Uzsoki utcai levelek 12. VÁLOGATOTT FEJEZETEK A NŐGYÓGYÁSZATI ÉS UROLÓGIAI ONKOLÓGIÁBÓL

Átírás

1 VÁLOGATOTT FEJEZETEK A NŐGYÓGYÁSZATI ÉS UROLÓGIAI ONKOLÓGIÁBÓL THE CHOOSEN CHAPTERS IN GYNECOLOGICAL AND UROLOGICAL ONCOLOGY Uzsoki utcai Kórház Onkológiai Központ Szerkesztette: Dr. Mayer Árpád Uzsoki utcai levelek 12. Roche (Magyarország) Kft 2040 Budaörs, Edison u. 1. Tel.: , Fax: info@roche.hu, Web:

2 VÁLOGATOTT FEJEZETEK A NŐGYÓGYÁSZATI ÉS UROLÓGIAI ONKOLÓGIÁBÓL THE CHOOSEN CHAPTERS IN GYNECOLOGICAL AND UROLOGICAL ONCOLOGY Uzsoki utcai Kórház Onkológiai Központ Szerkesztette: Dr. Mayer Árpád Uzsoki utcai levelek 12. Roche (Magyarország) Kft 2040 Budaörs, Edison u. 1. Tel.: , Fax: info@roche.hu, Web:

3 radiokemoterápia 3 TARTALOMJEGYZÉK Contents Lektorálta: Dr. Horváth Ákos Egyetemi docens 1. Bevezetés, a témaválasztás indokai. Introduction, reasons for choosing the theme 4 Dr. Mayer Á. 2. Új molekularis target a metastaticus veserák elsővonalú gyógyszeres kezelésében. New molecular target in the metastatic renal cancer as a first line therapy. 7 Dr.Baki M., Dr.Varga Sz., Dr.Kner E. 3. Hererák kemoterápiája, sugárterápiás indikációk. Chemotherapy of testicular cancer, role of irradiation Dr. Baki M., Dr. Patonay P., Dr. Takácsi N. L Hólyagrák kezelési stratégiája a stadium és/vagy életminőség alapján (localis kezeléskemoterápia-sugárkezelés-radikális műtét) Treatment strategy of the bladder cancer on the base of stage and/or quality of life (local treatment-chemotherapy-radiation therapy-radical surgery) Dr. Patyánik M., Dr. Takácsi N.L., Dr. Baki M., Dr. Mayer Á Kezelési lehetőségek a prostatarák csontmetastasisaiban. Therapeutic options for metastatic bone disease of prostate cancer Dr. Landherr L., Dr. Baki M., Dr. Klinkó T Kemoterápia dózisredukciójának szükségessége a localisan előrehaladott méhnyakrák radiokemoterápiájában. The nessesary of the dose reduction in the radiochemotherapy for local advanced cervix cancer Dr. Sinkó D., Dr. Patyánik M., Király R., Dr. Nemeskéri Cs., Dr. Póti Zs., Méhnyakrák kombinált kezelésének lehetőségei saját gyakorlatunkban. Possibilities of combined treatment of cervical cancer in our practice Dr. Takácsi N.L., Dr. Naszály A., Dr. Bégányi N Sugárkezelés szerepe a méhtestrák komplex ellátásában. The role of radiotherapy int the complex treatment of endometrial cancer Dr. Nemeskéri Cs., Dr. Mészáros E., Dr. Mayer Á. 44 ISBN: (Országos Széchenyi Könyvtár) ISSN: Magyar Nemzeti Központ) 9. Célterület definició, besugárzási technikák a lokálisan előrehaladott méhnyakrák megavoltterápiájában. Target volume definition, irradiation techniques in the megavoltage therapy of locally advanced cervix carcinoma Pesznyák Cs., Dr. Katona Cs., Dr. Naszály A., Dr. Mayer Á. 48 3

4 4 radiokemoterápia radiokemoterápia 5 UZSOKI LEVELEK 12. Bevezetés, a témaválasztás indokai UZSOKI LETTERS 12. Introduction, reason for choosing the thema Uzsoki utcai levelek 12. kiadványában a nőgyógyászati és urológiai onkológiából azon témákat tárgyaljuk, melyek a korábbiakban nem kerültek ismertetésre, annak ellenére, hogy saját protokolljaink alapján már eredményeinkről is beszámolhattunk. Ezek közé tartoznak mindenekelőtt a méhnyak és méhtestrák korai stádiumaiban alkalmazott sugárkezelési formák, és a méhnyakrák lokálisan előrehaladott stádiumában alkalmazott radiokemoterápia. Ennek részeként ismertetjük a méhnyakrák megavoltterápia célterület definicióját, valamint az Intézetünkben alkalmazott besugárzási technikákat. Az elmúlt években ezeken nem változtattunk, egyedül a kezelések biztonságát garantáló minőségi kontroll (electronic portal imaging device: EPID) rutin használata számít újnak. Összefoglaló közleményben tárgyaljuk a hólyagrák lokálisan előrehaladott stádiumaiban a radikális műtét és radiokemoterápia, valamint a szisztémás kemoterápia helyét, nem különben a korai stádiumban eredményes lokális kemoterápia indikációs körét, valamint a korábbi kiadványunkban már ismertetett radiokemoterápiával elért eredményeinket is. A radiokemoterápiában részesült betegek száma és az elért eredmények összehasonlíthatók a nemzetközi publikációkkal. A metastaticus veserákban jó eredményhez vezet a molekuláris target (VEGFR)-hez kötött gyógyszeres kezelés mindenképpen újdonság, melyet egy nemrég lezárt multinacionális vizsgálat alapján ismertetünk. A hererák kemoterápiáját és sugárterápiáját egy fejezetben tárgyaljuk, mivel a két modalitás egymást nem helyettesíti, csak bizonyos esetekben a kemoterápiát a sugárkezelés követi. Ezért célszerű a sugárterápiás indikációkat is áttekinteni, ezen belül a klinikai célterületet befolyásoló szempontokat is. Az Uzsoki utcai levelek 12-ik füzetében új munkatársunk Dr. Baki Márta tanár asszony is bemutatkozik az uroonkológiai fejezetekben. Tapasztalataink alapján kiadványaink változatlanul hasznos információkat közvetítenek az érdeklődő kollegáknak. Ennek segítségével tudjuk bemutatni saját eredményeinket és ismertetni az új célzott kezeléseket. Referáló cikkeink értékét és hitelét emeli Dr. Horváth Ákos egyetemi docens alapos lektori munkája, ezért ezúton is hálás köszönettel tartozom. Munkánkban nem nélkülözhetjük a Roche (Magyarország) KFT segítségét, köszönjük eddigi támogatásukat, remélve ennek folytatását. In the 12th Uzsoki Street Letters publication we have included those topics from gynaecology and urological oncology which were not discussed in the earlier ones. Among these are particularly, the radiotherapy forms applied in early stages of cervical and uterine cancer and the radio chemotherapy applied in locally advanced stage of cervical cancer. As part of the process we describe the definition of the megavoltherapy target volumen of cervical cancer as well as the radiation techniques applied in our Institute. In a summarising report we have discussed the radical surgery and radiochemotherapy of advanced stage of bladder cancer as well as the role of systemic chemotherapy, furthermore, the indications for successful local chemotherapy in early stage and the results achieved with radiochemotherapy published in our earlier report. In metastatic kidney cancer good results have been achieved when combined with molecular target (VEGFR) medication treatment which is quite new and which we presented on the basis of a multinational study completed recently. The chemotherapy and radiotherapy of testicular cancer are discussed in one chapter because the two modalities are not replaceable, only in certain cases, radiatiotherapy follows chemotherapy. According to our experience our reports usually convey useful information for interested colleagues. With the help of this we can present our results and report our new targeted treatments. The evaluation and credibility of our abstract articles is ensured by the meticulous work of our lector Dr Ákos Horváth docent, for which we are most grateful. The support provided for our work by Roche (Hungary) is indispensable for us. We wish to thank them for their support in the past and we hope we can count on their generosity in the future too. Budapest, September 2008 Dr. Árpád Mayer Associate Professor Budapest, szeptember Dr. Mayer Árpád egyetemi magántanár 4 5

5 6 radiokemoterápia radiokemoterápia 7 ÚJ MOLEKULÁRIS TARGET A METASTATICUS VESERÁK ELSŐVONALÚ GYÓGYSZERES KEZELÉSÉBEN New molecular target in the metastatic renal cancer as a first line therapy Dr.Baki Márta, dr. Varga Szilvia, dr. Kner Erika Összefoglalás A világossejtes vesedaganatok szisztémás kezelése napjainkig nem volt megoldott. Molekular patológiai ismeretek után fejlesztettek ki olyan vegyületeket, melyek hatására a remissziós ráta növelhető. A tirozinkinázok, mtor gátló hatékonysága bizonyított. Részletes ismertetésre kerül a vérérképződést gátló anyag, a bevacizumabbal elért klinikai vizsgálat eredménye, melyet előrehaladott vesedaganat esetén alkalmaztak. Néhány esetben citotoxikus anyagok adásával a metasztatikus vesedaganatok remisszióba hozhatók. Az új, célterápiaként alkalmazott gyógyszerek a remissziós időt és a túlélést is megnövelik. Summary The systemic treatment of clear cell renal cancer has not been solved until now. After the knowledge of molecular pathology the drugs was developed which increased the rate of remission. The effectivity of tirosinkinases and mtor antagonist is evident. The results of clinical trial is reviewed in details which was carried out by bevacizumab as an antiangiogenetic drug applied in advanced renal cancer. In few cases the remission can be achived by cytotoxic drugs at metastatic renal cancer patients. The time of remission and the survival time is increased by target therapy. Bevezetés A rosszindulatú daganatos megbetegedéseknek kb. 2% - a indul ki a vese parenchymából. A felismerésre kerülő betegek száma Magyarországon az utóbbi 20 évben mérsékelten emelkedik. Az utolsó 6 év nemek közötti megoszlását az 1. táblázat tartalmazza. 1. táblázat között bejelentett vesedaganatos ( C64-66, C 68) betegek száma a Nemzeti Rákregiszter adatai alapján (10) Férfiak Nők Összesen (Megjegyzés: az adatok magukban foglalják a vesemedencéből, a veseelvezető rendszerből és az egyéb húgyutakból kiinduló daganatokat is) A vesedaganatok egy része az egyéb célból végzett hasi vizsgálatok mellékleleteként kerül felismerésre. Másfelől viszont a primer daganat tünetszegénysége miatt helyileg előrehaladott vagy disszeminált stádiumú betegek kerülnek kezelésre. Nem ritka, hogy a metasztázis okozta tünetek (csont, agy, stb.) műtéte során végzett szövettani vizsgálat utal a primer daganatra. A vese parenchymaból kiinduló daganatok szövettanilag kb. 90%-ban vesesejtes rákok, melyeknek 85% - a világos sejtes. Ezen kívül kisebb arányban papilláris, chromophob alcsoportokat különböztetünk meg. Klinikailag a sarcomatoid típusú és a Bellini csatornákból kiinduló daganatok a legmalignusabbak. Vesedaganatok sebészi ellátása: Mind a nemzetközi, mind a hazai szakmai ajánlások első sorban a vesedaganatok műtéti megoldását javasolják. Kis kiterjedésű primer elváltozásoknál szervmegtartó sebészi beavatkozások vagy egyéb lokális kezelések ( pl. radiofrekvencia alkalmazása) hosszú távon biztosíthatják a daganatmentes állapotot. Klinikai vizsgálatok támasztották alá, hogy az elsődleges daganat -amennyiben sebészetileg megoldható- eltávolítása még kis kiterjedésű tüdőmetasztázisok fennálltakor is 6 7

6 8 radiokemoterápia radiokemoterápia 9 javasoltak (6). A beteg általános állapota többször lehetővé teszi, hogy egy- egy szervben megjelenő áttétek vagy recidivák műthetők ( pl. többször történt agyi vagy tüdő áttét eltávolítása). Patológiai áttekintés: Évek óta ismert volt, hogy a vesesejtes daganatok nagy részében p53- as mutáció található, aminek következtében a konvencionális sejtosztódásra ható citotoxikus vegyületek hatástalannak bizonyultak. A molekular genetikai ismeretek fejlődésével igazolni tudták azt a tényt, hogy az un. von Hippel- Lindau betegségben gyakran fordul elő világos sejtes veserák. Az is megállapításra került, hogy a világos sejtes veserákok kb. 80%-ában található VHL génmutáció. Kimutatták, hogy a VHL szupresszor gén mutáció révén nem tudja ellátni feladatát. A gén által kódolt VHL fehérje hiánya miatt a Hipoxia által indukált faktor (HIFalfa) nem bomlik le, tovább aktiválódik ill. túltermelődik. Ennek hatására a Vaszkularis Endothelialis Növekedési Faktor (VEGF) expressziója alakul ki, mely a daganat vaszkularizációját fokozza, s a betegség prognózisát rontja (17). Megfigyelések támasztják alá, hogy a vesedaganatokban lévő VGEF-ek nagyobb jelenléte rosszabb prognózist jelent. Lam és mtsai úgy találták, hogy a VGEFR-1 és 2 jelenléte távoli haematogén disszeminációt okozhat, míg a VGEFR-3 típusban lymphogén szóródás várható (12). A carboanhidráz IX(CA IX) enzim a carboanhidrázok csoportjába tartozik. A normál szövetek nem tartalmazzák. Hipoxiás körülmények között az intra- és extracellularis ph egyensúlyát biztosítja. Bui és mtsai írták le, hogy a világos sejtes vesedaganatok 94%-ban CA IX enzim jelen van (1). Azok a betegek, akiknek a daganatában nagyobb mennyiségben találták a CA IX enzimet, azok jobban reagáltak interleukin-2 terápiára. Egyes ajánlások biomarkerként is javasolják a CA IX meghatározást. Feltételezhetően a célterápiák során is felhasználható lesz prognosztikai faktorként. Jelenleg az enzim meghatározása egységesen nem terjedt el, metodikai okok miatt. Prognosztikai faktorok és a kezelés értékelése: Napjainkban prognosztikai faktorokat tudunk meghatározni, melyet először Motzer és mtsa- i jelentettek meg (13). Véleményük szerint rossz prognózisú kategóriába tartozik az a beteg, akinek (a.) hemoglobin értéke a normál szint alatt van, (b.), akinek az LDH értéke a normál érték 1,5- szeresét meghaladja, (c.), akinek a korrigált Ca értéke10 mg/dl fölött van, (d.) akinek a diagnózis felállításától a szisztémás kezelés megkezdéséig tartó időszaka 1 éven belül van, (e.) akinek ECOG általános állapota 1 alatti. Abban az esetben, ha a felsorolt 5 tényező közül 3 feltétel jelen van, akkor már rossz prognózist állapítunk meg. Átmeneti állapotú a beteg, ha 1 vagy 2 faktor van jelen a felsoroltak közül. Jó prognózist akkor állítunk fel, ha egyik kockázati faktor sincs jelen. A daganatellenes terápia hatékonyságát évtizedekig csak a WHO által összeállított kritériumok alapján ítéltük meg. Napjainkban a legtöbb klinikai vizsgálat a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors RECIST kritériumokat használja (18). A célterápiák nagy része a tumor nagyságát nem csökkenti lényegesen, de képalkotó vizsgálatokkal esetleg a daganat belsejében lejátszódó folyamatokat lehet követni. Ilyen esetekben az un. Choi kritériumokat határozzák meg, ill. a tumor összehúzódását. A daganatellenes kezelés mellékhatásait is értékelni kell, szintén egységes nemzetközi mérték alapján. Általában a klinikai vizsgálatok az un. NCI- CTC 3.0 alapján határozzák meg a toxicitást (National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events). Vesedaganatok gyógyszeres kezelése: A molekularis biológiai ismeretek megalapozták olyan új gyógyszerek kifejlesztését, melyek az előrehaladott vesesejtes rákok kezelését forradalmasította, s alkalmazásuk során a betegek túlélése lényegesen megnőtt. A későbbiekben azokat a készítményeket ismertetjük, melyeknek hatékonysága bizonyított előrehaladott vesedaganatok kezelésében. I. Citokin terápia: interferon alfa- 2b, interleukin-2 II. Multikináz inhibitorok: sunitinib, sorafenib III. Érképződést gátló anyag: bevacizumab IV. mtor gátló: temsirolimus I. Citokin terápia: interferon alfa- 2b, interleukin-2: Az 1980-as évek közepétől kezdték alkalmazni az interferon alfat disszeminált vesedaganatok kezelésében. Az un. nem biológiai anyagokkal (antiösztrogén, progeszteron) történő összehasonlítás során szignifikáns különbséget lehetett megfigyelni a túlélésben a citokinterápia javára. Mellékhatásként láz, májkárosodás, influenzaszerű tünetek s néhány alkalommal pszichés változások alakultak ki. Interferon alfa és vinblastin együttes adásával a túlélés nem növekedett, de a terápiás válasz 24 %-os volt a kombinált kezelés esetén, míg az interferon monoterápia során csak 11 %. (EORTC tanulmány 145 értékelhető beteg) (7). Interferon alfa és cisz-retinoid kombinációja lényegesen nem változtatta meg a túlélést a két csoportban, a remissziós arány (komplett és részleges javulás) 12 ill. 6 %-os volt 284 randomizált beteg esetén. A kombinált kezeléssel tartósabb terápiás választ értek el: 33 (9 50) hónap, míg monoterápiában 22 (5 38) hónap. A ciszretinoidsav mellékhatásaként bőrtünetek léptek fel (14). Interferon és interleukin-2 kombinációja során a remissziós ráta és az egyéves túlélés szignifikánsan javult, azonban az össztúlélésben nem tudtak különbséget kimutatni. Súlyosabb és gyakoribb mellékhatásokat észleltek az interleukinnal kezelt betegeknél: vérnyomáscsökkenés, agy- ill. pulmonalis oedema, egyéb neurológiai tünetek. Coppin és munkatársai a Cochrane Database alapján összesen 53 klinikai vizsgálatban részt vevő 6117 beteg anyagát értékelték, akiknek adata és között került a rendszerbe. A különböző immunterápiák alkalmazásával 12,9%-ban értek el teljes vagy részleges javulást, összehasonlításként 2,5%-os komplett vagy parciális remissziót észleltek a nem immunterápiában részesültek csoportjában. A vizsgálatokban két csoport placebo kezelést kapott, közöttük 4,3%-ban figyeltek meg javulást (2). II. Multikináz inhibitorok: sunitinib, sorafenib A multikináz-inhibitorok az előrehaladott vesesejtes rákok kezelésében szignifikánsan jobb eredményeket értek el, mint az eddig alkalmazott immun terápiák. A Sutent (sunitinib) metasztatikus vesesejtes daganatok elsődleges és másodlagos terápiában is törzskönyvezésre került. Hatásmechanizmusa alapján a thrombocyta eredetű növekedési faktorokat (PDGFR-alfa és PDGFR-béta), a vascularis endothelialis növekedési faktor receptorokat (VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3), az őssejtfaktor-receptort (KIT), az Fms-szerű tirozinkináz-3-at (FLT3), a kolóniastimuláló faktor receptort (CSF-1R) és a glia sejtvonalból származó neurotop faktor receptort (RET) gátolja. Preklinikai vizsgálatok alapján feltételezhető, hogy a sunitinib az angiogenezis és a sejtproliferáció gátlásának útján fejti ki daganatgátló hatását. Az oralisan alkalmazható kezeléssel 63 előzetesen citokinterápiában részesült betegnél az objektív válaszarány 36,5% volt, s a progresszióig eltelt idő középértéke 37,7 hétnek bizonyult (15). Meggyőzőek a Sutent alkalmazásával elért terápiás eredmények előrehaladott vesedaganatok kezelésében, amikor elsődleges kezelésként alkalmazzák. Interferon hatékonyságát hasonlították össze sunitinibbel. Összesen 750 beteget kezeltek. A progressziómentes túlélés a sunitinib alkalmazásakor 47,3 hétnek, az interferonnál 24,9 hétnek bizonyult (16). Agyi metasztázisok kezelése során parciális remissziót figyeltek meg sunitinib terápiában részesült betegeknél. Mellékhatásként leggyakrabban fáradékonyság, gastrointestinalis zavarok (hasmenés, émelygés, hányás) és bőrelváltozás jelentkezett. Jelenleg egy másik oralisan adagolható multikináz inhibitor, a Nexavar (sorafenib BAY ) is alkalmazható a vesesejtes daganatos betegek második vonalbeli terápiája során. A RAF kináz gátláson kívül többek között még a VEGFR2, a VEGFR3, a PDGFR és a c-kit működését is csökkenti. Mind az aktív, mind a placebo karon több mint 400 beteget kezeltek, ebből értékelésre került mindként csoportban 375 beteg. Ismereteink szerint ez az első olyan vizsgálat, ahol a legtöbb beteget lehetett értékelni vesedaganatok kezelése során: TARGET vizsgálat. A progreszsziómentes túlélés a sorafenib karon 11 hónapnak 8 9

7 10 radiokemoterápia radiokemoterápia 11 bizonyult, a placebo karon 5 hónapnak. Mellékhatásként hasmenés, gyengeség, kéz-láb szindróma és egyéb bőrtünetek jelentkeztek (4). Kiegészítésként a betegek életminőség kérdőíveket töltöttek kezelésük közben. A dupla-vak elrendeződésű klinikai vizsgálat során a sorafenib karon a betegek általános állapota jó volt, s napi tevékenységük nem csökkent a terápia idején (3). III. Érképződést gátló anyag: bevacizumab Néhány évvel ezelőtt indult útjára új indikációjában a thalidomid mint angiogenezist gátló gyógyszer. A vesedaganatok kezelésében interferonnal kombinálva 12 értékelhető betegnél 7 esetben észleltek stabilizációt. Tekintettel, hogy a vesedaganatokban a VEGF túltermelődés fontos szerepet játszik, alapozta meg egy VEGF gátló anyag, a bevacizumab kifejlesztését. Fázis II. vizsgálatok adatai alapján előrehaladott vesedaganatos betegek kezelését tervezték. Multicentrikus, 10 nemzetközi vizsgálat eredményeit közölték 2007-ben, melynek részletes ismertetését végezzük (5). Az AVOREN vizsgálat két karú, kettős vak elrendeződés során interferon és Avastin ill. interferon és placebo-t kaptak a betegek. A beválasztás fő feltételei a következők voltak: a betegek 18 évnél idősebb, mérhető és értékelhető legyen a betegségük a RECIST kritériumok alapján. A szövettanilag igazolt primer daganatnak legalább 50 %-át világos sejtes daganat képezze. A betegeknél az előzőekben nephrectomia vagy részleges vese eltávolítás történt, s a daganatot az épben távolították el. A betegek általános állapota megfelelő legyen, Karnofsky-féle teljesítmény állapota 70 %-os vagy annál nagyobb legyen. A betegeknek megfelelő máj- és vesefunkciója legyen, vérképzésük lényegesen ne károsodjon. Minimalis mennyiségű fehérje mennyiség megengedett volt a vizeletben (0,5 g-nál kevesebbet ürítsen a beteg 24 óra alatt). Részletes betegtájékoztatás után írásbeli nyilatkozatot kell tennie a vizsgálattal kapcsolatban. Nem vehetett részt ebben a vizsgálatban az a beteg, akinél előzetesen áttétes vesedaganat miatt kezelés történt, ismert agyi áttéte volt, teljes dózisú antikoaguláns terápiában részesült, magasabb vérnyomása nem pontosan beállított ill. akinél hosszan tartó kortikoszteroid kezelést kell alkalmazni. A klinikai vizsgálatba bevont betegek adatait a 2. táblázat mutatja be. 2. táblázat: Betegek jellemző adatai az AVOREN vizsgálat során Bevacizumab és Interferon-alfa 2a Esetszám (fő) Nemek aránya: Férfi 222 (68 %) 234 (73 %) Nő 105 (32 %) 88 (27 %) Életkor (év) 61 (30-82) 60 (18-81) Általános állapot Karnofsky status alapján: (44 %) 124 (39 %) (32 %) 126 (39 %) (18 %) 50 (16 %) (6 %) 22 (7 %) Metasztázisok helye: Tüdő 192 (62 %) 179 (59 %) Máj 57 (18 %) 56 (19 %) Nyirokcsomó 107 (34 %) 107 (36 %) Csont 58 (18 %) 65 (20 %) Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) rizikó csoportok: Kedvező prognózis 87 (27 %) 93 (29 %) Közepes 183 (56 %) 180 (56 %) Rossz prognózis 29 (9 %) 25 (8 %) Nincs adat 28 (9 %) 24 (7 %) Placebo és Interferon-alfa 2a A bevacizumabot ill. a placebot 2 hetente kapták a betegek infúzióban 10 mg/kg dózisban. Az interferon alfa 2b-t subcutan alkalmazták mindkét csoportban: hetente 3x 9 millio U adagban, 52 héten keresztül, ill. a betegség progressziójáig. Abban az esetben, ha a betegség nem rosszabbodott, akkor a bevacizumab kezelést tovább folytatták 1 éven túl is. Megengedhető volt az interferon dózisának csökkentése. A mellékhatások mértékét a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 3.0 változatának alapján határozták meg. A vizsgálat elsődleges célja a kezelés randomizációjától számított teljes túlélés volt. Másodlagos célként tűzték ki a betegségmentes túlélés meghatározását (a randomizációtól a betegség progressziójáig) és a kezelés hatékonyságát. Randomizációra 649 fő esetében került sor június és október között. Összesen 8 beteg szakította meg kezelését saját kérésre, így a terápiás hatékonyságot 641 egyén adatai alapján állapították meg. Ezen adatokat a 3. táblázat tartalmazza. 3.táblázat: Az AVOREN vizsgálat eredménye: A 3. táblázat alapján is megállapítható, hogy Bevacizumab és Interferon-alfa 2a Betegszám Objektív válasz (OR): 96 (31 %) 37 (13 %) Teljes remisszió (CR) 4 (1 %) 6 (2 %) Részleges remisszió (PR) 92 (30 %) 31 (11 %) Stabil állapot (SD) 141 (46 %) 144 (50 %) Progresszió (PD) 61 (20 %) 95 (33 %) Nem értékelhető 8 (3 %) 13 (5 %) A terápiás válasz ideje (hónap) 13,5 (1,8-20,3) 11,1 (3,7-19,5) A stabil állapot fennállta (hónap) 10,1 (2,1-23,5) 7,2 (2,3-24,0) Progressziómentes átlagtúlélés (hónap) 10,2 5,4 Csökkentett INF dózist kapó betegek száma Progressziómentes átlagtúlélés (hónap) 12,4 7,7 a teljes válaszadásban és a progressziómentes túlélési adatoknál szignifikáns eltérés észlelhető (p=0,0001). Ennél még jobb eredményeket értek el, azokban az esetekben, ahol az interferon dózisát csökkentették. Ebben a betegcsoportban 12,4 hónapot értek el az Avastin és a csökkentett dózisú interferon adásával, míg a placebo-csökkentett interferont kapóknál 7,7 hónap volt a progreszsziómentes áltag túléles. Az alcsoportok (nemek aránya, életkor, tüdő áttétek, MSKCC csoportok) értékelésénél is a Hazard ratio nagysága az aktiv kezelésben részesültek előnyét mutatja (0,08-0,6). A klinikai vizsgálatban 1 % alatt észlelték azokat a várható mellékhatásokat, amelyeket a bevacizumab adása okozhatott. Öt főnél alakult ki artériás thromboembóliás szövődmény, gyomorbélrendszeri perforáció, elhúzódó sebgyógyulás. Ezen vizsgálati eredmények alapján került törzskönyvezésre a bevacizumab elsődleges, metasztatikus vesedaganatok kezelése céljából. Biztatóak az eredmények epidermalis növekedési faktor (erlotinib Tarceva) és bevacizumab együttes adásával. A teljes válaszadási ráta több mint 50%-nak bizonyult. Ugyanezen munkacsoport bevacizumab, erlotinib és imatinib együttes adásával nem ért el jó eredményeket előrehaladott vesedaganatos betegek kezelése során (8). IV. mtor gátló: temsirolimus A szignál transzdukció egyik fontos Placebo és Interferon-alfa 2a enzime az mtorkináz. Szelektív blokkolását végzi a temsirolimus (CCI- 779, Torisel). Első vonalbeli hatékonyságáról a 2006-os ASCO konferencián számoltak be, melyet Hudes G és mtsa-ai publikáltak (9). Összehasonlítva interferon monoterápiával, illetve interferon- CCI-779 kombinációval a monoterápaként alkalmazott CCI-779 szignifikánsan hatékonyabbnak bizonyult előrehaladott, rossz prognózisú vesesejtes daganatos betegek kezelése során. Az átlagos túlélés a felsorolás sorrendjében: 7,3, 8,4 és 10,9 hónap. Súlyos mellékhatások kis százalékban jelentkeztek. Az ismertetett eredmények az előrehaladott vesedaganatok szisztémás kezelésében nagy szerepet játszanak, s remélhetőleg a vegyületek száma to- 11

8 12 radiokemoterápia radiokemoterápia 13 vább növekszik, mellyel egy terápiarezisztens daganat gyógyítási eredményei javulnak. A 2007-es nemzetközi szakmai ajánlásokban előrehaladott vesesejtes rák kezeléseként sunitinib, bevacizumab és interferon, rossz prognózis esetén temsirolimus az elsődleges választás. Válogatott esetekben nagy dózisú interleukint ill. sorafenibet is javasolnak. Klinikai vizsgálatok adatai alapján a sorafenibet vagy a sunitinibet második választásként is ajánlják. Másodlagos vagy későbbi terápiás lehetőség a citotoxikus vegyületek alkalmazása. Az eddig használt vinblastin és 5-fluorouracil mellé újabbakat, például gemcitabint, capecitabint terveznek bevezetni a kezdeti eredmények alapján (11). Összefoglalónk tájékoztatást kívánt adni a jelenleg alkalmazott gyógyszerekről, amelyeket előrehaladott vesedaganatos betegek kezelésében rendelkezésünkre áll. Az évtizedek óta minimalis hatékonyságú szisztémás kezelések után áttörést jelent a célzott daganatellenes terápia bevezetése. Irodalom: 1. Bui MH, Seligson D, Han KR et al: Carbonic anhydrase IX is an independent predictor of survival in advanced renal clear cell carcinoma: implications for prognosis and therapy. Clin Cancer Res : Coppin C, Porzsolt F, Awa A. et al.: Immunotherapy for advanced renal cell cancer. Cochrane Database Syst. Rev. 2005, 1, CD ) 3. Dhanda R, Gondek K, Song J et al: A comparison of qualitiy of life and symptoms in kidney cancer patients receiving sorafenib versus placebo. J Clin Oncol (Suppl.) 225. (abstr. No ) 4. Escudier B, Eisen T, Stadler W et al: Sorafenib in advanced clear-cell renal carcinoma. N Engl J Med : Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P et al: Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 2007, 370: Flanigen RC, Mickisch G, Sylvester R et al.: Cytoreductive nephrectomy in patients with metastatic renal cancer. A combined analysis. J Urol : Fossa SD, Martinelli G, Otto U et al: Recombinant interferon alfa-2a with or without vinblastine in metastatic renal cell carcinoma: results of an European multicenter phase III study. Ann Oncol : Hainsworth JD, Spigel DR, Sosman JA et al.: Treatment of advanced renal cell carcinoma with the combination bevacizumab/erlotinib/ imatinib: a phase I/II trial. Clin Genitourin Cancer : Hudes G, Carducci M, Tomczak P et al: Global ARCC Trial. Temsirolimus, interferon alfa, or both advanced renal-cell carcinoma. New Engl J Med : Kásler M, Ottó Sz: Európai és hazai kihívások az onkológiában. Magyar Onkológia : Kobayashi M, Nakano K, Ikeda H et al: A pilot clinical trial of gemcitabine and capecitabine chemotherapy for the treatment of advanced renal cell carcinoma failing immunotherapy. Gan To Kagaku Ryoho: : Lam JS, Leppert JT, Yu H et al: Expression of the vascular endothelial growth factor family in tumor dissemination and disease free survival in clear cell renal cell carcinoma. J Clin Oncol ( Suppl. ) 387( abstract No ) 13. Motzer RJ, Mazumdar M, Bacik J. et al: Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol : Motzer RJ, Murphy BA, Bacik J et al: Phase III. tiral of interferon alfa-2a with or without 13-cis-retinoic acid for patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol : Motzer RJ, Michaelson MD, Redman BG et al: Activity of SU11248, a multitargeted inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and platelet-derived growth factor receptor, in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol : Motzer RJ, Rini BI, Bukowszki RM et al: Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. JAMA : Na X, W u G, Ryan CK et al: Overproduction of vascular endothelial growth factor related to von Hippel Lindau tumor suppressor gene mutations and hypoxia inducible factor- 1alfa expression in renal carcinomas. J Urol : Therasse P., Arbuck SG, Eisenhauer EA et al.: New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumor. J Natl Cancer Inst :

9 14 radiokemoterápia radiokemoterápia 15 Összefoglalás HERERÁK KEMOTERÁPIÁJA, SUGÁRTERÁPIÁS INDIKÁCIÓK Chemotherapy of testicular cancer, role of irradiation Dr.Baki Márta, Dr.Patonay Péter, Dr. Takácsi Nagy László A szerzők ismertetik a heredaganatok incidenciáját, a szövettani megoszlást és a prognosztikai faktorokat. A kezelés előtt a tumor markerek alapvetően meghatározzák a későbbi teendőket, figyelembevéve a képalkotó eljárások adatait is. Részletesen kifejtik a szeminoma és nem-szeminoma stádium szerinti kezelését. A szeminoma sugárterápiájával egyenértékű újabb, de kis számú beteganyagon igazolt a monocarboplatin kezelés. Ismertetik a másodlagos ill. harmadlagos kemoterápiát. A heredaganatok komplex ellátásánál nem csak a remisszió elérését, hanem a kezelés késői károsodásait is figyelembe kell venni. Summary The authors review the incidence, histologic types and progrostic factors of testicular cancer. Before the therapy the tumor marker levels determine basicly the further activity regarding to the data of imagings. They give full details of the treatment of seminoma and non-seminoma by stages. The carboplatin monotherapy is equivalent to the irradiation of seminoma, based on new, few patients data. The second and third line chemotherapy are reviewed. It is needed to take into attention not only the remission rate but the late toxicity during the treatment of testicular cancer. Bevezetés A csírasejtes heredaganatok a rosszindulatú daganatos megbetegedések mintegy 1 %-át képezik. Először a Dán Tumorregiszter adatai támasztották alá, hogy számuk növekszik. Magyarországon között gyűjtöttük először össze a csírasejtes heredaganatban szenvedők adatait. Akkor évente kevesebb mint 200 új eset került felismerésre (12). Az óta működő Nemzeti Rákregiszterben az elmúlt néhány évben ennek a duplája szerepel. Az adatgyűjtést finomitják, de mindenképpen megállapítható, hogy a statisztikai adatok alapján növekedés észlelhető. Heredaganatok jellemzői: A kezelési terv felállításához ismernünk kell a heredaganat szövettanát, a képalkotó vizsgálatok alapján a betegség kiterjedését. Ezen kívül figyelembe kell vennünk a tumor markerek szérumszintjét, s azok változását. A heredaganatok szövettani megoszlását az 1. táblázat tartalmazza. 1.táblázat Heredaganatok szövettani megoszlása: Tumor típusa Szövettani megnevezés Csírasejtes tumorok (95 %) Egységes sejttípusú daganatok (60 %) Szeminoma (30-40 %) Vegyes típusú daganatok (40 %) Nem-szeminomák (60-70 %) Embrionalis carcinomák Yolk sac tumorok Teratomák Choriocarcinomák Stroma sejtes tumorok (1-2 %) Leydig-sejtes tumorok Sertoli-sejtes tumorok Primitiv gondalis strukturát mutató tumor Gonadoblastoma (1%) A hereszövet stromájából kiinduló daganatok nagy része hormont termel, így felismerésük könnyű, 60 évnél idősebb korban fordul elő. Néhány esetben malignus tumorként viselkednek, ilyenkor komplex ellátást igényelnek (7). A csírasejtes heredaganatok a legtöbb esetben év között fordulnak elő. A szeminoma típusú daganatok az 1960-as évektől sugárterápiával már gyógyíthatóvá váltak, míg a nem-szeminoma típusúak esetében az 1978-tól bevezetett cisplatin tartalmú kombináció alkalmazásával növekedtek meg a gyógyítási eredmények. A hazai adatok a nemzetközi eredményekkel egyeznek meg(1). A heredaganatok komplex ellátása: a képalkotó vizsgálatok finomítása, a tumor markerek mindennapos meghatározása és a szupportív terápia fejlődése is közrejátszott a gyógyulási esélyek növeléséhez. A terápiás terv felállításához pontos TNM meghatározás szükséges, ill. a tumor markerek folyamatos követése. Ezek nagysága alapján több kategóriát határoztak meg, amit a 2. táblázat mutat be. 2. táblázat Szérum tumor markerok beosztása csírasejtes heredaganatok esetén. A terápia felállításakor figyelembe vesszük a nemzetközi consensus alapján javasolt prognosztikai beosztást, melyet a 3. táblázat ismertet. 3. táblázat: IGCCCCG (International Germ Cell Cancer Consensus Classification Group) prognosztikai beosztása Szeminoma nem sebészi terápiája: Abban az esetben, ha a primer tumor a 3 cm-t nem haladja meg, ér- és nyirokér invázió nem igazolható, a here vezetékre és burkokra nem terjedt rá a daganat, s egy gócú, akkor a beteggel történő egyeztetés alapján szoros követést javaslunk. Az érbetörést kivéve a fenti eltérések közül egy is megvalósul, akkor sugárterápiát javaslunk. Az orchiectomiát követő adjuváns ellátásban a hagyományos sugár kezelés jelentősége és alkalmazási területe fokozatosan csökkent, egyrészt a kemoterápia, másrészt a surveillance (szoros követés), mint alternativ kezelési lehetőség megjelenésével. A radioterápián belül egységes álláspont nem alakult ki a célvolumen, a frakció dózis és az összesített dózis nagyságára vonatkozóan. Az Ia, Ib és IS tumorok kezelése az orchiectomia, majd utána az infradiafragmális nyirokterület irradiációja Gy összesített dózissal. A célvolumen magában foglalja az azonos oldali LDH Béta-HCG AFP (ng/ml) SX nem ismert nem ismert nem ismert S0 normál normál normál S1 kisebb, mint 1,5-szörös és 5000 alatt és 1000 alatt S2 1,5-10-szeres a norm. értékhez vagy vagy S3 több, mint 10-szeres a norm.ért. vagy fölött vagy fölött ileoinquinalis nyirokcsomók bevonásával vagy anélkül - a para-aorticus nyirokcsomókat. A szerzők egy részének véleménye szerint I. stádiumú szeminománál a para-aorticus besugárzási mező kiterjesztése az ipszilaterális iliacalis nyirokcsomókra nem vezet a kezelési eredmények szig- Nem-szeminoma Szeminoma Jó prognózis: here vagy retroperitonealis bármilyen primer kiindulású kiindulású és csak pulmonalis daganat csak pulmonalis metasztázis vagy S1 metasztázis, AFP 1000-nél kisebb bármekkora beta-hcg vagy LDH Közepes prognózis: here vagy retroperitonealis bármilyen primer kiindulású kiindulású és csak pulmonalis és visceralis metasztázis (kivéve metasztázis vagy S2 tüdőt), AFP 1000-nél kisebb bármekkora beta-hcg vagy LDH Rossz prognózis: mediastinalis kiindulású vagy nem sorolható be ebbe a csoportba visceralis metasztázis (kivéve tüdőt) vagy S

10 16 radiokemoterápia radiokemoterápia 17 nifikáns javulásához (4, 5). Mások az összes I. stádiumú tumor esetén vagy Ib stádiumtól kezdve ajánlják bevonni a célvolumenbe az azonos oldali parailiacalis régiót, tekintettel az azonos oldali retrográd nyirokáramlás lehetőségére, illetve a relatívan kevés mellékhatással járó kiváló gyógyulási eredményre(6, 8, 15, 23). Kompromisszumot kínál az a megoldás, amely során a para-aortális nyirokcsomókkal együtt csak az iliaca communis melletti nyirokcsomókat sugarazzák, így a mező - amelynek alsó széle a medence közepénél húzódik - magába foglalja a leginkább veszélyeztetett iliacalis területeket ugyanakkor az irradiált volumen és a kontralaterális here sugárterhelése csökken (19). Rutinszerűen nem sugarazzák az inguinális régiót (23). Angol munkacsoport 2005-ben közölte, hogy nagy dózisú AUC7 (area under the dose-time concentration curve) carboplatin adása egyenértékű a PAO regióra leadott Gy-vel (17). Kilenc éves követésről számoltak be 2008-ban, ahol 199 beteg túlélési adatában nem találtak különbséget (18). Stadium IIa vagy b esetén (retroperitonealis tumor 5 cm-nél kisebb) és S0-1, ugyancsak sugárterápia indokolt akkor, ha a primer daganat érbetörést nem mutat. Ezekben az esetekben Gy indikált az infradiaphragmális területre, amely magába foglalja a para-aorticus és az azonos oldali iliacalis nyirokcsomókat ( hockey-stick-field, dog-leg field ). Claßen és mtsai (4) IIa-nál 30Gy, IIb-nél 36Gy összesített dózist ajánlanak. A késői IIa (alsó paraaortális nyirokcsomók is érintettek) és IIb stádiumban a kétoldali retrográd nyirokterjedés kockázata miatt tanácsolják, illetve elfogadhatónak tartják adott esetben a kétoldali parailiacalis régió besugárzását (6, 8). Más álláspont szerint alsó para-aortális lymphadenopatiánál az ellenoldali iliacalis nyirokcsomók irradiálhatók, de a primer kemoterápia jobbnak tűnik (22), néhányan pedig idejétmúltnak tekintik a kezelési volumenbe bevonni a kontralaterális iliacalis nyirokcsomókat (4, 5). A mediastinumban ritkán előforduló daganatkiújulás miatt nem végzik a profilaktikus irradiációt erre a területre (15). Patkóvese, a medencében elhelyezkedő vese, gyulladásos bélmegbetegedés, vagy e terület korábbi irradiációja kontraindikálja a sugaras kezelést. A felsoroltakon kívül még nem alkalmaznak sugárterápiát a spermatocytás seminoma (áttétképzési potenciálja minimális) és jelentős testátmérő esetén, illetve, ha csak egyik vese működik illetve korábban végzett paraaortális nyirokcsomó dissectio esetén(6). Stadium IIc vagy III fennálltakor, jó prognózisú csoportban 3 BEP (Bleomycin, Etoposid, Cisplatin) vagy 4 EP (Etoposid, Cisplatin) adása javasolt. Közepes prognózisú betegek kezelését 4 BEP-al javasolt indítani. Abban az esetben, ha a retroperitonealis nyirokcsomók 3 cm-nél kisebbé válnak a kemoterápia hatására, akkor observació javasolt. Három centiméternél nagyobb, de regressziót mutató retroperitonealis conglomeratum fennálltakor sugárterápia vagy műtéti megoldás jön szóba. Pozitiv PET vizsgálat után a sugaras kezelés felmerül választható lehetőségként, bár egyes szerzők (4) vitatják a hatását. Az elsődleges kemoterápia után progrediáló betegeknél másod- vagy harmadlagos kemoterápiát kell alkalmaznunk. Ezek összetételét a nemszeminomás betegek kezelésekor ismertetjük. Sugárterápia további lehetőségei Eltérők a vélemények az anamnézisben szereplő inguinalis/scrotalis műtétek illetve a scrotum tumoros érintettségekor az irradiáció indikációjáról. A standard kezelési elv szerint megelőző, inguinalis sebészi beavatkozáskor (sérvműtét, orchiopexia, vasectomia stb.), úgy kell módosítani a céltérfogatot, hogy magába fogalja az inguinalis régiót, illetve az ipsilateralis hemiscrotumot, ha a tumor ráterjedt a scrotumra (15). A hagyományos koncepció alapján korábbi inguinalis műtét esetén - abból kiindulva, hogy fennáll a nyirokkeringés megváltozásának a veszélye az ellenoldali iliacalis és inguinalis régióra is kiterjesztették a kezelést (8). Újabb vizsgálatok és megfigyelések alapján számos szerző nem tartja szükségesnek kiterjeszteni a célvolument az ipsilaterális iliacalis, inguinalis vagy scrotalis területre here maldescensus, az anamnézisben szereplő korábbi inguinalis vagy scrotális műtét vagy T3/T4 tumornál (3, 14, 20, 24). Claßen és mtsai (4) kiemelik, hogy az inquinoscrotalis besugárzástól el kell tekinteni, különösen fiatal betegnél, aki szeretné megőrizni fertilitását. Ondókonzerválás javasolt a sugár és/vagy kemoterápia előtt. A kontralaterális here testicularis intraepithelialis neoplasiája (TIN) 20 Gy összesített dózisú elektronsugárzással, 2 Gy napi frakciókkal, biztonságosan kontrollálható. A betegség kiújulása e kezelési módszerrel ritkaságnak számít (4). Az okkult szeminoma sejtek elpusztításához szükséges minimális összesített dózis és napi frakció dózis nem meghatározott. A 20 Gy-nél alacsonyabb összesített dózis alkalmával in field a kiújulások száma magasabb (10). A napi dózis 1,25 Gy és 2,0 Gy között mozog. Ismert olyan vélemény, amely szerint növekvő számú, meggyőző adat szól amellett, hogy a radioterápia a második tumor vonatkozásában csekély mértékű, de definitív kockázattal jár, ugyanakkor hosszú időszak eredményei alapján a surveillance biztonságos eljárásnak és amenynyiben a beteg elfogadja választandó terápiás opciónak tekinthető (23). Mások viszont felhívják a figyelmet arra, hogy a surveillance hátrányos lehet a beteg alkalmasint magasabb pszichés megterhelése, megfelelő compliance szükségessége (10 évvel a kezelés után is megfigyeltek visszaesést), relatívan magas kiújulási arány és a szükségessé váló nagyobb terápia-intenzitás következtében (4, 22). Nem-szeminoma nem sebészi terápiája Lehetőség van ezen esetekben is arra, hogy a castratiot követően csak szoros beteg követést végezzünk. Negatív markerok esetén, 2 cm-nél kisebb daganatoknál, ha a szeminománál felsorolt egyéb kritériumoknak megfelel a beteg, a rendszeres kontroll vizsgálatokat javasoljuk. Amennyiben a retroperitoneumban (CT vizsgálat alapján és/vagy a retroperitonealis lymphadencectomia során) nyirokcsomó érintettséget nem találtak, s S0, de a szoros követés kategóriájába nem tartozik, akkor 2 széria BEP adása javasolt. Öt cm-nél nagyobb, de jó prognózis esetén 3 BEP vagy 4 EP kemoterápiával kezdhetjük a beteg kezelését, s a terápiás választól függően obszerváció vagy műtéti megoldás jön szóba. Közepes vagy rossz prognózisú csoportban 4 széria BEP után döntünk az obszerváció, az un. salvage RLA vagy további kemoterápiás kombinációk adásáról. Tüdő- vagy nem retroperitonealis nyirokcsomó áttétek esetén jó prognózisú csoportban szintén megkisérelhető a 3 BEP vagy 4 EP adása. Egyéb alcsoportoknál 4 BEP után marker negativitás mellett a rezidualis tumor metasztazektomia javasolt, mely magában foglalhatja a tüdő metasztázisok műtéti eltávolítását is (21). Azokban az esetekben, ha a műtét során eltávolított anyagban még daganatos gócokat lehetett találni, akkor további kemoterápiára van szükség. Ilyenkor általában újabb 2 széria kemoterápia elegendő. Az elsődleges kemoterápiát követően progresszió vagy relapszus esetén másodvonalban VIP (Vepesid, Ifosfamid, Cisplatin) vagy VeIP (Vinblastin, Ifosfamid, Cisplatin) kombinációval érhető el még regresszió. Másodlagos kemoterápia során adatok vannak a Paclitaxel, Ifosfamid, Cisplatin (TIP) hatékonyságáról is (13). Több munkacsoport úgy találta, hogy cisplatin rezisztencia esetén gemcitabin és oxaliplatin (GEMOX) adása növeli a remissziós rátát és a túlélést (9). Gemcitabin, oxaliplatin és paclitaxel (GOP) kombinációval néhány esetben komplett ill. parciális remisszió érhető el (2). A nagy dózisú kemoterápia, csontvelő supportációval nem egyértelműen foglalta el helyét a csírasejtes heredaganatok terápiájában. További klinikai vizsgálatok eredményei szükségesek, hogy végleges álláspontot ki tudjunk alakítani. A nem-szeminomák ellátásában a radioterápia szerepe nagyon limitált. Kemoterápiára érzékeny nem-szeminoma csont vagy központi idegrendszeri metasztázisok kezelésében a kemoterápia és a műtét mellett az irradiáció is szerepet játszhat. Egyesek kurativ célkitűzéssel ajánlják a kemoterápiával parallel vagy szekvenciálisan adott sugaras kezelést agyi metasztázinál

11 18 radiokemoterápia radiokemoterápia 19 Gy dózisban, 5 Gy boost dózissal (4). Azoknál a betegeknél, akiknél a high-dose kemoterápiára nem következik be komplett remisszió palliativ irradiáció alkalmazható, ha sebészeti eltávolítás nem kivitelezhető. Abban az esetben, ha kompressziós tünetek vena cava superior szindroma, gerincvelő haránt lézió műtéti megoldása nem jön szóba, szintén a sugárkezelés megkisérelhető palliativ jelleggel. A kezelést meghatározó egyéb tényezők A csírasejtes heredaganatok kombinált kezelésével a betegek túlélése szinte 100 %-os. Ezért nem csak a terápiák hatékonyságát kell szem előtt tartani, hanem hosszútávú mellékhatásaikat is. A szoros követés lehetővé teszi, hogy az esetleg relapszusba kerülő betegeket is hatékonyan tudjuk kezelni. Molekulár-genetikai vizsgálatok a későbbiek során lehetővé teszik, hogy a betegeket individualisan tudjuk kezelni ill. a kezelés mellékhatásait is csökkentsük (11). Jelen vizsgálataink alapján genetikai károsodás nem mutatható ki azon gyermekekben, akik a castratio előtti 1 éven belül ill. az onkológiai ellátást követően fogantak (16). Irodalom 1. Baki M, Bodrogi I, Hindy I et al: VPB combined chemotherapy in advanced testicular tumours, in Lectures and Symposia 14th Int. Cancer Congr. Vol. II., Budapest, Bokemeyer C, Oechsle K, Honecker F et al: Combination chemotherapy with gemcitabine, oxaliplatin, ad paclitaxel in patients with cisplatin-refractory or multipl relapsed germcell tumors: a study of the German Testicular Cancer Study Group. Ann Oncol : Capelouto CC, Clark PE, Ransil BJ, et al. A review of scrotal violation in testicular cancer: Is adjuvant local therapy necessary? J Urol 1995; 153: Claßen J, Bamberg M, Wenz F, et al. Hodentumoren. In Wannenmacher M, Debus J, Wenz F, Strahlentherapie. Springer Berlin 2006; Claßen J, Souchon R, Bamberg M:Hoden Keimzelltumoren. In Bamberg M, Molls M, Sack H: Radioonkologie. Zuckenschwerdt Verlag München 2004; pp Ésik O. A here. In Németh Gy. Sugárterápia. Springer Tudományos Kiadó Kft. Budapest 2001; Farkas LM, Székely JG, Pusztai C, Baki M: High frequency of metastatic Leydig cell testicular tumours. Oncology : Garwood DP: Cancer of the testis. In Leibel SA, Phillips ThL: Textbook of Radiation Oncology. Second Edition Saunders Philadelphia 2004; pp De Giorgi U, Rosti G, Aieta M et al: Phase II study of oxaliplatin and gemcitabine salvage chemotherapy in patinets with cisplatinrefractory nonseminomatous germ cell tumor.eur. Urol : Gurkaynak M, Akyol F, Zorlu F, et al. Stage I testicular seminoma: para-aortic and iliac irradiation with reduced dose after orchiectomy. Urol Int 2003; 71: de Haas EC, Zwart N, Meijer D et al: Variation in bleomycin hydrolase gene is associated with reduced survival after chemotherapy for testicular germ cell cancer.j.clin.oncol : Klujber V., Baki M., Bodrogi I.: A germinalissejtes heredaganat magyarországi epidemiológiája. Orvosi Hetilap : Kondagunta GV, Bacik J, Donadio A et al: Combination of paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin is an effective second-line therapy for patients with relapsed testicular germ cell tumors. J Clin Oncol : Lanteri VJ, Choudhury M, Pontes JE, et al. Treatment of testicular tumors arising in patients with previous inguinal and/or scrotal surgery. J Urol 1982; 127: Morton GC, Thomas GM: Testis. In Perez CA, Brady LW, Halperin EC, Schmidt-Ulrich RK: Princiciple and Practice of Radiation Oncology. Fourth Edition Lippincott Williams Philadelphia 2004; pp Müller J, Botyánszki A, Baki M et al: Do offsprings of fathers with testicular malignancies have disadvantages? European Cancer Conference EJC Supplements Vol.5.N.4. Abst: ECCO 14 Barcelona Sept Abstr: No page: 166. poster 17. Oliver RT, Mason MD, Mead GM et al: Radiotherapy versus single-dose carboplatin in adjuvant treatment of stage I seminoma: a randomized trial. Lancet : Powles T, Robinson D., Shamash J. et al: The long-term risks of adjuvant carboplatin treatment for stage I seminoma of testis. Ann Oncol : Thomas GM. Is optimal radiation for stage I seminoma yet defined? J Clin Oncol 1999; 17: Thomas GM, Jones W, VanOosterom A, et al. Consensus statement on the investigation and management of testicular seminoma In Newling DW and Jones WG, eds. EORTC Genitourinary Group Monograph 7: Prostate Cancer and Testicular Cancer. New York: Wiley-Liss 1990; Tóth L, Bodrogi I, Baki M et al.: Thoracic surgery of testicular cancer patients. Eur J. Surg. Oncol : Warde PR, Specht L, Horwich A, et al. Prognostic factors for relapse in stage I testicular seminoma managed by surveillance: pooled analysis. J Clin Oncol 2002; 20: Warde PR, Sturgeon JFG, Gospodarowicz MK. Testicular cancer. In Gunderson LL, Tepper JE. Clinical Radiation Oncology. Second Edition Churchill Livingstone Philadelphia 2007; pp Zagars GK, Pollack A. Radiotherapy for stage II testicular seminoma. Int J radiat Oncol Biol Phys 2001; 51:

12 20 radiokemoterápia radiokemoterápia 21 HÓLYAGRÁK KEZELÉSI STRATÉGIÁJA A STÁDIUM ÉS/ VAGY ÉLETMINŐSÉG ALAPJÁN Treatment strategy of the bladder cancer on the base of stage and/or quality of life (local treatment-chemotherapy-radiation therapy-radical surgery) Összefoglalás Dr. Patyánik M., Dr. Takácsi Nagy L., Dr. Baki M., Dr. Mayer Á. Az izmot nem infiltráló hólyagrák primer terápiája a TURBT, és az ezt követő intravesicalis lokális terápia. Az izmot infiltráló hólyagrák terápiája korábban egyedül a radikális cystectomia volt. Az 1980-as évektől kezdték el alkalmazni a kombinált terápiát (TURBT+radiokemoterápia) szervmegőrzés céljából. Megfelelően szelektált beteganyagon (lásd későbbiekben) a kombinált kezeléssel a cystectomiához hasonló terápiás eredmények érhetők el a vizelettartás megőrzésével. Így jelentősen javítható a betegek életminősége. Summary Non-muscle-invasive bladder cancers are managed by TURBT and together with intravesical local therapy. Previously, the therapy of muscle-invasive bladder cancers was radical cystectomy. The application of the combined therapy (TURBT+radiochemotherapy), in order to preserve organs, has been started in the 1980 s. With the application of combined therapy on a properly selected range of patients similar to the cystectomy results can be achieved while in the same time preserving the bladder function. This way the patients quality of life can be improved considerably. Bevezetés A hólyagrák a második leggyakoribb urogenitális daganat. Európában , az USA-ban új esetet diagnosztizálnak évente. A tumorok 85%-a transiciocellularis szövettanú. A daganatok 70-75%-a felszínes, izmot nem infiltráló. A terápia első lépése a TURBT, ezt követi az intravesicalis lokális ellátás. Az évek során a daganatok 15-25%-a válik invazív daganattá. Az invazív daganatok standard kezelése Európában és az USA-ban egyaránt a radikális cystectomia, melyhez gyakran társul korai és késői műtéti szövődmény, és a hólyag elvesztésével járó életminőség romlás. A radikális cystectomia a 90%-os 5 éves lokális kontroll mellett 40-60%-os túlélést biztosított, melyben az összes stádium benne foglaltatik. Tekintettel a cystectomiát követő életminőség rosszabbodásra és a relatíve alacsony túlélési eredményekre, jogosan vetődött fel az igény olyan alternatív terápiás lehetőségek alkalmazására, melyek jobb életminőséget biztosítanak, a túlélési eredmények romlása nélkül. A 80-as évektől kezdve jelentek meg közlemények olyan vizsgálatokról, melyek célja a hólyag funkció megőrzése volt. Ezt a tendenciát erősítette a más lokalizációban (emlő, rectum, fejnyaki régió) sikeresen alkalmazott szervmegtartó technikák térhódítása. A transiciocellularis hólyagrák sugár- és kemoszenzitívnek számít. A sugárkezelést önmagában először azoknál a betegeknél alkalmazták jó terápiás effektussal, akiknél sebészeti beavatkozás valamilyen ok miatt nem volt kivitelezhető. A kemoterapeutikumok közül a cisplatin, methotrexat, doxorubicin, vinblastin bizonyult hatékonynak. Alkalmazásukkal a 40-70%-os válaszadási rátával a radikális cystectomiát megközelítő eredményt sikerül elérni. A leghatékonyabbnak a cisplatin bizonyult. Ennek ellenére az önmagában alkalmazott sugár, vagy kemoterápia nem volt képes a radikális cystecomiához hasonló terápiás eredményeket produkálni. Logikus lépésnek tűnt a két terápiás modalitás kombinálása. A kombinált kezelésen belül a radiokemoterápia alkalmazásának számos előnye van. A kemoterápia megakadályozhatja a repopulációt a sugárkezelés ideje alatt, mint sugárérzékenyítő fokozhatja az irradiáció hatékonyságát, a távoli metasztázisok eliminálásával javíthatja a terápiás eredményt (2, 14, 25, 31, 33, 34, 38, 40, 43, 45, 47, 60). Jelenleg alkalmazott módszerek és eredmények Korai, izmot nem infiltráló hólyagrákok A felszínes, izmot nem infiltráló hólyagrákok közé soroljuk a noninvazív papilláris carcinomát (Ta), a lamina propriát infiltráló daganatot (T1) és a carcinoma in situt (CIS). A felfedezett daganatok 70-75%-a tartozik ebbe a csoportba. Az ellátás első lépése a TURBT (transurethral resection of the bladder tumor). Az a megfigyelés, hogy a Ta, G1 tumorok is 5 éven belül 100 %-ban recidiválnak a TURBT követően, illetve Ta, G2-3 akár 20%-ban, a CIS pedig 80%-ban invazivvá válhat, felhívta a figyelmet további kiegészítő kezelés szükségességére. A TURBT-ot követően intravesicalis lokális instillációra Bacile Calmette- Guérin (BCG) vagy mitomycin C (MMC) alkalmazható. A terápiás terv felállításakor fokozottan figyelembe kell venni a Grade-t, mely jelentősen befolyásolja a recidíva, inváziós hajlamot. Papilloma Ta, G1-G2: A TURBT követően 24 órán belül egy alkalommal MMC intravezikális instilláció, majd ezt követően szoros observatio javasolt. Papilloma Ta, G3: Tekintettel a magas recidíva és progresszió hajlamra, a TURBT követően elsősorban BCG, vagy MMC elhúzódó alkalmazása javasolt. CIS: A terápia hasonló, mint a Ta, G3 tumoroké, de a fokozott invázióra való hajlam miatt a nagyon szoros observatio elengedhetetlen. T1, G1, G2: A terápia alapját ebben az esetben is a TURBT képezi, melyet observatio, vagy BCG kezelés követhet. Fontos a betegek ellenőrzése! T1, G3: A high risk tumorok esetében, amennyiben a korábban ismertetett terápia nem eredményes, cystectomia is szóba jön. (2, 25, 47, 60). Izmot infiltráló hólyagrákok Cystectomia Az izmot infiltráló hólyag daganatok standard kezelése napjainkban is a radikális cystectomia. A hólyag elvesztésével járó műtétet követően vizelet elvezetésre van szükség, mely legjobban álhólyag képzéssel oldható meg. A hólyag képzésére valamelyik bélszakasz használható fel. A rekonstrukció lehet inkontinens, vagy kontinens. A beteg számára a legjobb életminőséget az ortotopikus álhólyag biztosítja. A műtét során az álhólyag kivezető nyílását a megmaradt húgycső szakaszba szájaztatják. Ez a technika elsősorban férfiaknál alkalmazható, nőknél bonyolult a kivitelezése. Tény, hogy a cystectomiát követően a betegek jelentős hányadánál a megvalósított vizelet elvezetés nem a kontinens álhólyag. A műtéttel kapcsolatos mortalitás 1-2%-os, a posztoperatív komplikációs ráta 15-32%-os. Általában a betegek 10-15%-a szorul reoperációra valamilyen szövődmény miatt a követés során.(2, 14, 25, 34, 40, 47, 60). A neoadjuvans kemoterápia javítja a válaszadási rátát és a túlélési eredményeket. Ezt a kedvező hatást adjuvans kezelés során nem észlelték. A korai vizsgálatok a cytostatikus kombinációk közül az MVAC-t (methotrexate, vinblastine, doxorubicin, cisplatin) találták a leghatékonyabbnak. Kedvezőbb toxicitási profilja miatt napjainkban inkább a gemcitabine-cisplatin kombináció alkalmazása javasolt.(2, 12, 16, 25, 34, 39, 60). A praeoperatív irradiációt követően a terápiás eredmények javulását észlelték, alacsony morbiditási ráta mellett. A postoperatív irradiáció esetén magas morbiditási ráta mellett a terápia ineffektivitását észlelték.(2, 25, 34, 60). Radiokemoterápia Az 1980-as évektől kezdve számos vizsgálat történt, mely a kombinált kezelés hatékonyságát volt hivatott alátámasztani. A kezelési stratégia az esetek döntő többségében azonos volt. A maximális radikalitású TURBT-t követte a sugárterápia, melynek összdózisa Gy (1.8-2/die) volt. A kemoterápia gerincét a cisplatin képezte, melyet alkalmanként 5 FU-val kombináltak (2,10,11,12,1 7,19,31,33,38,43,45). A kombinált kezeléssel 50-70%-os komplett remissziót, 50-70%-os túlélést lehetett elérni, és ami talán a legfontosabb, hogy a jól funkcionáló hólyaggal való 5 éves túlélés megközelítette az 50%-ot, azaz az 5 évet megélő betegek közel 70%-a számára biztosítható volt a 20 21

13 22 radiokemoterápia radiokemoterápia 23 jó hólyagfunkció és az ezzel szorosan összefüggő jó életminőség (2, 10, 11, 12, 17, 19, 31, 32, 33, 37, 38, 41, 42, 43, 44, 45, 50, 51, 55, 59). Európában Sauer és munkatársai által megalkotott un. Erlangeni protokoll terjedt el a napi gyakorlatban (10, 33, 38, 53, 60). A kombinált kezelésre a betegeket az alábbi szempontok alapján választották ki (33, 38, 45, 53, 60): Transiciocellularis vagy laphám sejtes carcinoma Izmot infiltráló tumor (T2-T4) High risk T1-es tumor - T1, G3 - Reziduum a TURBT után, nem reszekálható - Multifocalis tumor - Tumor alapja 5 cm-nél nagyobb átmérőjű - Többszörös recidiva Nincs távoli metastasis A beteg korábban nem részesült irradiációban Megfelelő hólyagkapacitás Nincs ureter obstrukció 1.ábra. Erlangeni protokoll A TURBT-t 2-4 hét múlva követi a radiokemoterápia. A kismedencei dózis 50.4 Gy (1.8 Gy/die)volt. Ezt követően megszakítás nélkül folytatják az irradiációt, már csak a hólyag területére R0 resectio esetén 55.8 Gy-ig, R1, 2 reszekció esetén 59.4 Gy-ig. A sugárterápia 1. és 5. hetében kerül sor a kemoterápiára, 5 napig napi 25 mg/m2 cisplatin vagy 65 mg/m2 carboplatin formájában. A kezelés eredményességét a héten elvégzett TURBT és vizelet citológia segítségével ellenőrzik. A kezelés komplettálását követően a betegek 20-30%-ánál kell számítani lokális recidíva kialakulására, illetve a komplett remisszióban lévő betegek követése során szintén 20-30%-ban jelentkezik lokális recidíva vagy új tumor. Ezekben az esetekben a lokális recidívák 50%-a felszínes elváltozás. Amennyiben a TURBT komplett (R0), az excisio és az esetlegesen intravesicalisan alkalmazott kemo- vagy immunterápia definitív ellátásnak minősíthető, nem szükséges a radikális cystectomia alkalmazása. Elengedhetetlen azonban a betegek szoros követése. Az izmot infiltráló tumor esetén, az Erlangeni protokollnak megfelelően a cystectomia elvégzése ajánlott. A recidívák általában 2 éven belül jelentkeznek, 67%-uk az eredeti tumor helyén. A felszínes recidívák miatt konzervatív ellátásban részesített és a tünetmentes betegek 5 éves túlélése között nem volt különbség (68% vs. 69%). A funkcionáló hólyaggal vizsgált 5 éves túlélések között már jelentős különbség volt tapasztalható (61% vs. 34%). A vizsgálatok során az egyik legfontosabb prognosztikai faktornak a TURBT komplett voltát találták. Az 5 éves túlélés R0,R1,R2 esetén 81%, 53%, illetve 31% volt. Befolyásolja az elért terápiás eredményt az alkalmazott kemoterápia fajtája is. A cisplatin és a carboplatin hatékonyságának összehasonlítása esetén az 5 éves túlélés 62% vs. 45%, funkcionáló hólyaggal való túlélés 47% vs. 40% volt. Tovább javítható a terápiás eredmény, ha a cisplatint nem monoterápiában alkalmazzuk, hanem 5 FU-val kombináljuk. Az 5 éves túlélés 62%-ról 65%-ra, a funkcionáló hólyaggal való túlélés 47%-ról 54%- ra emelkedett. (2, 9, 10, 11, 13, 19, 31, 32, 33, 34, 37, 38, 53, 55, 60). Shipley és munkatársai, illetve az RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) az utóbbi 15 évben 10 befejezett randomizált vizsgálat keretén belül vizsgálta a hólyagmegőrző terápia lehetőségeit az infiltráló hólyagtumorok esetében. A terápiás eredmények hasonló tartományban mozogtak, mint az Erlangeni iskola, illetve az európai tanulmányok eredményei. A kezelési stratégia alapelveit tekintve azonos az Erlangeni iskoláéval, de meg kell említenünk néhány különbséget is. Az RTOG által alkalmazott kezelési sémában a TURBT után szintén radiokemoterápiát alkalmaznak, de az irradiációt csak 40 Gy dózisig folytatják. Néhány hetes szünetet követően történik a restaging (TURBT). Reziduális tumor esetén radikális cystectomiát végeznek. Csak a komplett remisszióban lévő betegeknél folytatják a radiokemoterápiát Gy-ig. A módszer előnyei közé sorolják, hogy korán kiszűrhetők a radiokemoterápiára nem reagáló tumorok, ugyanakkor a lassan reagáló tumorok esetén is megtörténik a cystectomia, ezzel elvész az esetleges szervmegtartás esélye. Egyes szerzők szerint az elnyújtott kezelési idő és a terápiás szünet is ronthatja a kezelés hatékonyságát. (2, 11, 13, 17, 23, 34, 41, 42, 43, 44, 45, 50, 51, 57, 59, 60). Az Uzsoki Kórház Onkoradiológiai Központjában 1998-óta kezelünk hólyagrákos betegeket radiokemoterápiával. A korai eredményekről közleményben számoltunk be. Ebben a közleményben elsősorban egy szelektív radio-kemoprotektív szer, az Amifostine alkalmazásának lehetőségeiről írtunk. Az Amifostine alkalmazásától a korai és késői szövődmények számának csökkenését reméltük. A kis létszámú betegcsoport miatt az egyértelmű pozitív hatásra vonatkozó véleményt nem mondhattuk ki. Az Amifostine napi gyakorlatban való használatát igen jelentősen gátolja magas ára, és a bonyolult alkalmazási mód. Az az óta eltelt időben közel 80 beteget kezeltünk radiokemoterápiával, ez az anyag jelenleg feldolgozás alatt van. (1.táblázat). A publikációra kerülő eredményeink jelentős része historikusnak tekinthető. Ez két okra vezethető vissza. Az első, hogy az utóbbi években jelentősen javultak a technikai feltételek, melyeknek köszönhetően lehetővé vált a terápiás dózis emelése, a mellékhatások csökkentése mellett. A második ok pedig, hogy a közel 80 beteg beválasztása gyakorlatilag 7 évig tartott, a kezelési móddal szembeni fenntartások miatt. A sugárterápia median dózisa 57.6 Gy ( ) volt. Az esetek 58%-ában cisplatin, 42%-ában carboplatin alapú cytostatikumos kezelést végeztünk. A sugárterápiát 100%-ban teljes dózisban tudtuk végrehajtani, ugyanakkor a kemoterápiát mellékhatások miatt 21%-ban kellett módosítani. Az irradiáció befejezését követően 66%-ban észleltünk komplett remissiót még az előrehaladott T3, T4-es esetekben is magas arányban.(2. táblázat) Az átlagos követési idő 19 (6-79) hónap volt. A követés során betegeink 52%-a volt komplett remissióban.(3.táblázat). A közeljövőben lehetővé válik új, hatásosabb kemoterapeutikumok alkalmazása is. Szintén nagyon fontos szempont, hogy a betegek összetétele kedvező irányban változott (alacsonyabb stádium, radikális TURBT, stb.) (27, 28, 49). A jó technikával végrehajtott irradiáció közben jelentkező cystitis és enteritis tüneti szerekkel uralható volt, és általában a kezelés befejezését követően 2-3 hét múlva szanálódott. A G3 súlyosságú cystitisek száma 5%, az enteritiseké pedig 10% alatt volt. Amennyiben a betegek anamnézisében több TURBT és intravezikális kezelés szerepelt, súlyosabb korai és késői mellékhatásokra kell számítani. Gyakrabban jelentkezett enteritis, ha a célvolumen a paraaortikus régiót is magába foglalta. A későbbi súlyos komplikációk száma emelkedett, ha a hólyagra leadott sugárkezelés dózisa meghaladta a 65 Gy-t. Sugárkezelés után a hólyag kontraktúra valószínűsége 1-3% között mozog, mely műtét indikációja lehet (21,26). A súlyos késői gastrointestinalis mellékhatások 3-4%-ban jelentkeztek. A betegek 75%-a jól funkcionáló hólyagról tett említést. A kombinált kezelésben részesített férfiak szexuális funkciói jobbak voltak, mint a radikális cystectomiában részesítetteké. A kezelés alatt inkább akut haematológiai mellékhatásokra kell számítanunk. Általában 5-10%-ban észleltek G3-as leukopéniát, thrombocytopéniát. Carboplatin alkalmazása esetén a G3-G4-es thrombocytopénia gyakrabban jelentkezett. (2, 10, 15, 31, 32, 44, 53, 56, 58). Megoldásra váró problémák, új lehetőségek A kiterjedt hólyagrák radiokemoterápiájának ideális sémáját még nem határozták meg. Nagy előrelépést jelentene, ha a terápia megkezdése előtt meghatározható lenne a radio- és kemoszenzitivitás, vagy rezisztencia, melynek segítségével ki lehetne szűrni a rezisztens betegeket, elkerülve a felesleges kezelést. Felismerve az egyének gyógyszer metabolizmusainak különbségeit, individualizálni lehetne a terápiát. Az agreszszív, korán metasztatizáló tumorok kiszűrésével megfelelő kemoterápiát alkalmazva javítani lehetne a túlélési eredményeket. A teljesség igénye nélkül tekintenénk át a fenti problémák között a sugár és kemoterápiát érintő megoldási lehetőségeket (1, 2, 3, 13, 21, 30, 31). Sugárterápia Dózis kérdése: A hagyományos frakcionálás mellett az alkalmazott dózisnak el kell érni Gy-t. (22, 23, 25, 34, 53, 60). Hypofrakcionálás: A hagyományos frakcionálással jobb eredményeket lehet elérni, mint a hypofrakcionálással. Palliatív beavatkozásként, idős, elesett betegek kezelésére ajánlják a heti 1x6 Gy alkalmazását 36 Gy-s összdózisban. (2, 22, 25, 31, 34, 53, 60). Hyperfrakcionálás: Kedvezően befolyásolja a terápiás eredményeket. Szignifikánsan javul a local kontrol és a túlélés. (2, 7, 25, 31, 34, 48, 53, 60)

14 24 radiokemoterápia radiokemoterápia 25 Akcelerált kezelés: Nem javítja a local kontrolt és a túlélést, de szignifikánsan emeli a bélkomplikációk számát. (18, 25, 34, 53, 60). Korszerű besugárzás tervezés és besugárzási technikák: Alkalmazásuk lehetővé teszi a dózis emelésen keresztül a terápiás effektus javítását, ugyanakkor csökkentve az ép szövetek sugárterhelését, csökken a szövődmény ráta is. (2, 21, 31, 34, 53, 60). Radioprotektív szerek alkalmazása: Szelektíven védik az ép szöveteket. (2, 21, 31, 53). Hypoxia ellenes szerek: Nicotinamide, carbogen és sugárterápia együttes alkalmazása esetén a local kontrol és a túlélési eredmények javulását észlelték.(34, 60). Sugárérzékenyítők: - Kemoterapeutikumok: Legígéretesebbnek a gemcitabine és a taxánok tűnnek. A kombinált kezelésen belüli eredményességüket jelenleg vizsgálják.(rtog 99-06, RTOG 02-33) (1, 2, 11, 16, 18, 24, 31, 35, 53, 60). - Epidermal growth factor (EGFR) receptor aktivitás befolyásolása: Biztató in vitro és in vivo vizsgálatok zajlanak Gefitinib és a sugárterápia közös alkalmazásával(4, 8, 26, 34, 53). - HER-2 expressio: Kedvezőtlen prognosztikai faktor. Kétkarú vizsgálat keretében hasonlítják össze a sugárterápia + paclitaxel +/- trastuzamab kombinációk hatékonyságát. (5, 34, 53). - Farnesyltransferase inhibitorok alkalmazása (6). Prognosztikai faktorok: A BRCA 1 expressio sugár és cisplatin rezisztenciát feltételez. (2, 31). Kemoterápia Új kemoterapeutikumok: Gemcitabine, taxánok, piritrexime (orális antimetabolit), pemetrexed (multitargeted antifolát), vinflunine (szintetikus vinca alkaloid) alkalmazása ígéretesnek tűnik. (2, 11, 16, 18, 24, 31, 34, 35, 52). Neoadjuvans kemoterápia: 11 randomizált vizsgálat közül 3 pozitív, 8 negatív eredménnyel zárult. (2, 25, 31, 34, 39, 50). Adjuvans kemoterápia: 5 randomizált vizsgálat közül 2 pozitív, 3 negatív eredménnyel zárult. (2, 18, 25, 31, 34). Prognosztikai faktorok: - p53-al kapcsolatos eredmények ellentmondásosak (2, 31, 34, 46). - prb (retinoblastoma) overexpressio agreszszív tumorokra jellemző (2, 31, 34). - p53 és prb overexpressio együttes jelenléte rosszabb prognózist jelent, mint csupán az egyik tényező megléte. (2, 31, 34). - BRCA 1 expressio kemo- (cisplatin) és sugárrezisztenciát feltételez paclitaxel szenzitivitás mellett. (2, 31, 34). - ERCC 1 expressio kemorezisztenciát feltételez. (20, 34). - RRM 1 expressio gemcitabine szenzitivitást jelezhet. (2, 34). - P-glycoprotein glutathione, metalloproteinase expressio kemorezisztenciát jelezhet. (29, 34, 46). - NER (nukleotide excision repair) overexpressio cisplatin rezisztenciát feltételez. (34, 36). - Apoptosis index: Kezelés előtti magas érték esetén jó terápiás eredmény várható. (34, 54). Jelenleg nincs a napi rutinban széles körben alkalmazható prognosztikai index, de az eredmények optimizmusra adnak okot. Konklúzió Sajnálatos módon a radikális cystectomiát és a TURBT-t követő radiokemoterápiás kezelést, mint terápiás módszereket közös randomizált vizsgálatban még nem hasonlították össze. A beteg beválasztási kritériumok különbözősége miatt a két terápiás modalitás randomizált vizsgálatainak eredményei csak korlátozott mértékben vethetők össze. Ez vonatkozik Stein és munkatársai által publikált, az irodalomban gold standardnak számító tanulmányra is (47) és 1997 között 1054 beteget kezeltek radikális cystectomiával. Az 5, illetve 10 éves túlélés 60%, 43% volt. Ami nehezíti az összehasonlítást, hogy a kezelt betegek 20%-ánál, 213 betegnél a tumor státusz T0, Ta, Tis volt. 112 beteget kizártak a vizsgálatból inoperabilitás, vagy a műtét alatt észlelt disszemináció miatt. A referenciának számító RTOG Erlangeni és Bostoni radiokemoterápiás vizsgálatok során a korai nem invazív tumoros betegeket nem vonták be, illetve a radikális sebészeti beavatkozásra nem alkalmas pácienseket nem zárták ki a vizsgálatból. Tehát egy jó prognózisú betegcsoportot kizártak a vizsgálatból, ugyanakkor egy kedvezőtlen prognózisú betegcsoport kezelését felvállalták. Ez természetesen jelentősen befolyásolja az össztúlélési eredményeket. Amenynyiben összehasonlítjuk a radikális cystectomia és a radiokemoterápia 5 éves össztúlélési eredményeit, gyakorlatilag statisztikai különbséget nem észlelünk: 74% vs. 75%. Hasonló eredményre jutunk a T1-es tumorok esetében is: 47% vs. 45%. Ezek figyelembevételével is úgy tűnik, hogy a megfelelően szelektált beteganyagon a kombinált kezeléssel a radikális cystectomiával azonos terápiás eredmények érhetők el, jó hólyagfunkció biztosítása mellett. (2, 14, 25, 31, 33, 34, 38, 40, 45, 53, 60). A modern terápiás elvek érvényesülése érdekében a fejlett országokban az onkológiai betegek kezeléséről nagyon sok lokalizációban onkológiai teamek döntenek. Ez az örvendetes tendencia már sok helyen, Magyarországon is tapasztalható. A teameken belül a különböző szakmák álláspontjainak ütköztetésén keresztül lehet kialakítani a beteg számára legkedvezőbb, komplex kezelési stratégiát. A teamen belül egyenértékű szakemberek tevékenysége kapcsolódik össze egy terápiás egységgé, pl. a diagnózis felállítása közösen történik a képalkotó szakemberek, pathológusok, illetve az urológusok segítségével. A TURBT elvégzése természetesen az urológus feladata, melyet az onkológus által végzett radiokemoterápiás kezelés követhet. A beteg követése ismételten az urológus feladata, melynek a képalkotó szakemberek, illetve pathológusok segítségével tehet eleget. Összefoglalva, úgy érezzük, hogy az izmot infiltráló hólyagrákos betegeknél, megfelelően szelektált betegcsoportnál a kombinált radiokemoterápia a radikális cystectomia alternatívája lehet. Izmot infiltráló reziduális tumor Cystectomia 1. ábra: Erlangeni protokoll TUR RO ha lehetséges Radiokemoterápia Restaging TURBT Felszínes reziduális tu TURBT+ intravesicalis terápia 2-4 hét 4-6 hét Komplett remisszió Felszínes relapszus Követés Izmot infiltráló relapszus 1. táblázat Betegek klinikai és pathológiai adatai PARAMÉTEREK ESETSZÁM % Kezelt beteg Nem -Nő Férfi Kor -Átlag 63 év -Range év Lokális tumor státusz -Primer Recidív Tumor átmérő -5cm-nél kisebb cm-nél nagyobb Tumor jellege -Szoliter Multiplex Hydronephrosis -Beavatkozást nem igénylő Nephrostoma unilaterális Nephrostoma bilaterális 3 4 Tumor státusz -T T T T4 7 9 Grading Nyirokcsomó státusz -N0(X) N TURBT-ok száma -Átlag 2.1 -Range 1-9 TURBT-ok eredményessége -R R R RX

15 26 radiokemoterápia radiokemoterápia táblázat Terápiás eredmények a TNM tükrében a kezelés befejezésekor T1 T2 T3 T4 Össz: 3. táblázat Terápiás eredmények a TNM tükrében a betegkövetés során T1 T2 T3 T4 Össz: Irodalom CR (66%) CR (52%) PR+S 0 D PD PD Össz: Al-Sukhun S, Hussain M. Current understanding of the biology of advanced bladder cancer. Cancer 97(suppl 8): , 2003 Bajorin FD, Bernard H, Bochner HB, Sandler MH, Bellmunt J,Changing Paradigms in AdvancedBladder Cancer American Society Of Clinical Oncology 2005 Educational Book 41st Annual Meeting May 13-17, Orlando, FL, 2005 Bellmunt J, Albanell J, Paz-Ares L, et al. Pretreatment prognostic factors for survival in patients with advanced urothelial tumors treated in a phase I/II trial with paclitaxel, cisplatin, and gemcitabine. Cancer 95: , 2002 Bellmunt J, Hussain M, Dinney CP. Novel approaches with targeted therapies in bladder cancer. Therapy of bladder cancer by blockade of the epidermal growth factor receptor family. Crit Rev Oncol Hematol 46:Suppl:S85-104, Chakravarti A, Winter K, Wu CL, et al. Expression of the epidermal growth factor receptor and Her-2 are predictors of favorable outcome and reduced complete response rates, respectively, in patients with muscle-invading bladder cancers treated by concurrent radiation and cisplatin-based chemotherapy: a report from the radiation therapy oncology group. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 62(2): , Cohen-Jonathan E, Muschel RJ, McKenna WG, et al. Farnesyltransferase inhibitors potentiate the antitumor effect of radiation on a human tumor xenograft expressing activatated HRAS. Radiat Res 154: , Cole DJ, Durrant KR, Roberts JT, et al. A pilot study of accelerated fractionation in the radiotherapy of invasive carcinoma of the bladder. Br J Radiol 65: , Colquhoun AJ, Mchugh LA, Tulchinsky E, et al. Combination treatment with ionising radiation and gefitinib ( Iressa, ZD1839), an epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor, significantly inhibits bladder cancer cell growth in vitro and in vivo. J Radiat. Res. 48: , Dunst J, Diestelhorst A, Kühn R, et al. Organ-Sparing Treatment in Muscle-Invasive Bladder Cancer. Strahlenther Onkol. 181: , Dunst J, Sauer R, Schrott KM, et al. Organsparing treatment of advanced bladder cancer: a 10-year experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 30: , Dunst J, Weigel C, Heynemann H, et al. Preliminary results of simultaneous radiochemotherapy with paclitaxel for urinary bladder cancer. Strahlenther Onkol 175:Suppl 3:7-10, Freiha F, Reese J, Torti FM. A randomized trial of radical cystectomy plus cisplatin, vinblastine and methotrexate chemotherapy for muscle invasive bladder cancer. J Urol 155: , discussion , Greven KM, Solin LJ, Hanks GE. Prognostic factors in patients with bladder carcinoma treated with definitive irradiation. Cancer 65: , Hautmann RE, Gschwend JE, de Petriconi RC, et al. Cystectomy for transitional cell carcinoma of the bladder:results of a surgery only series in the neobladder era. J. Urol. 176(2): , Henningsohn L, Wijkstrom H, Dickman PW, et al. Distressful symptoms after radical radiotherapy for urinary bladder cancer. Radiother Oncol 62: , Herchenhorn D, Diennstmann R, Peixoto FA, et al. Phase II trial of neoadjuvant gemcitabine and cisplatin in patients with resectable bladder carcinoma. Int Braz. J Urol. 33: , Houseset M, Maulard C, Chretien Y, et al. Combined radiation and chemotherapy for invasive transitional cell carcinoma of the bladder: a prospective study J Clin Oncol 1: , Kaufman D, Winter KA, Shipley Wu, et al. Muscle-invading bladder cancer, RTOG protocol 99-06:Initial report of a phase I/ II trial of selective bladder-conservation employing TURBT.accelerated irradiation sensitized with cisplatin and paclitaxel followed by adjuvant cisplatin and gemcibatine chemoterapy (Abstract). J Clin Oncol. 23:4506, Kaufman DS, Winter KA, Shipley WU, et al. The initial results in muscle- invading bladder cancer of RTOG 95-06:phase I/KK trial of transurethral surgery plus radiation therapy with concurrent cisplatin and 5-fluorouracil followed by selective bladder preservation or cystectomy depending on the initial response. Oncologist 5: , Lord R, Brabender J, Gandara D, et al. Low ERCC1 expression correlates with prolonged survival after cisplatin plus gemcitabine chemotherapy in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 8: , McBain CA, Logue JP. Radiation Therapy for Muscle-Invasive Bladder Cancer: Teatment Planning and Delivery in the 21st Century. Semin Radiat Oncol 15:42-48, McLaren DB, Morrey D, Mason MD. Hypofractionated radiotherapy for muscle invasive bladder cancer in the elderly. Radiother Oncol 43: , Moonen L, van der Voet H, de Nijs R, et al. Muscle-invasive bladder cancer treated with external beam radiation: influence of total dose, overall treatment time, and treatment interruption on local control. Int J Radiat Oncol Biol Phys 42: , Müller AC, Diestelhorst A, Kuhnt T, et al. Organ-sparing treatment of advanced bladder cancer:paclitaxel as a radiosensitizer. Strahlether Onkol. 183(4): , NCCN Bladder Cancer Panel: Bladder cancer. NCCN Practice Guidelines in Oncologyv.2., Neal DE, Marsh C, Bennett MK, et al. Epidermalgrowth-factor receptors in human bladder cancer: comparison of invasive and superficial tumours. Lancet 1(8425): , Patyánik M, Bucsis T. Hólyag rák radiokemoterápiája. Uzsoki utcai levelek 10: Radiokemoterápia 47-52, Patyánik M, Takácsi Nagy L, Nagy P, Mayer A. Hólyagrák radiokemoterápiája. Uroonkológia.3(2),43-47, Petrylak DP, Scher HI, Reuter V, et al. P-glycoprotein expression in primary and metastatic transitional cell carcinoma of the bladder. Ann Oncol 5: , Raghavan D. Molecular targeting and pharmacogenomics in the management of advanced bladder cancer. Cancer 97(suppl 8): , Rödel C, Current Status of Radiation Therapy and Combined-Modality Treatment for Bladder Cancer Strahlenther Onkol 180: , Rödel C, Grabenbauer GG, Kuhn R, et al. Combined modality treatment and selective organ preservation in invasive bladder cancer: long-term results. J Clin Oncol 20: , Rödel C, Weiss C, Sauer R. Organ Preservation by Combined Modalíty Treatment in Bladder Cancer: The European Perspective. Semin Radiat Oncol 15:28-35, Rödel C, Weiss C, Sauer R. Trimodality treatment and selective organ preservation for 26 27

16 28 radiokemoterápia radiokemoterápia 29 bladder cancer. J Clin Oncol. 24(35): , Sangar VK, McBain CA, Lyons J, et al. Phase I study of conformal radiotherapy with concurrent gemcitabine in locally advanced bladder cancer. Int J. Radiat Oncol Biol Phys.61(2): , Sarries C, haura EB, Roig B, et al. Pharmacogenomic strategies for developing customized chemotherapy in non-small cell lung cancer. Pharmacogenomics 3: , Sauer R, Birkenhake S, Kuhn R, et al. Efficacy of radiochemotherapy with platin derivatives compared to radiotherapy alone in organ-sparing treatment of bladder cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 40: , Sauer R, Dunst J, Altendorf-Hofman A, et al. Radiotherapy with and without cisplatin in bladder cancer. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. Vol.19. pp , Scher HI, Yagoda A, Herr H, et al. Neoadjuvant M-VAC (methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin) effect on the primary bladder lesion. J. Urol 139: , Shariat SF, Karakiewicz PI, Palapattu GS, et al. Outcomes of radical cystectomy for transitional cell carcinoma of the bladder: A contemporary series from the bladder cancer research consortium.the Journal of Urulogy. 176: , Shipley WU, Kaufman DS, Zehr E, et al. Selective bladder preservation by combined modality protocol treatment: long-term outcomes of 190 patients with invasive bladder cancer. Urology 60:62-68, Shipley WU, Prout GR,Einstein AB, et al.treatment of invasive bladder cancer by cisplatin and radiation in patients unsuited for surgery.jama 258: , Shipley WU, Rose MA. Bladder cancer. The selection of patients for treatment by fulldose irradiation. Cancer 55: , Shipley WU, Winter KA, Kaufman DS, et al. Phase III trial of neoadjuvant cehmotherapy in patients with invasive bladder cancer treated with selective bladder preservation by combined radiation therapy and chemotherapy: initial results of Radiation Therapy and Oncology Group J Clin Oncol 16: , Shipley WU, Zietman AL, Kaufman DS, et al. Selective Bladder Preservation by Trimodality Therapy for Patients with Muscularis Propria- Invasive Bladder Cancer and Who are Cystectomy Candidates-The Massachusetts General Hospital and Radiation Therapy Oncology Group Experiences. Semin Radiat Oncol 15:36-41, Siu LL, Banerjee D, Khurana RJ, et al. The prognostic role of p53, metallothionein, P-glycoprotein and MIB-1 in muscle invasive urothelial transitional cell carcinoma. Clin Cancer Res 4: , Stein JP, Lieskovsky G, Cote R, et al Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: long-term results in 1,054 patients. J Clin Oncol 19: , Stuschke M, Thames HD. Hyperfractionated radiotherapy of human tumors: overview of the randomized clinical trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 37: , Takácsi Nagy L, Páczelt F, Patyánik M, Mayer A. Hólyagtumor radiokemoterápiája szöveti-szervi védelemmel, illetve anélkül. Magyar Onkológia 45: , Tester W, Caplan R, Heaney J, et al neoadjuvant combined modality program with selective organ preservation for invasive bladder cancer: results of RTOG phase III trial J Clin Oncol 14: , Tester W, Porter A, Asbell S, et al. Combined modality program with possible organ preservation for invasive bladder carcinoma: results of RTOG Int J Radiat Oncol Biol Phys 25: , Varveris H, Delakas D, Anezinis P, et al. Concurrent platinum and docetaxel chemotherapy and external radical radiotherapy in patients with invasive transitional cell bladder carcinoma. A preliminary report of tolerance and local control. Anticancer Res 17: , Weiss C, Engehausen DG, Krause FS, et al. Radiochemoterapy with cisplatin and 5-fluorouracil after transurethral surgery in patients with bladder cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 68(4): , Weiss C, Rödel F, Wolf I, Papadopoulos T, Engehausen GD, Schrott MK, Sauer R, Rödel C, Combined-Modality Treatment and Organ Preservation in Bladder Cancer Do Molecular Markers Predict Outcome? Strahlenther Onkol 181: , Zapatero A, Martin de Vidales C, Marin A, et al. Invasive bladder cancer: a singleinstitution experience with bladder-sparing approach. Int J Cancer 90: , Zeitman A, Skinner E. Quality of Life After Radical Treatment for Invasive Bladder Cancer. Semin Radiat Oncol 15:55-59, Zietman AL, Grocela J, Zehr E, et al. Selective bladder conservation using transurethral resection, chemotherapy, and radiation: management and onsequences of Ta, T1, and Tis recurrence within the retained bladder. Urology 58: , Zietman AL, Sacco D, Skowronki U, et al. Organ conservation in invasive bladder cancer by transurethral resection chemotherapy and radiation: results of a urodynamic and quality of life study on long-term survivors. J Urol 170: , Zietman AL, Shipley WU, Kaufman DS, et al. Organconserving approaches to muscleinvasive bladder cancer: future alternatives to radical cystectomy. Ann Med 32:34-42, Zietman AL, Shipley WU. Bladder cancer. In:Clinical Radiation Oncology. ed Gunderson LL,Tepper JE.Elsevier Churchill Livingstone.pp ,

17 30 radiokemoterápia radiokemoterápia 31 Összefoglalás 30 KEZELÉSI LEHETŐSÉGEK A PROSZTATARÁK CSONTMETASZTÁZISAIBAN Therapeutic options for metastatic bone disease of prostate cancer Dr. Landherr László, Dr. Bucsics Tamás, Dr. Klinkó Tímea A prosztatarákos betegek akár 70%-ánál is számítani lehet a betegség lefolyása során a csontáttétek megjelenésére. Az áttétek un. szkeletális komplikációkhoz vezetnek, mint a fájdalom, csonttörések és hyperkalcaemia. Mindezek együttesen és külön-külön is szignifikáns morbiditást okoznak és nagy fokban rontják a beteg életminőségét. A csontáttétek kezelése lehet helyi (sugárkezelés és sebészi) vagy szisztémás (kemo-, hormon és izotópterápia és biszfoszfonátok adása). Az elsődleges cél a szkeletális komplikációk gyakoriságának csökkentése, illetve megjelenésük késleltetése. A biszfoszfonátok a pirofoszfát analógok csoportjába tartoznak és az osteoclast aktivitást csökkentő, valamint feltételezett direkt tumor ellenes hatásuk van. A csontáttétek felismerését követően ma a zoledronát tekinthető a prosztatarák csontáttétei standard kezelésének. Evidenciának tartjuk, hogy ezek a módszerek késleltetik a szkeletális eseményeket és csökkentik a fájdalmat. Summary In approximately 70% of patients suffering from prostate cancer have skeletal involvements. Several complications give rise to the morbidity from bone metastases, including pain, fractures and hypercalcaemia. These are separately and jointly cause significant morbidity and damage the quality of life. There are many treatments available for bone metastases: local (surgery and radiotherapy) or systemic (chemotherapy, endocrin manipulation, therapy with radioactive isotopes and bisphosphonates). The first goal of therapy is reducing frequency of skeletal complications, and delaying their appearance respectively. Bisphosphonates are pyrophosphate analogs, which widely used to inhibit osteoclast activity, and supposed to cause a direct antitumor effect. Nowadays the zoledronic acid considered standard bisphosphonate treatment in bone metastases from prostate cancer. It is obvious, that these methods delay the appearance of skeletal events and reduce pain. Bevezetés A csontáttétek keletkezése a rákbetegség leggyakoribb szövődménye. A csontáttétben szenvedők pontos száma nem ismert, de például az USA-ban évi re becsülik ezt a számot. (6) A fejlett országokban a leggyakrabban diagnosztizált férfi daganatos betegség a prosztatarák, melynek előrehaladott eseteiben a csontáttétek aránya a 70%-ot is elérheti, (autopsziás anyagokban 54-85%-ban találtak szubklinikai csontáttéteket), így tehát rendkívül jelentős egészségügyi problémával állunk szemben. Amíg a lokalizált betegség esetén kitűnő esély van a gyógyulásra, addig az áttétes daganatnál előbb-utóbb kialakul az androgén-független progresszió és néhány éven belül a beteg meghal. Kétségtelen, hogy a terápiában mérföldkövet jelentett a docetaxel klinikai gyakorlatba való bevezetése. Napjainkban a hormon refrakter betegségben a docetaxel bázisú kemoterápia standardnak tekinthető. A prosztatarák csontáttéteire a blasztikus megjelenés jellemző, de mind az oszteoblasztok, mind az osteoclastok szerepet játszanak a folyamatban. Továbbra sem világos azonban, hogy melyik sejttípus változása indítja el a metasztázis kialakulását. Az oszteoblasztos áttétekben rossz minőségű csontszövet képződik, tehát ugyanúgy kell számolnunk törésekkel és fájdalommal, mint a lítikus áttétek esetén. A betegség lefolyása során kialakuló patológiás törés, gerincvelő kompreszszió, fájdalom miatti sugárkezelés és/vagy műtét, valamint hyperkalcaemia jelentik a szkeletális morbiditást (skeletal related events, SRE). Megbeszélés A csontáttétek keletkezésének mechanizmusa: A csontszövetben állandóan végbemenő felépülés és lebomlás folyamata egyensúlyban van. Ezt a normális folyamatos csont megújulást remodelling - nek nevezzük.(8) Kóros változás esetén először mindig fokozott lebomlás indul meg, majd többkevesebb szekunder csontképződés következik be. (Az izotóp diagnosztika is a fokozott csontképződés mérésén alapul.) A csont metasztázisok kialakulása bonyolult folyamat és minden részletében még a mai napig sem tisztázott. A vörös csontvelőben igen nagyfokú a véráramlás, nagy mennyiségű keringő sejt, köztük daganatsejt halad át rajta. Az adhéziós molekulák elősegítik a daganatsejtek csontmátrixhoz, illetve stromális sejtekhez való kötődését. A daganatsejtek kötődést elősegítő anyagokat, például parathyroid hormone-related proteint, PTHrP-t termelnek, míg a csontszövet növekedési faktorokat: TGF-béta, IGF-I, IGF-II, FGF, PDGF, BMP, calcium, stb. A monocyta-macrophag sejtvonalból származó osteclastok igen bonyolult serkentő mechanizmus működésének következtében lebontják a csontot és apoptózisba mennek át. Ebben a folyamatban a fentieken kívül 1,25.dihydrovitamin D3, thyroxin, interleukin-17, -4 és -18, valamint nukleáris faktor-kappa-b (RANK), osteoprotegerin, CSF, stb. vesznek részt. Végül is a RANK-ligand és az osteoprotegerin arány szabályozza az osteoclastok képződését és aktiválódását. A csontképző osteoblastok mesenchymális őssejtekből származnak, működésüket a Runx-2 transcripciós faktor, core-binding faktor alfa-1, BMP, PDGF, FGF, TGF-béta szabályozzák. A biszfoszfonátok fajtái és hatásmechanizmusuk Az első generációs biszfoszfonátok (etidronát, medronát, tiludronát, clodronát) nem tartalmaznak nitrogén atomot és a csontban az ATP egyik analógjává metabolizálódnak, majd akadályozzák a makrofágokat és az osteoclastokat egyaránt. Az újabb, nitrogént tartalmazó un. aminobiszfoszfonátok (alendronát, risedronát, neridronát, incadronát, pamidronát, ibandronát, zoledronát) a farnezil pirofoszfát szintáz gátlása révén a sejtmembrán integritásáért felelős utat támadják. Ez a mevalonát anyagcsere út jelentős szerepet játszik a sejtek növekedésében és túlélésében. (4) Fontos kiemelni, hogy ma már in vitro bizonyítékok sokasága áll rendelkezésre arra vonatkozólag,hogy az aminobiszfoszfonátok közvetlenül is hatnak a daganatsejtekre és gátolják azok növekedését. Preklinikai modellekben a zoledronát erős anti-angiogén hatást is mutat. Biszfoszfonátok alkalmazása prosztata daganat csontáttéteiben Az emlőrákkal ellentétben a prosztatarák biszfoszfonát kezelése kevésbé sikeres. A fájdalom csökkentésére irányuló klinikai vizsgálatok clodronát és etidronát esetén nem tudtak szignifikáns benefit-et igazolni. Az intravénás pamidronát sem csökkentette a szleletális események számát, sőt a szám szerinti eredmények szinte megegyeztek a placébóéval. Az első hatásosnak bizonyuló szer a zoledronát volt. Saad vizsgálata szerint a prosztatarák okozta csontáttétben szenvedő betegeknél a havi egy alkalommal adott 4 mg-os zoledronát infúzió a két éves SRE-t a placebóhoz képest 49%-ról 38%-ra csökkentette. Az első eseményig eltelt idő 321 napról 488 napra hosszabbodott. (2,10) Heidenreich és munkatársai egy mindössze 25 beteget beválasztó, nyílt, prospektív, nem-randomizált vizsgálatban elemezték a 6 mg/4 hét ibandronát hatását és szignifikáns fájdalomcsökkenést észleltek. (5) A rendelkezésre álló adatok alapján 2007-ben egy nemzetközi szakértői panel a zoledronátot javasolta a prosztata csontáttéteinek kezelésére. Az ASCO évi ülésén Broderick és munkatársai számoltak be egy új fázis III vizsgálatról, melyben a tartós antiandrogén kezelés következtében fellépő csontvesztés akadályozására proflaktikus zoledronátot alkalmaztak. A bone mineral density (BMD) szignifikánsan nőtt zoledronsav hatására. (1) Fontos kérdés a biszfoszfonát kezelés időtartamának optimalizálása. Ezt a témát főleg emlőrákban és myelomában vizsgálták. Az anyagi szempontokon túl, a hosszantartó biszfoszfonát kezelésnek toxikus kockázata is van. Mai tudásunk alapján úgy gondoljuk, hogy a biszfoszfonát két éven keresztül biztonsággal adható. A csontmarkerek (pl. vizelet N-telopeptid, szérum csont-specifikus alkalikus phosphatase, BAP) vizsgálata segíthetnek a két éven túli kezelésre alkalmas betegek kiválasztásában. Cook és Coleman vizsgálta a fenti markerek prognosztikus értékét hormon refracter metasztatikus prosztatatumoros férfiaknál. A multicentrikus, randomizált vizsgálatba gyógyszeres vagy sebészi kasztráció ellenére progrediáló 643 férfibeteg került bevonásra. A BAP és a vizelet N-telopeptid értéke szignifikánsan korrelált egymással és a magasabb BAP érték rövidebb túléléssel járt együtt. (3) 31

18 32 radiokemoterápia radiokemoterápia tól kezdődően több olyan esetismertetéssel is találkozhattunk az irodalomban, melyek egy új entitásról, a biszfoszfonát kezelés alatti, az állcsontokban kialakuló nekrózisról (ONJ, osteonecrosis of jaw) számolnak be. Az első nagyobb esetszámú közleményt Ruggiero és munkatársai közölték 63 beteg kapcsán, bár az ő anyagukban a biszfoszfonát terápiát kapó betegek nagy része korábban arckoponya irradiációban is részesült, vagy később foghúzáson esett át. (9) A nekrózis gyakran fogászati intervenció után alakult ki és nem gyógyuló fekély képében jelentkezett. Az irodalomban nem közöltek más anatómiai lokalizációban megjelenő, biszfoszfonát kezelés okozta csontelhalást. Ennek magyarázata az állcsontok speciális anatómiája. A mandibula és maxilla processus alveolarisa a csonthártya hiánya és egyéb sajátosságai (fogak tartása, stb.) miatt fokozottan van kitéve a környezeti behatásoknak, míg ugyanakkor a kezelés hatására az osteoclast funkció bénul. A biszfoszfonát vegyületek anti-angiogenetikus hatása potencírozhatja a már meglévő lokális ischemiát. A sugárkezelés okozta nekrózissal összehasonlítva számos hasonlatosságot találhatunk, úgymint a hypoxia, hypovascularitás és hypocellularitás, de van néhány fontos különbség is. A sugár okozta nekrózis csaknem kivétel nélkül a mandibulában alakul ki, míg a gyógyszer okozta nekrózis 38-43%-a a maxillában. Erre a megfigyelésre kétféle magyarázat létezik. Az egyik, hogy a maxillát ritkábban és kevesebb sugárhatás éri a szájüregi tumorok kezelése során, a másik, hogy a kialakulás mechanizmusa különböző. A biszfoszfonát okozta elhalás pontos incidenciájáról még nincsenek megbízható adataink, de pamidronat esetén 4-6%, zoledronsav kezelések esetén a 36 hónapos kezelési idő alatt 10% körül van. Feltehetőleg sok esetben a kezelőorvosok nem is ismerik fel az összefüggést. Ahogy ez az új kórkép egyre ismertebbé válik, számítani lehet a gyakoriság számszerű emelkedésére. Jelenleg hatásos terápia nem ismert, ezért rendkívül fontos a megelőzés. A biszfoszfonát kezelés előtt a betegnél lehetőleg szájüregi szanáció végzendő és amennyiben a kezelés alatt fogászati beavatkozás válik szükségessé, a biszfoszfonát kezelést legalább egy hónappal előtte javasolt felfüggeszteni. Radioizotóp kezelés Nevezhetjük targeted vagy delivered radiotherapynak is, hiszen a radioaktív, béta sugárzó izotópot a diagnosztikus vizsgálathoz hasonlóan a véráram útján közvetlenül a beteg csontba juttatjuk. Az akkumuláció következtében a tumoros átépülés helyén relatíve nagy dózis koncentrálására kerül sor. Kezdetben erre a célra főleg stroncium-89 és phosphor-32, yttrium-90, és rhenium-186 izotópokat használtak, de a kezelés során gyakran fordult elő protrahált myelon szuppresszio. A bomlási tulajdonságok, mint a felezési idő és a részecske energia befolyással vannak a klinikai karakterisztikára, így például a myelon szuppresszió időtartamára is. Magasabb energiájú sugárzás nagyobb térfogatú csontvelőt tesz ki az expozíciónak. A szamárium rövid felezési ideje (1,9 nap) előnyösebb, mint a phosphor (14,3 nap) vagy a stroncium (50,5 nap) bomlási tulajdonságai. A kívánt dózisteljesítmény eléréséhez szamárium esetén egy hét szükséges, míg phosphor esetén 7 hét, stronciumnál 25 hét. A legnagyobb klinikai vizsgálatot multiplex csontáttétes prosztata tumoros betegeknél Sartor és munkatársai végezték. 204 csontfájdalmaktól szenvedő betegnek adtak 1.0 mci/ kg Sm-153 izotópot. 49 beteg kapott legalább két kezelést. A vizsgálat célja a biztonságosság és hatásosság lemérése volt. A leggyakoribb mellékhatás enyhe és átmeneti fehérvérsejt és thrombocyta szám csökkenés volt mely átlagosan a negyedik héten érte el a mélypontot, de a betegek 90%-ánál a nyolcadik hétre a vérkép normalizálódott. Grade 3 leucopenia csak kevesebb mint 7%-ban fordult elő. Szerzők a fájdalom szignifikáns csökkenését figyelték meg és a válaszadás az ismételt kezelés után is jelentkezett, míg a toxicitás nem fokozódott a kezelések számával arányosan. (11) Porter és kollégái számoltak be az un. Transz Canada vizsgálat eredményéről. Ebben a stroncium-89 hatását elemezték a lokális külső besugárzást követően hormon refrakter prosztataráknál. 126 beteget randomizáltak, egyrészt 20 Gy/ 5 frakció vagy 30 Gy/ 10 frakció lokális besugárzásra, majd ezt követően placebó vagy stroncium-89 kezelésre. Az átlagos és komplett válasz magasabb volt a stronciummal kezelt betegek között, de a különbség nem érte el a statisztikai szignifikancia határát. A PSA és az ALP csökkenés viszont szignifikáns volt a stronciummal is kezelt betegek csoportjában. A következő sugárkezelésig eltelt idő a kezelési ágon 35,3 hónap, a kontroll csoportban 20,3 hónap volt.(7) Jelent meg közlemény a zoledronát és a szamárium izotóp kombinált adásáról is, mely szerint a zoledronsav egyidejű adása nem befolyásolta a Sm-153 szkeletális uptake-t. Sugárkezelés A sugárkezelés célja, hogy fokális lézió esetén a fájdalmat csökkentsük és a fenyegető patológiás törést elkerüljük. A patológiás fraktúra veszélye akkor áll fenn, ha a teherviselő csont corticalis rétegének több mint 50%-a involvált, vagy ha az intertrochantikus régióban több mint 2,5 cm-es a lézió mérete, esetleg ha a csont teljes keresztmetszetében átépült, metastaticus. A prosztatarák csontáttétei esetén a patológiás fractura 10-17%- ban fordul elő. A patológiás fraktúrák 65%-a a femurban, 17%-a a humerusban fordul elő. A palliatív, fájdalomcsillapító percután irradiáció 70-90%-ban hatásos és a hatás nem mutat szignifikáns összefüggést a dózis nagyságával és a frakcionálás mértékével és 1978 között az RTOG nagy nemzeti vizsgálatot vezetett be 5 különböző dózis/ frakcionálás kiértékelésére beteget vizsgáltak, a betegeket véletlenszerűen sorolták a következő karokra: 40,5 Gy 15 frakcióban 20 Gy 5 frakcióban 30 Gy 10 frakcióban 15 Gy 5 frakcióban A betegek 89%-nál volt válaszadás, 83% részleges választ, és 54 % komplett választ észleltek. Nem volt szignifikáns különbség a különböző típusú kezelések között. Az emlő és prosztata rákos betegek nagyobb valószínűséggel választoltak kedvezően a kezelésre mint a tüdő vagy más primer daganatok áttéteiben szenvedők. A hatás átlag tartama 20 hét volt, a teljes fájdalommentességé 12 hét. A klinikai körülményektől függően az újrakezelés csak azoknál a betegeknél javasolható, akiknek rövid a várható élettartamuk Az optimális dózis és frakcionálás kérdése tehát még nyitott. A nagyobb prospektív klinikai vizsgálatok igen nagyfokú heterogenitást mutatnak, különböző fájdalom scoring szisztémákat használnak, különböző analgetikumokat illetve kemoterápiás vagy hormonalis kezeléseket alkalmaznak, ezért összehasonlításuk nem lehetséges. Annyi biztonsággal kijelenthető, hogy az egy ülésben leadott 6-8 Gy foton, vagy telekobalt besugárzás épp olyan mértékben csökkenti a fájdalmat, mint a tíz alkalommal adott 2-3 Gy. Vannak olyan megfontolások is, hogy a hipofrakcionálás tartósabb hatást eredményezhet. A csontáttétek palliatív besugárzására kiválóan alkalmas a csontban nagy relatív biológiai effektivitást (RBE) mutató kv-os röntgen besugárzás is. Jó fájdalomcsillapító effektussal járhat kiterjedt betegség esetén a wide field/half body irradiáció 8-10 MeV fotonnal. Amennyiben az anatómiai szituáció lehetővé teszi, a beteg várható életkilátásait is figyelembe véve törekedni kell a fenyegető fraktúra műtéti úton való elkerülésére. Fixáció, profilaktikus fixáció akkor jöhet szóba ha a várható élettartam hosszabb, mint 3 hónap és a beteg általános állapota olyan, hogy képes elviselni nagyobb beavatkozást. További feltételek, hogy a fixáció hatására a beteg mobilissá válása remélhető és a csont minősége a proximalis és distalis részeken a fixációt lehetővé teszi. Összegzésképpen megállapíthatjuk, hogy ossealis disseminatiot adó prosztatarákos betegeknél a palliatív módszerekkel jelentősen sikerülhet a betegek életminőségét javítani, sőt akár élettartamukat meghosszabbítani. A most folyó klinikai vizsgálatok már új célpontokra ható szereket vizsgálnak, mint például az endothelin-a receptort bénító atrasentan, vagy az mtor inhibitor everolimus és a D-vitamin analóg calcitriol. Az endotheliális sejteket támadó thalidomid, vagy a bevacizumab is effektív terápiát jelenthetnek a csontáttétek esetén. Annak teljes megértése, hogy szelektálódnak a prosztatatumor sejtjei a csontban való depozícióra nagy lépést jelenthet az oki terápia felé. Irodalom 1. Broderick W, Campbell S, Moritz T, et al. A phase III trial of zoledronic acid (Z) to prevent osteoporosis in men on early and prolonged androgen deprivation therapy (ADT) in a high risk VA population. Proceedings of the ASCO Genitourinary Cancers Symposium Abstract Coleman RE. Metastatic bone disease: clinical features, pathophysiology and treatment strategies. A Cancer Tret Rev 2001;27: Cook RJ, Coleman R, Brown J, et al. Markers of Bone Metabolism and Survival in Men with Hormone-Refractory Metastatic Prostate Cancer. Clin Cancer Res 2006;12(11): Goldstein JL, Brown MS. Regulation of the mevalonate pathway. Nature 1990; 343(6257): Heidenreich A, Elert A, Hofmann R. Ibandronat in the treatment of prostate cancer associated painful osseous metastases

19 34 radiokemoterápia radiokemoterápia 35 Prostate Cancer Prostatic Dis 2002;5: Mundy GR. Metastasis to bone: causes, consequences and therapeutic opportunities. Nat Rev Cancer 2002;2: Porter AT, McEwan JB, Powe JE, et al. Results of a randomized phase III trial to evaluate the efficacy of stroncium-89 adjuvant to local field external beam irradiation in the management of endocrine resistant metastatic prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;25: Roodman GD. Mechanism of bone metastasis. N Engl J Med 2004;350: Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ et al. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg 2004;62: Saad F, Gleason D, Murray R et al. Zoledronic acid is well tolerated for up to 24 months and significantly reduces skeletal complications in patients with advanced prostate cancer metastatic to bone. J Urol 2003;169(Suppl): Sartor O, Reid RH, Bushnell DL et al. Safety and efficacy of Repeat Administration of Samarium Sm-153 Lexidronam to Patients With Metastatic Bone Pain. Cancer 2007;3:109: KEMOTERÁPIA DÓZISREDUKCIÓJÁNAK SZÜKSÉGESSÉGE A LOCALISAN ELŐREHALADOTT MÉHNYAKRÁK RADIOKEMOTERÁPIÁJÁBAN The nessesary of the dose reduction in the radiochemotherapy for local advanced cervix cancer Összefoglalás Dr. Sinkó D, Dr. Patyánik M, Király R, Dr. Nemeskéri Cs, Dr. Póti Zs A vizsgálat célja a méhnyakrák concomitans radiochemoterápiában az eltérő cisplatin dózisokkal szerzett tapasztalatok ismertetése a terápiás válasz és mellékhatások függvényében. A Fővárosi Onkoradiológiai Központban július és március között 118 méhnyakrákos betegen végeztek concomitans radiochemoterápát, melyek közül 107 beteg volt tovább követhető. A magas energiájú percutan sugárkezelés (Megavoltterápia) összdózisa a kismedence területére 50,4 Gy volt, 1,8 Gy frakciókban, hetente egyszer a sugárkezelést megelőzően 40 mg/m 2, illetve 30 mg/m 2 vagy 20 mg/m 2 cisplatin adásával kiegészítve. 21 esetben a radiochemoterápia alatt a cisplatin dózisa 30 mg/m 2 volt, akik közül 17 betegnél (80 %) sikerült meghaladni a 4 ciklust. 72 esetben 40 mg/m 2 cisplatin adását követően már csak 31 (43 %) betegnél sikerült 4 ciklusnál több kemoterápiát alkalmazni. Ugyanakkor 14 esetben a cisplatin dózisa alacsonyabb volt, 30 mg/m 2 -nél, akik közül 12 (85,7 %) betegnél a ciklusszám 4-nél több volt. A beteganyag részletesebb analízise alapján látható volt, hogy a cisplatin dózisa milyen összefüggést mutat a ciklus számmal, terápia hatásával és mellékhatásával. A dózis redukció során, amennyiben a cisplatin dózisa 30 mg/m 2 volt, a terápiás eredmények lényeges különbséget nem mutattak a 40 mg/ m 2 -hez képest, jobb életminőség mellett. A cisplatin ennél alacsonyabb dózisa esetén az eredményesség szignifikánsan rosszabbodott. Saját eredmények alapján megállapítható, hogy a cisplatin heti optimális dózisa 30mg/m 2. Summary The aim of the assay to review the experiences on the therapeutic response and side effects of the concomitant radio-chemotherapy of cervix uteri carried out with different cisplatin doses. In The Municipal Centre for Oncoradiology 118 patient suffering cervix uteri cancer were treated with concomitant radio-chemotherapy in the period between July2002 and March patients of them colud be followed up. The total dose of the high energy external radiation therapy was 50.4 Gy with 1.8 Gy fraction dose on the area of the small pelvis. Before the radiation treatment 40mg/m 2, 30mg/m 2 or 20 mg/m 2 cisplatin was administered once a week. The dose of the cisplatin was 30 mg/m 2 in 21 cases and among them in 17 cases (80%) the 4 cycle could be exceeded while in 72 cases where 40mg/ m 2 cisplatin was administered; the 4 chemotherapy cycles could be exceeded only at 31 patient (43%). In the same time the cisplatin dose was lower than 30 mg/m 2 for 14 patients and in the case of 12 (85,7%) the number of the cycles was more than 4. On the base of a detailed analysis, the type of the connection between the number of cycles, the therapeutic side effects could be followed. In the course of the dose reduction there was no significant difference in comparison of therapy results, however the quality of life was better if 30mg/m 2 cisplatin was administered instead of 40mg/m 2. If less than 30mg/m 2 cisplatin was administered the results were significantly worse. On the base of our own results, it can be stated that the optimal weekly dose of cysplatin is 30 mg/m 2. Bevezetés A sugárterápiát, mint terápiás modalitást a múlt század elejétől kezdtek rutinszerűen alkalmazni, a méhnyakrák kezelésében, főként a lokoregionálisan előrehaladott stádiumokban. A 70-es évektől kezdve számos kísérlet történt az eredmények javítására, ezek között elsősorban a high 34 35

20 36 radiokemoterápia radiokemoterápia 37 dose rate afterloading (HDR-AL) brachyterápia, a kezelési idő rövidítése és a neutron besugárzás említendő (10,11,12). Mivel az eredmények még mindig nem voltak optimálisak, ezért a figyelem a kombinált kezelések felé fordult, amelyek közül a radiochemoterápia és/vagy a radiohyperthermia hatásosabbnak tűnt. (5,7,13,14,16,18,20,21). Más daganat lokalizációkhoz hasonlóan (fej-nyak tumorok, tüdőrák, nyelőcsőrák, hólyag és végbélrák) az egyidejű sugár és kemoterápia kombinálása előnyös mind a terápiás válasz, mind a mellékhatások figyelembevételével (1,2,3 ). A gyógyszeres és sugárkezelés egyidejű (konkomittáló, konkurrens, szinkron) alkalmazása javítja a helyi sugárkezelés eredményeit. A két terápiás módszer együttes alkalmazásának előnye, hogy a kemoterápia hat a besugárzás területén kívül eső mikrometasztázisokra is, továbbá a besugárzás területén belül kihasználja a két modalitás additív és szinergista hatását, valamint csökkenti a keresztrezisztencia kialakulásának kockázatát. A méhnyakrák multimodalis terápiája során értékelt gyógyszerek és terápiás protokollok skálája széles. A korábban végzett klinikai vizsgálatok igazolták a hydroxyurea és a sugárkezelés együttes alkalmazásának hatékonyságát. A GOG (Gynecologic Oncology Group) prospektív randomizált vizsgálata szerint (5) a RR (response rate), a PFS (progression free survival) és a túlélés egyaránt kedvezőbb volt a hydroxyurea és sugárkezelést kapott betegeknél, mint akik csak besugárzásban részesültek. Ezt követően a cisplatin tartalmú radiochemoterápiás kezeléseket hasonlították össze az egyedüli sugárterápia, illetve sugár és hydroxyurea együttes adásának hatékonyságával. A cisplatinra azért esett a választás, mert a szer monoterápiában is hatékonynak bizonyult és emellett mérsékelt csontvelői toxicitása ismert volt. Ugyanakkor a cisplatin fontos szerepet tölt be a szubletális sugársérülés utáni repair folyamatok gátlásában és a nekrotikus (hypoxiás) sejtek érzékenyítésében. Állatkísérletek igazolták, hogy a gyógyszer közvetlenül a sugárkezelés előtt adva hatékonyabb (6). A cisplatin mellé számos esetben 5-Fluorouracilt (5-FU) adtak, mely S-fázisspecifikus antimetabolitként a sugárzás sejtkárosító hatásával interferál. A folyamatos 5-FU adagolás csakúgy, mint a gastrointestinalis daganatok esetén eredményesebb volt, ezért a legtöbb terápiás protokoll ezt ajánlja. Az eredmények a cisplatint is tartalmazó radiochemoterápiás protokollokban minden esetben szignifikánsan hatékonyabbnak bizonyultak. A 90-es években 5 nagy prospektív, randomizált (két-, illetve háromkarú) vizsgálatot végeztek, melyben összehasonlították a cisplatin alapú radiochemoterápia hatékonyságát az egyedüli sugárkezeléssel, illetve hydroxyurea és sugárkezelés együttesével. Megállapították, hogy a cisplatin alapú kombinált radiochemoterápia szignifikánsan csökkentette a recidíva és a halálozás relatív kockázatát (3). Ezeket az eredményeket látszik igazolni egy Francia munkacsoport 2008.januárjában publikált metaanalízise, amely 6 nagy prospektív randomizált vizsgálatot dolgoz fel és egyértelműen igazolja, hogy a chemoirradiatio szignifikánsan javítja a teljes túlélést (8). A National Cancer Institute (NCI) állásfoglalása szerint konkurrens radiochemoterápia alkalmazása kifejezetten javasolt minden olyan méhnyakrákos beteg esetében, akiknél a sugárterápia is indokolt. (15). A leginkább elfogadott radiochemoterápiás protokoll a sugárkezelés és az egyidejű, hetente egy alkalommal adott cisplatin (40 mg/m 2 dózisban) monokemoterápia kombinációja. A Fővárosi Onkoradiológiai Központban ben kezdtük ezen terápiás protokoll alkalmazását és július és március között 66 beteget kezeltünk ez alapján. A betegek jelentős hányadánál a fellépő súlyos hematológiai toxicitás miatt a kezelést komplettálni nem sikerült. Az irodalomból jól ismert tény, hogy a kezelés megszakítása és a kezelési idő meghosszabbítása kedvezőtlenül befolyásolja a terápiás eredményeket. A korábbi tapasztalatok alapján úgy gondoltuk, hogy amennyiben a 40 mg/m 2 cisplatin dózisát redukálhatjuk 30mg/ m 2 -re, vagy 30mg/m 2 -nél kevesebbre magasabb számban tudjuk komplettálni a kezelést. Az alacsonyabb cisplatin összdózis hatását ezáltal kompenzálja a nagyobb ciklusszám, illetve a rövidebb terápiás idő és a mellékhatások számának csökkenése. (17) Ezen gondolatot látszik igazolni egy Japán munkacsoport ban közölt vizsgálata, amely 21 beteg anyagát feldolgozva szignifikánsan magasabb hematológiai toxicitást és alacsonyabb kemoterápiás ciklusszámot igazolt annál a betegcsoportnál, akik heti 40 mg/m 2 cisplatint kaptak, összehasonlítva a heti 30mg/m 2 cisplatin kezelésben részesülőkkel (4). Beteganyag és módszer A Fővárosi Onkoradiológiai Központban július és március között 118 betegnél végeztünk méhnyakrák miatt radiochemoterápiát, melyen belül a cisplatin dózisa különböző volt. 11 beteg nem volt követhető, ezért adataik feldolgozásunkban nem szerepelnek. A betegeket aszerint csoportosítottuk, hogy mennyi cisplatin egységdózist kaptak, hogy történt-e náluk műtét és hány ciklus cisplatin monoterápiát kaptak a kezelések során. A betegek átlag életkora a két csoportban közel azonos volt (1.csoport-nem műtött: 56.8 év, 2.csoport-műtött, magas kockázatú: 48.3 év.) A szövettani vizsgálat leggyakrabban planocellularis carcinomát igazolt (92/107), ezen kívül carcinoma adenosquamosum (4/107), adenocarcinoma (5/107), carcinoma mucoepidermoides (3/107), és carcinoma microcellulare (3/107) fordult elő. A betegek cisplatin heti dózisa alapján 3 csoportba voltak besorolva: 40 mg/m 2, 30 mg/m 2, vagy 30 mg/m 2 -nél kevesebb. Ciklusszám szerint 2 csoportot különböztettünk meg.: 4 ciklusnál több vagy kevesebb. Heti egy alkalommal történő cisplatin chemoterápia mellett kismedencei magas energiájú fotonbesugárzást végeztünk, a kezelés előtt vagy után HDR-AL kiegészítéssel. A kismedence Megavolt terápiát 50.4/1.8 Gy összgócdózisban végeztük, a parametriumok területére adott 6-12 Gy dóziskiemelő (boost) fotonbesugárzással vagy definitív besugárzáskor 2-3 x 6 Gy A pontra számított HDR-AL kezeléssel kiegészítve. Eredmények júliusa és márciusa között cervix uteri tumor miatt radiochemoterápiával kezelt 107 beteg anyagát dolgoztuk fel. 14 esetben a cisplatin alapú radiochemoterápiánál a dózis 30 mg/m2-nél alacsonyabb volt (1. táblázat). A 14-ből 12 (85,7 %) esetben volt a ciklusszám 4-nél több. Mind az 1-es, mind a 2-es csoportban a terápiás eredmények kedvezőbbek voltak ha a ciklusszám meghaladta a 4-et. A 30 mg/m 2 (2. táblázat) dózisú kemoterápiás csoportban 21 betegből 17-nél (80%) sikerült meghaladni a 4 ciklust. Itt is megfigyelhető az a tendencia, hogy a 4-nél magasabb ciklusszám esetén kedvezőbb a terápiás hatás. 40 mg/m 2 cisplatin adását követően a 72 betegből már csak 31 (43%) betegnél sikerült 4 ciklusnál több kemoterápiát alkalmazni (3. táblázat). 1. táblázat: Cisplatin dózisa 30mg/m 2 nél kevesebb. (TM: Tünetmentes PR: Progresszió) OPERÁLT CIKLUSOK SZÁMA NEM OPERÁLT CIKLUSOK SZÁMA 4 ALATT 4 FELETT 4 ALATT 4 FELETT TM PR TM PR TM PR TM PR 0/0 0/0 2/2 0/2 0/2 2/2 1/10 9/10 2. táblázat: Cisplatin dózisa 30mg/m 2 OPERÁLT CIKLUSOK SZÁMA NEM OPERÁLT CIKLUSOK SZÁMA 4 ALATT 4 FELETT 4 ALATT 4 FELETT TM PR TM PR TM PR TM PR 1/2 1/2 5/8 3/8 0/2 2/2 3/9 6/9 3. táblázat: Cisplatin dózisa 40mg/m 2 OPERÁLT CIKLUSOK SZÁMA NEM OPERÁLT CIKLUSOK SZÁMA 4 ALATT 4 FELETT 4 ALATT 4 FELETT TM PR TM PR TM PR TM PR 6/16 10/16 13/18 5/18 3/15 12/15 12/23 11/23 Szoros összefüggést fedeztünk fel a terápia dózisa és az eredményesség között (4.táblázat). A dózis redukció során amennyiben a cisplatin dózisa 30 mg/m 2 volt a terápiás eredmények lényeges különbséget nem mutattak a 40 mg/m 2 -hez képest. Amennyiben azonban a cisplatin dózisa ennél alacsonyabb volt az eredményesség szignifikánsan rosszabbodott. Úgy tűnik, hogy a terápiás eredmény a ciklus számmal is szoros kapcsolatban van, mivel ha a cytostatikus kezelés 4 ciklusnál kevesebb alkalommal történt ez lényegesen befolyásolta a terápiás eredményt. A 30 mg/m 2 cisplatin dózisnál a betegek 20 %-ánál 36 37