GYÓGYSZER GYSZEREK EK HEPATOTOXICITÁSA. Gyermekgasztroenterológia gia

Átírás

1 GYÓGYSZER GYSZEREK EK HEPATOTOXICITÁSA Szınyi László 2009 Gyermekgasztroenterológia gia

2 Gyógyszer által okozott májkárosodás s kritériumai riumai (J. Hepatol.. 11, ,1990.) 176,1990.) A tünetek t megjelenésének nek ideje az expozíci ciót követıen en 5 60 nap között k valósz színő <5 - >60 nap lehetséges A gyógyszer gyszer elhagyása után n a tünetek t javulnak <15 nap hepatocellularis reakció esetén > 1 hónap cholestatikus reakció esetén Ismétel adást követk vetıen en tünetek t megjelenésének nek ideje 1 15 nap hepatocellularis reakció esetén 1 90 nap cholestatikus reakció esetén Gyermekgasztroenterológia

3 Gyógyszer expozíci ció és s tünetek t megjelenése közötti k idı Rövid idı Órák napok, Pl: acetaminophen Intrinsic toxicitás. Közepes idı 1 8 hét, h Pl: phenytoin Hyperszenzitivitás és s idioszinkrázia zia Hosszú idı 1 12 hónap, h Pl: : INH idioszinkrázia zia Gyermekgasztroenterológia

4 Általános megállap llapítások I. Biokémiai, szövettani és klinikai szempontból nagyon sokféle lehet. A gyógyszer gyszer okozta májkárosodás gyermekkorban ritkább mint felnıttkorban ttkorban. A gyermekkori májkárosodás más mint a felnıttkor ttkori. Diagnosztikája nehezebb mint felnıttkorban ttkorban. Gyermekgasztroenterológia

5 Általános megállap llapítások II. Akut hepatitis icterusszal életveszélyes lyes lehet. Néhány gyógyszer gyszer különbk nbözı tüneteket okozhat: Diclofenac: : akut és s krónikus hepatitis. Augmentin: cholestasis/kevert és s ritka akut hepatitis. A cholestasissal és s krónikus hepatitissel járój eltérések zöme hyperszenzitiv immun mechanizmussal alakul ki. Eltekintve egyes ritka esetektıl és s a vanishing bile duct betegségt gtıl, a gyógyszer gyszer okozta májkm jkárosodások sok a gyógyszer gyszer elhagyása után n reverzibilisek. Gyermekgasztroenterológia

6 Gyógyszer toxicitás s az életkor függvényében Gyermekgasztroenterológia

7 A gyógyszer gyszer okozta májkárosodás gyakorisága ga gyermekkorban kórházi felvételek 2%-a, onkológiai betegek 22%-a, 0 és 5 évesek között gyakoribb,, mint idısebbekben sebbekben, leggyakrabban májkárosodástst okozó gyógyszerek gyszerek acetaminophen aspirin ampicillin,, amoxicillin diphedan szulfonamid Gyermekgasztroenterológia

8 Gyermekkori, gyógyszer gyszer okozta májkárosodás sajátoss tosságai alul diagnosztizált és alul közölt, gyermekek kevés gyógyszert gyszert szednek, nem fogyasztanak alkoholt, nem dohányoznak nyoznak, nem kövérek, az életkor elırehaladt rehaladtával a gyógyszer gyszer metabolizmus sebessége csökken kken, pubertás hatása Gyermekgasztroenterológia

9 A májkárosodás mechanizmusai intrinsic hepatotoxin megjósolhat solható dózis függı van állatmodell idioszinkráziás hepatotoxin immunoallergiás (halothan,, ACE inhibitor) metabolikus(valproatsav valproatsav, izonicid) nem jósolható meg ritka sporadikus hypersensitivitás Gyermekgasztroenterológia

10 Gyógyszer metabolizmus fázisai I. fázis hydrophob anyagból intermedier anyag lesz cytochrom-p450 segíts tségével indukálhat lhatóság 36 család ismert, az aminosav szekvencia különbözısége miatt poor metabolizer extensive metabolizer II. fázis inaktiválás, detoxifikálás specifikus sejtekhez való kötıdés canaliculus sejt csillagsejt (Ito) endothelsejt intracellularis részhez kötıdés DNS mitochondrium lipid szintézis zis Gyermekgasztroenterológia

11 A májeltérések spektruma I. acut hepatitis hepatitis-cholestasis steatosis, microvesic. 3. zóna necrosisa granuloma adenoma malignus tumor isonicid, halothan erytromycin, nitrofurantoin, azathioprin valproátsav tsav, tetracyclin paracetamol szulfonamid ösztrogen, anabolikus steroid ösztrogen, anabolikus steroid Gyermekgasztroenterológia

12 A májeltérések spektruma II. Vascularis eltérés peliosis vena hep. thromb. veno-occl.betegs occl.betegség nem cirrhotikus port.hyp. ösztrogen,, androgen ösztrogen pyrrolizidin, busulfan arzén, vinil chlorid Gyermekgasztroenterológia

13 Gyógyszer indukálta májkm jkárosodás Gyermekgasztroenterológia

14 Gyermekgasztroenterológia

15 Akut májelm jelégtelenséget get okozó gyógyszerek, gyszerek, Gyakori ( 10 % felett) IHN, phenytoin, propylthiouracil, valproátsav tsav. Mérsékelt (2-9%k 9%között) nitrofurantoin, ketokonazol, disulfiram, sulfasalazin, methyldopa, Ritka (1% alatt) amoxicillin/clavulansav clavulansav, brofenac, carbamazepin, ibuprofen, 6-mercaptopurin, naproxen, simvastatin, trimethoprim/sulfisoxazol sulfisoxazol. melyek májtranszplantációt tettek szüks kségessé. Gyermekgasztroenterológia

16 Hepatotoxicitas formái Acut hepatitis Steatosis Cholestasis Gyermekgasztroenterológia

17 Acetaminophen I. egy nagy dózis rendkívül hepatotoxikus a 3. zónában okoz necrosist toxikus hatás glukuronizáci ció, szulfatálás a norm. metabolizmus ha ez telített tett, akkor P450 út, mely eredménye egy rendkívül toxikus anyag (N-acetyl acetyl-p-benzoquinoneimin) ), ez glutationnal konjugálódik dik,, ha van glutation N-acetylcystein segíti a konjugáci ciót toxikus hatás nı P450 gátlása (cimetidin), éhezés, mely csökkenti a glutathion mennyiségét alkohol fogyasztás Gyermekgasztroenterológia

18 Acetaminophen II. kezdeti tünet: hányás, majd májelégtelenség N-acetylcystein adása 10 órán belül hatásos sos,, 24 órán túl kevésb sbé gyermekkorban inkább szulfatálás, kevesebb glukuronizáci ció, ez 12 éves korban megfordul, ez lehet az oka, hogy a gyermekekben kevésb sbé toxikus az acetaminophen Gyermekgasztroenterológia

19 Gyermekgasztroenterológia

20 Az acetaminopen metabolizmusa Gyermekgasztroenterológia

21 Halothan 1: és 1: között, felnıttekben gyakoribb 8 esetbıl (11 hó-15 h év) egy meghalt, többi meggyógyult gyult cytochrom P450, toxikus metabolitok keletkeznek lipid peroxidáci ció, emberben ritkább neoantigen képzıdés IMMUNMECHANIZMUS Gyermekgasztroenterológia

22 Izonicid és rifampicin felnıtt ttével azonos gyakoriság (0,1-7,1 %), acut vírus hepatitis képe - szövettan vettan, tünetek, laboratóriumi riumi eltérések sek, fokozott kockázat súlyos tbc, kombinált kezelés, gyors acetylator típus. Gyermekgasztroenterológia

23 Minocyclin acne esetén használj lják acut hepatitis, icterus,, transaminitis aminitis,, ANA pozitivitás gyógyszergyszer elhagyása után gyógyul gyulás két esetben súlyos egy exit egy LTx Gyermekgasztroenterológia

24 Hepatotoxicitas formái Acut hepatitis Steatosis Cholestasis Gyermekgasztroenterológia

25 Microvesicularis steatosis Aspirin Valproátsav NSAID (ibuprofen( ibuprofen, pirprofen) Antidepresszánsoknsok Tetracyklinek Gyermekgasztroenterológia

26 Aspirin 300 ismert eset, jelentıs része juvenilis rheumatoid arthritis, kevesebb rheumás láz, általános tünetek, hepatocellularis necrosis és steatosis, lehet halálos los is Gyermekgasztroenterológia

27 Gyermekgasztroenterológia

28 Szövettani eltérés Gyermekgasztroenterológia

29 Esetismertetés 10 é beteg, m. sacer,, 4 éve kap 20 mg/kg valproatsavat.. A dózist d emelni kellett 25 mg/kg-ra és s egy hónap h múlva m carbamazepin kiegész szítést st kapott. Két hét múlva stupor miatt kórházi felvétel. Felvételkor a gyermek sárga volt, SGOT: 284 IU/l, SGPT: 155 IU/l. Szérum bilirubin: 114 micromol/l, NH4 784 micromol/l. Gyermekgasztroenterológia

30 Valproátsav a valproátsav egy zsírsav a gyógyszer gyszer szedését követı 4 hónapon belül jelentkezik, de lehet késıbb is, enyhe vagy súlyos hepatitis képében Reye-szindr szindrómárara emlékeztet keztetı tünetek toxikus metabolitok és idiosyncrasia béta-oxidáció gátlása lehetséges mitochondriumok sérülnek Gyermekgasztroenterológia

31 Diphedan 17 eset szerepel az irodalomban, lehet halálos los szisztémás betegség tüneteivel jelentkezik, gyógyszergyszer hyperszenzitív reakció láz, kiütés (morbilliform,, Stevens-Johnson), lymphadenopathia, eosinophilia, leukocytosis, májban foltos necrosis methylprednisolon más barbiturát metabolizmusa is károsodhat!! Gyermekgasztroenterológia

32 Hepatotoxicitas formái Acut hepatitis Steatosis Cholestasis Gyermekgasztroenterológia

33 Gyógyszer indukálta cholestasis Hepatocellularis formái canalicularis is (sex hormonok ok) kevert forma (cholestaticus hepatitis, pl: phenothiazines) Ductularis is/ductalis acute and spontán oldódás krónikus, mely biliaris is cirrhosis/ductopeni ductopeniához vezet cholangitis sclerotisans Extrahepaticus cholangitis sclerotisans (formalin, 5-FU) 5 cholelithiasis (ceftriaxone, somatostatin) Gyermekgasztroenterológia

34 Gyógyszer indukálta cholestasis Phenothiazinok. ok. Anticonvulsansok ok, carbamazepine. Antibiotikumok (erythromycin, flucloxacillin, nitrofurantoin, trimethoprim-sulfisoxazol sulfisoxazol). Reuma ellenes szerek (aranysók, sulindac). Antidepresszáns nsok (amineptine, imipramine, iprindole). Cardiovascularis is szerek (ajmaline, nifedipine, propafenone). Egyebek (carbimazole, chlorpropamide, azathioprine) Gyermekgasztroenterológia

35 Cholestasis Gyermekgasztroenterológia

36 Cholestasis patomechanizmusa Gyermekgasztroenterológia

37 Phenobarbital 13 közölt esetbıl 7 volt gyermek, lehet halálos los gyógyszergyszer hyperszenzitív reakció gyógyszer gyszer megkezdése után 1-8 héttel láz, kiütés, acut hepatitis coagulapathiával val, ascitesszel, mechanizmus ismeretlen,, DE feltételezhet telezhetı az aktiv metabolit detoxifikálási útjának veleszületett letett enzimopathiája ja, más barbiturát metabolizmusa is károsodhat. Gyermekgasztroenterológia

38 Amoxicillin- clavulansav toxicitás Feltételezett telezett gyakoriság, g, 1/ kezelés. Férfiakban gyakoribb és > 60 év. Kezelés s idıtartama 7-60 nap között, k tünetek gyakran a gyógyszer gyszer abbahagyása után 1-4 héttel jelentkeznek. Rendszerint benignus us, de lehet irreverzibilis ductopenia és s fulmináns ns májelm jelégtelenség. g. Szövettan lehet: granulomatosus us hepatitis, cholestasis és ductopenia. Kivételesen lehet eosinophilia és extrahepatikus manifesztáci ció. Gyermekgasztroenterológia

39 Szulfonamidok bármely szulfonamiddal elıfordul (Pl: Salazopyrin), gyógyszergyszer hyperszenzitív reakció, a szulfonamid hapténk nkéntnt szerepel, granulómás hepatitis, általában lassú acetylatorok az érintettek, metabolikus idiosyncrasia és nem egyszerő allergia. Gyermekgasztroenterológia

40 Erythromycin valamennyi erythromycin származ rmazák hepatotoxikus cholestasis a jellemzı mechanizmus nem ismert Gyermekgasztroenterológia

41 Cyclosporin extrem lipophil molekula cholestasis hepatocellularis károsodás szövettani eltérése nélkül Gyermekgasztroenterológia

42 Methotrexat tartós, alacsony dózis adása hepatotoxikus lehet, kumulatív hatás akoholos hepatitisre emlékeztet fibrosis alakulhat ki mechanizmus nem ismert Gyermekgasztroenterológia

43 Onkológiai gyógyszerek gyszerek általában steatosis, hepatocellularis necrosis és fibrosis veno-occlusive occlusive betegségek gek cytosin arabinosid, busulfan, irradiáci ció, endothel sejtek szerepe a kialakulásban Gyermekgasztroenterológia

44 Gyógyszer expozíci ció és s tünetek t megjelenése közötti idı lehet Néhány óra, néhány ny hét, h (egy válasz v nem igaz) 10 hónap, h néhány ny év. Gyermekgasztroenterológia

45 A gyermekkori gyógyszer gyszer hepatotoxicitásra jellemzı: (egy válasz v nem igaz) alul diagnosztizált és alul közölt, gyermekek kevesebb esebb gyógyszert gyszert szednek, az életkor elırehaladt rehaladtával a gyógyszer gyszer metabolizmus sebessége csökken kken, gyermekkorban gyakoribb, mint felnıttkorban. Gyermekgasztroenterológia

46 Gyermekkorban a leggyakoribb hepatotoxicus gyógyszerek gyszerek Acetaminophen (egy válasz v nem igaz) Aspirin Ampicillin,, amoxicillin Ascorbinsav Gyermekgasztroenterológia

47 Gyermekgasztroenterológia