gyógyszeres kezelés: α-blokkoló Irreverzibilis, non-kompetitív: phenoxybenzamin Kompetitív: doxazosin, prasosin, urapidil kombinált α-β-blokkoló (CAVE: labetalol β- blokkoló hatása erősebb). - β-blokkoló Ca-csatorna blokkolók, ACE-gátlók. Malignus phaeo: α-metiltirozin, MIBG endoradioterápia. Új kezelési lehetőség: tirozin-kináz inhibitorok VEGFR expresszió?

18 A PHAEOCHROMOCYTOMA GENETIKÁJA

19 Phaeo megjelenésére hajlamosító öröklődő kórképek Újabb adatok szerint, a sporadikus phaeo-k 25-30%-ának hátterében csírasejt mutációk mutathatók ki, miáltal az öröklődő kórképek aránya a korábbi adatokhoz képest jóval magasabb. 1. Multiplex endokrin neoplasia syndroma 2-es típus 2. von Hippel-Lindau syndroma 3. neurofibromatosis 1-es típusa 4. familiáris paraganglioma syndromák 5. új gének, TMEM127, Max

20 MEN2 (Prevalencia: 1: 30000) MEN2A (Sipple szindróma) Medulláris pajzsmirigyrák (MTC) 90-95% 95% Pheo 40-50% HPT 20-30% MEN EN2B (Gorlin szindróma) MTC 100%, Pheo 50% Marfanoid habitus, musculoskeletális eltérések, mucosa neurinomák, intestinalis ganglioneuromatosis, cornea ideg hypertrophia FMTC (familiáris MTC) MTC ~100%

21 Autoszomális dominánsan öröklődő vagy sporadikus. RET (Rearranged during Transfection) protoonkogén aktiváló mutációi. 21 exon A MEN2 genetikája Mutációs hotspotok (11-s és 10-s exon) Leggyakrabban érintett kodon: 634 (Cys). Többségük missense mutáció. Erős geno-fenotípus korrelációk.

22 Cys634Tyr mutáció egy magyar MEN2A családban MTC 25 éves korban Phaeo 35é Pheo 40 évesen + MTC 42 évesen Beteg Egészséges Igaz és mtsai, Orvosi Hetilap, 1999

23 Magyar MEN2A család 10-s exon mutációval Cys609Ser 50 évesen pheo miatt op., néhány hónap múlva MTC miatt thyreoidectomia, exitus leth: metasztatikus pheo Index: 48 évesen pheo miatt op. kalcitonin>780 pg/ml (norm. <11.5), MTC, totális thyreoidectomia 14 évesen, 609-s kodon mutáció Profilaktikus thyreoidectomia pheo neg. Igaz és mtsai, JCEM, 2002, 87, 2994.

24 A MEN2 genetikai szűrésének jelentősége A betegség igazolása vagy kizárása. Igazolt mutáció hiányában a klinikai szűrővizsgálatok feleslegesek. Genotípus-fenotípus korrelációk: Mikor végzendő a profilaktikus thyreoidectomia? Mikor indítsuk a klinikai szűrővizsgálatokat?

25 Geno-fenotípus korrelációk MEN2-ben Medulláris pajzsmirigyrák (MTC) Az MTC agresszivitása a mutációk típusával összefügg. 3. osztály a legagresszívabb mutációk: MEN2B (918, 922 és 883 kodonok), MTC már 6 hónapos gyermekben. 2. osztály 611, 618, 620 és 634 kodonok (MEN2A), kevésbé agresszív. 1. osztály 609, 768, 790, 791, 804 és 891 kodonok (MEN2A és FMTC), legkevésbé agresszívek.

26 A profilaktikus thyreoidectomia elvégzésének időpontja 3. osztály 6 hónap, talán az 1. hónapban 2. osztály 5 éves korban 1. osztály -? 5 és 10 éves kor között Rendszeres pentagastrin teszt, és az első abnormális teszt eredményét követően műtét.

27 Von Hippel-Lindau betegség prevalencia: 1: Autoszomális dominánsan öröklődő (80%) ill. sporadikus (de novo) formák (20%). Tumor-szupresszor VHL gén inaktiváló mutációi. 3 nagyméretű exon Nagyszámú mutáció (>300 ismert) szinte valamennyi exonban Korlátozott geno-fenotípus korreláció. A sporadikus formák egy részében mozaicizmus miatt a mutáció a perifériás vér analízisével nem mutatható ki.

28 A VHL klinikai formái VHL1: vesecysták és carcinoma, retinális és kp. idegr. haemangioblastomák, pancreas tumorok és cysták, epidydimis cystadenomák. VHL2A: kp. idegr. haemangioblastomák, phaeo, epidydimis cystadenomák. VHL2B: vesecysták és carcinoma, retinális és kp. idegr. haemangioblastomák, pancreas tumorok és cysták, phaeo, epidydimis cystadenomák. VHL2C: phaeo egyedül.

29 A VHL megjelenési formái (phaeo kivételével) Phaeochromocytoma Prof. Neumann magyar kiadás: Igaz P, Reismann P

30 Phaeochromocytoma VHL-ben - A VHL-phaeochromocytomák jellemzően csak noradrenalint termelnek. Hiányzik a feniletanolamin-n-metiltranszferáz expresszió. - Az adrenalintermelő phaeo-k (pl. MEN2) szubjektív panaszai súlyosabbak, mint a VHL phaeok esetén: palpitáció, tremor, hyperglycaemia, paroxysmalis hypertensio. - Malignitása ritka.

31 A neurofibromatosis 1-es típusa A leggyakoribb öröklődő daganatszindróma (prevalencia: 1:4.500). Autoszomális domináns öröklődés. Bőreltérések (café-au-lait foltok), neurofibromák. Számos különböző daganat. Phaeochromocytoma kb. 5 %-ban. Neurofibromin gén mutációi (60 exonból álló óriásgén). Diagnózisa klinikai.

32 Neurofibromák Café-au-lait folt Lisch-nodulusok az irisen Phaeochromocytoma Prof. Neumann magyar kiadás: Igaz P, Reismann P

33 Az öröklődő paraganglioma szindrómák Gyakori extraadrenalis phaeochromocytomák. Döntően noradrenalin termelés. 4 formájuk ismert: PGL-1 SDHD mutációk PGL-2 SDHAF2/SDH5 mutációk PGL-3 SDHC mutációk PGL-4 SDHB mutációk

34 PGL-1 SDHD mutációk Fej-nyak paragangliomák (glomustumorok) előfordulása jellemző. Legjellemzőbb a glomus caroticum daganatok előfordulása. A betegek kb. 25 %-ában alakul ki mellékvese lokalizációjú phaeochromocytoma.

35 A PGL-1 szindróma öröklődése különleges: anyai imprinting

36 A PGL-4 szindróma - SDHB Gyakori malignus paragangliomák/phaeochromocytomák A betegek harmadánál fej/nyak paragangliomák. Rosszindulatú daganatok a betegek harmadában fordulnak elő. Autoszomális domináns öröklődés.

37 Milyen esetben végezzünk genetikai vizsgálatot phaeo esetében? 1. lehetőség: mindenkinél Érvek: a.) tumor syndroma lehetősége más tumorokra hajlamosíthat b.) mutáció pozitív esetekben a recidiva valószínűbb, követés lehetősége. 2. (racionálisabb lehetőség): 50 évesnél fiatalabb beteg, különösen gyermekek esetében. Emellett bilaterális tumor, multifokális extraadrenális folyamat, egyéb tumorok társulása is indikálja a genetikai vizsgálatot.

38 Protokolljavaslat genetikai szűrésre sporadikusan felismert phaeo esetén Phaeochromocytoma Prof. Neumann magyar kiadás: Igaz P, Reismann P

39 MEN1 (Prevalencia: 1: 30000) Wermer-szindróma Hyperparathyreosiseosis (90-100%) Duodenopancreaticus daganatok (30-80%) Gastrinoma (40%), Insulinoma (10%), Hormonálisan inaktív daganatok (PP, 20%), glukagonoma, VIPoma (<2%) Hypophysis adenoma (15-50%) 50%) prolactinoma (20%), GH + PRL, GH (5%) ACTH (2%), TSH (rare) Carcinoid daganatok (Thymus, Bronchus) <10% Mellékvesekéreg daganatok ( %) Lipoma, Angiofibroma, Ependymoma, Meningeoma

40 MEN1: Góliát betegsége? HPT Hypophysis Macroadenoma (GH) Osteoporosis Insulinoma Dührohamok? Gigantismus Látótérkiesés

41 MEN1-szindróma Autoszomális dominánsan öröklődő vagy sporadikus. Felelős gén: MEN1 gén, terméke a menin, egy tumor szupresszor gén. 10 exon Több mint 400 leírt inaktiváló mutáció, jelentős részük a protein működését alapvetően megzavaró nonsense ill. frameshift mutáció. Nincsenek mutációs hotspotok. Nem ismert egyértelmű geno-fenotípus korreláció. A MEN1 esetek %-ában nem mutatható ki mutáció.

42 MEN1 mutáció pozitív egyénekben javasolt szűrővizsgálatok Tumor HPT gastrinoma insulinoma Egyéb ent.pancr. tumor hypophysis Szűrés kezdete Biokémiai tesztek évente 8 év Ca, PTH 20 év Gastrin 5 év Glu, inzulin 20 év Tüneteknek megfelelő hormon 5 év Prolaktin, GH 3 évente képalkotó vizsgálatok CT v. MRI MRI carcinoid 20 év CT