Tantermi előadás. Nagy Viktor Semmelweis Egyetem, ÁOK, II. Belgyógyászati Klinika

Átírás

1 Tantermi előadás Nagy Viktor Semmelweis Egyetem, ÁOK, II. Belgyógyászati Klinika Polycythaemia. Agranulocytosis. Leukaemiák. Oralis felismerésük és kezelésük. Budapest, IX. 22.

2

3 Felnőttkori élettani haemopoesis Alapvetően a csontvelőben A lymphoid sejtek érésében a perifériás nyirokszervek (nyirokcsomók, lép, thymus) is részt vesznek Haemopoeticus el nem kötelezett őssejtekből Szignálok cytokinek- hatására (CSF = coloniastimuláló faktorok pl. erythropoetin, interleukinek, gátlófaktorok) Mikrokörnyezet biztosítása: csontvelői stromasejtek

4 multipotens (pluripotens) unipotens thymusban nyirokcsomókban, lépben coloniastimuláló faktorok

5 A vérképzés alapelve pluripotens őssejt (colonia)stimuláló faktorok, cytokinek myeloid irány mikrokörnyezet pl.: csontvelő, lép

6

7 Normális csontvelőkép

8 Csontvelőkép, myelocyták promyelocyta myelocyta metamyelocyta

9 Csontvelői kép: plazmasejtek plazmasejt paraproteint secernal

10 Plazmasejtek két sejtmag plazmasejt

11 Perifériés vér kenet granulocyta thrombocyta erythrocyta

12 Perifériás vér kenet - másképp leukocyta thrombocyta erythrocyta

13 Vörösvértestek

14 Fehérvérsejtek

15 Vérlemezkék

16 Erythropoesis A vörösvértestek/sejtek jellemzői: benyomott korong (piskóta, fánk) alak 4,5-5 millió/mm 3 2x8 µm, MCV: 90 fl (=femtoliter 1-15 l) sejtmag, mitochondrium, önálló mozgás nincs kifejlődés: csontvelő, lebontás: lép élettartam: nap feladat: O 2 -szállítás festékanyag: hemoglobin, a sejt 1/3-a, MCH 32 pg, m: 64,5 kdalton

17 Erythropoesis 2 A haemoglobinszintézis üteme függ: erythropoetin, transzferrin vastartalma, oxigén A vörösvérsejtképzés üteme: normo-, hypo-, hyperregeneratív (mérés: reticulocyta) anaemia versus polycythemia csontvelőben normálisan Myelo/Erythr.: 2-4/1 Szükséges anyagok: vas (haemoglobinképzés) B12, folsav (DNS képzés) veséből az erythropoetin (oxigénhiányra növekszik)

18 Vörösvétestképződés rendellenességei anaemiák vérképzés zavara (aplasztikus, megaloblasztos, vashiányos, renális, tumoros) lebontás zavara (corpuscularis haemolysis pl: enzimhiány, haemoglobinopathia; extracorpuscularis haemolysis pl.: fertőzés, fizikokémiai értalom, immunmediált) vérvesztés eloszlás zavara (raktározás a lépben-hypersplenia polyglobuliák

19 Polyglobuliák elkülönítő kórismézése Relatív: abszolút vvt-szám normális, plazmatérfogat csökkent pl. exsiccosis Abszolút erythropoesis autonom proliferációja (EPO szint lecsökken): polycythemia rubra vera erythropoesis másodlagos proliferációi

20 Erythropoesis másodlagos proliferációja EPO termelés autonom fokozódása paraneoplasias sy, pl. hypernephroma /bizonyos vesebetegségek, pl cystás vese /familiáris erythrocytosis (autoszomalis recesszív) EPO termelés reaktív/kompenzációs fokozódása hypoxia: Exogén (magas hegyen), Endogén (tüdőbetegség-dohányzás, jobb-bal shunt) kóros haemoglobinok (veleszületett methaemoglobinaemia, carboxihaemoglobin dohányzókban) Exogén EPO-bevitel (DOPPING!!!) Erythropoesis hormonális serkentése (Cushing kór, kortikoszteroidok, androgének adása)

21 Erythropoesis másodlagos proliferációja EPO termelés autonom fokozódása paraneoplasias sy, pl. hypernephroma /bizonyos vesebetegségek, pl cystás vese /familiáris erythrocytosis (autoszomalis recesszív) EPO termelés reaktív/kompenzációs fokozódása Hypoxia: Exogén (magas hegyen), Endogén (tüdőbetegség-dohányzás, congenitalis vitium jobb-bal shunt) Kóros haemoglobinok (veleszületett methaemoglobinaemia, carboxihaemoglobin dohányzókban) Exogén EPO-bevitel (DOPPING!!!) Erythropoesis hormonális serkentése (Cushing kór, kortikoszteroidok, androgének adása)

22 Erythropoesis másodlagos proliferációja EPO termelés autonom fokozódása paraneoplasias sy, pl. hypernephroma /bizonyos vesebetegségek, pl cystás vese /familiáris erythrocytosis (autoszomalis recesszív) EPO termelés reaktív/kompenzációs fokozódása 1015-giai-ma-bi-an-cua-nguoi-da-xanh.html Hypoxia: Exogén (magas hegyen), Endogén (tüdőbetegség-dohányzás, jobb-bal shunt) ;year=2013;volume=2;issue= Kóros haemoglobinok (veleszületett methaemoglobinaemia, carboxihaemoglobin dohányzókban) Exogén EPO-bevitel (DOPPING!!!) 2;spage=154;epage=155;aulast=Singhai Erythropoesis hormonális serkentése (Cushing kór, kortikoszteroidok, androgének adása)

23 Erythropoesis másodlagos proliferációja EPO termelés autonom fokozódása paraneoplasias sy, pl. hypernephroma /bizonyos vesebetegségek, pl cystás vese /familiáris erythrocytosis (autoszomalis recesszív) EPO termelés reaktív/kompenzációs fokozódása Hypoxia: Exogén (magas hegyen), Endogén (tüdőbetegség-dohányzás, jobb-bal shunt) Kóros haemoglobinok (veleszületett methaemoglobinaemia, carboxihaemoglobin dohányzókban) Exogén EPO-bevitel (DOPPING!!!) Erythropoesis hormonális serkentése (Cushing kór, kortikoszteroidok, androgének adása)

24 Idült myeloproliferatív neopláziák krónikus myeloid leukémia polycytaemia rubra vera esszenciális trombocytaemia myelofibrosis =érett differenciált sejtek felszaporodása a perifériás vérben és az extramedulláris szervekben (máj, lép)

25 Polycytaemia rubra vera Erythroid sejtvonal klonális proliferációja Hgb > 185 g/l (ffi), >165 g/l (nő) Leukocytosis, thrombocytosis is lehet Splenomegalia JAK2 tirozinkináz V617F mutáció ez a JAK2 pszeudogén fokozott és folyamatos tirozinkináz aktivtásához, több haemopoetikus sejtvonal növekedéséhez vezet Erythropoetin szint alacsony

26 Polycytaemia rubra vera első felismerése Idősebbek, férfiakban min. gyakoribb Plethorás küllem (vérbőség) Melegvizes fürdő után pruritus Fejfájás, szédülés Thrombosishajlam (végtagi és hasi vénákban!) Splenomegalia, hypertonia, ulcus cruris, emésztőrendszeri fekély (+thrombosis!)

27 Polycytaemia rubra vera első felismerése Idősebbek, férfiakban min. gyakoribb Plethorás küllem (vérbőség) Melegvizes fürdő után pruritus Fejfájás, szédülés Thrombosishajlam (végtagi és hasi vénákban!) vera#mediaviewer/file:erythromelalgia.jpg Splenomegalia, hypertonia, ulcus cruris, emésztőrendszeri fekély (+thrombosis!)

28 Polycytaemia rubra vera első portalis hypertonia, sec. v. lienalis thrombosissal felismerése Idősebbek, férfiakban min. gyakoribb Plethorás küllem (vérbőség) Melegvizes fürdő után pruritus Fejfájás, szédülés Thrombosishajlam (végtagi és hasi vénákban!) Splenomegalia, jobb pitvari hypertonia, thrombus, ulcus cruris, emésztőrendszeri pulmonalis embolia fekély és (+thrombosis!) v.lienalis thrombosis

29 Polycytaemia rubra vera első felismerése Idősebbek, férfiakban min. gyakoribb Plethorás küllem (vérbőség) Melegvizes fürdő után pruritus Fejfájás, szédülés Thrombosishajlam (végtagi és hasi vénákban!) jobb pitvari thrombus, pulmonalis embolia és v.lienalis thrombosis Splenomegalia, hypertonia, ulcus cruris, emésztőrendszeri fekély (+thrombosis!)

30 Polycytaemia rubra vera első felismerése Idősebbek, férfiakban min. gyakoribb Plethorás küllem (vérbőség) Melegvizes fürdő után pruritus Fejfájás, szédülés orális antikoaguláns kezelés után Thrombosishajlam (végtagi és hasi vénákban!) Splenomegalia, hypertonia, ulcus cruris, emésztőrendszeri fekély (+thrombosis!)

31 Polycytaemia rubra vera első felismerése Idősebbek, férfiakban min. gyakoribb Plethorás küllem (vérbőség) Melegvizes fürdő után pruritus Fejfájás, szédülés Thrombosishajlam (végtagi és hasi vénákban!) Splenomegalia, hypertonia, ulcus cruris, emésztőrendszeri fekély (+thrombosis!)

32 Polycytaemia rubra vera kezelése rendszeres vénaszekció + >70 év: radioaktív foszfor év: hydroxyurea (éréslassítás) <55 év: alfa interferon allopurinol (mert a se. húgysavszint megemelkedik)?acetilszalicilsav kezeletlen:6-18 h+, kezelt: 9-12 év átmenet lehetősége: AML, myelofibrosis

33

34 leukopenia: fvs<4 G/l Leukopenia-neutropeniaagranulocytosis általában neutropenia (neutrophil granulocyták) következménye (ritkán beteg a többi fvs vonal is) neutropenia: neutr. granulocytaszám <1,5 G/L oka: fokozott pusztulás, és/v csökkent képzés» gyógyszer (cytostatikum» kémiai - sugárártalom» daganatos infiltráció» egyéb (pl. virushepatitis, hyperthyreosis)

35 Agranulocytosis Olyan granulocyta szám csökkenés, amelyet gyógyszeresen okozunk (de nem a cytostatikum!) Reversibilis Általában immunreakció okozza Érésgátlás történik a granulocytopoezisben Enyhe agranulocytosis: 1,5-1,0 G/l, középsúlyos 1,0-0,5 G/l, életveszélyes <0,5 G/l

36 Agranulocytosis

37 Neutropeniához vezethet csontvelő carcinoma, metastasis, fibrózis toxinok a vérben autoimmun betegségek, primer fvs. betegségek fertőzések aplasztikus anémia gyógyszerek (főleg: antiepileptikumok, thyreostaticumok, egyes antibiotikumokampicillin, clyndamycin, gentamycin, cephalocyn, chloramphenicol, stb-, NSAID, amidazophen, ticlopidin, cytostaticumok

38 Agranulocytosis főbb klinikai jelei hidegrázás, gyengeség hirtelen láz torokfájás, szájüregi fekélyek, ínyvérzés, stomatitis aphtosa, soor oris bakteriális tüdőgyulladás, sárgaság, gombás, bakteriális vagy virális fertőzések

39 Agranulocytosis főbb klinikai jelei hidegrázás, gyengeség hirtelen láz lnms&tbm=isch&sa=x&ei=omupvosim4xwaigxgxa&ved=0cayq _AUoAQ#tbm=isch&q=agranulocytosis&facrc= _&imgdii=lkjjfr3vo0pyqm%3a%3bm-n9zjzmsoi7am%3blkjjfr3vo0 PyqM%3A&imgrc=LkJjfR3Vo0PyqM%253A%3BWYSpUYkh1KysWM%3Bhttp% 253A%252F%252Fdxline.info%252Fimg%252Fail%252F2209_ torokfájás, szájüregi 2223_3.jpg%3Bhttp%253A%252F%252Fdxline.info fekélyek, ínyvérzés, %252Fdiseases%252Fagranulocytosis%3B383%3B291 stomatitis aphtosa, soor oris bakteriális tüdőgyulladás, sárgaság, gombás, bakteriális vagy virális fertőzések

40 Agranulocytosis főbb klinikai jelei hidegrázás, gyengeség hirtelen láz torokfájás, szájüregi fekélyek, ínyvérzés, stomatitis aphtosa, soor oris bakteriális tüdőgyulladás, sárgaság, gombás, bakteriális vagy virális fertőzések lnms&tbm=isch&sa=x&ei=omupvosim4xwaigxgxa&ved=0cayq _AUoAQ#tbm=isch&q=agranulocytosis&facrc= _&imgdii=lkjjfr3vo0pyqm%3a%3bm-n9zjzmsoi7am%3blkjjfr3vo0 PyqM%3A&imgrc=LkJjfR3Vo0PyqM%253A%3BWYSpUYkh1KysWM%3Bhttp% 253A%252F%252Fdxline.info%252Fimg%252Fail%252F2209_ 2223_3.jpg%3Bhttp%253A%252F%252Fdxline.info %252Fdiseases%252Fagranulocytosis%3B383%3B291

41 Levamisol (Decaris) okozta agranulocytosis Az USA kokainminták 80 %-a tartalmazza!!! Agranulocytosis főbb klinikai jelei hidegrázás, gyengeség hirtelen láz torokfájás, szájüregi fekélyek, ínyvérzés, stomatitis aphtosa, soor oris bakteriális tüdőgyulladás, sárgaság, gombás, bakteriális vagy virális fertőzések

42 Agranulocytosis kezelése Elkülönítés!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! Sz. sz. antibiotikum Sz. sz. koloniastimulálás (G-CSF, GM-CSF) -gyogyaszati-alapitvany.html -az-igazi-takaritobajnokok

43

44 Myeloid leukaemiák Myeloid nepolazmák (myeloid őssejt monoclonalis megbetegedése, amely 1, vagy több sejtvonal burjánzásával jár) Akut myeloid leukaemia Myelodysplasias syndroma Krónikus myeloproliferatív neoplazmák» krónikus myeloid leukaemia,» polycytaemia rubra vera,» esszenciális trombocytaemia,» myelofibrosis

45 Akut myeloid leukaemia A differenciálódás korai szakaszában levő éretlen sejtek ( blasztok ) heveny burjánzása általában a csontvelőben Incidencia /év, 70 % myeloid Kezelés nélkül pár hónap alatt + Nincs érett sejt a periférián >200 ezer! Oka?, de a benzol/benzimszármazékok okozhatják, sugárzás, öröklődés nincs, transzformálódhat a többi myelopr.-ból

46 FAB osztályozás (Francia-Amerikai-Brit) M0:differenciálatlan myeloblaszt M1:min. differenciált myeloid jellegű blaszt M2:myeloid blasztsejt M3:promyelocytaszaporulat M4:myelo-monocytoid blasztok M5:monocyta jellegű blasztok M6:erythroid jellegű blasztok M7:megakaryocyta jellegű blasztok

47 A besorolás a kórjóslathoz és a kezelés megválasztásához kell FAB osztályozás (morfológia), +cytokémia, +immunfluoreszcencia, immunfenotípus Újonnan fellépő, megelőző haematologiai betegség, cytostatikum következménye Életkor (>65 év) Társbetegségek

48 Akut myeloid leukaemia, csontvelői kép Auer pálcák

49 Akut myeloid leukaemia, csontvelői kép Auer pálcák

50 Monocytás leukémia (perifériás kenet)

51 Akut myelo-monocytás leukaemia, beszűrt duzzadt fogíny

52 Akut myeloid leukaemia, panaszok-tünetek Láz, gyengeség, anaemia, vérzések, mérsékelt lymphadenopathia, splenomegalia Gingiva hyperplasia Hiatus leukaemikus: a granulopoesis köztes alakjai hiányoznak, vagyis dominálnak a blasztok és kevés az érett sejt

53 Akut myeloid leukaemia, kezelés Nagy adag, összetett cytostatikus kezelés, amely számos szövődménnyel jár IDŐS KORBAN csak palliatio!!! 1./ indukciós kezelés teljes remisszióig (a csontvelői blaszt arány legyen < 5 %) 2./ posztremissziós kezelés (határ 60 év körül) Konszolidációs kezelés (maradék tu-sejt kipusztítás) HLA-identikus donorral allogén őssejttranszplantáció 3./ fenntartó kezelés 2 évig

54

55 Krónikus myeloid leukaemia krónikus myeloproliferatív neoplazia 9-es és 22-es kromoszóma hosszú karjai között létrejövő reciprok áthelyeződés következménye (BCR-ABL fúziós gén), amely anatómiailag Philadelphia kromoszóma bár ez ritkán nem észlelhető (ezért nem a dg.alapja) BCR-ABL fúziós gén (dg alapja) által eredményezett konstitutívan aktiválódott tirozin kináz hatás

56 Philadelphia kromoszóma kialakulása - a kromoszóma-átrendeződés a 9-es és a 22-es kromoszóma között megy végbe. Philadelphia kromoszómának a megrövidült 22-es kromoszómát nevezik. Ez a hiba a felelős a CML kialakulásáért, a mutáció miatt ugyanis rendellenes tirozin-kináz enzim kezd termelődni.

57 Krónikus myeloid leukaemia

58 Krónikus myeloid leukaemia Felismerés 85 %-ban a krónikus fázisban, véletlenül, fvs: 100 ezres nagyságrendű lehet Gyakorisági max.: év, min. férfiak Gyerekkorban csak 2 % Incidencia Magyarországon /év Diagnózis feltétele: BCR-ABL fúziós gén kimutatása

59 Krónikus myeloid leukaemia, tünetek-panaszok Hasi panaszok, amelyek a lép gyulladása és megnagyobbodása miatt jelenhetnek meg Gyengeség-fáradtság (anaemia) Testsúlycsökkenés, étvágytalanság Fejfájás, csontfájdalmak és látászavarok Éjszakai izzadás és láz (a betegség korai fázisában ez nem jellemző) Férfiaknál fájdalmas merevedés, amely később sem szűnik meg

60 Krónikus myeloid leukaemia, Őssejttranszplantáció kezelés Interferonkezelés (Philadelphia- kromoszóma pozitív oszlások csökkentése)!!!tirozinkináz-gátló: imatinib, remissziót eredményez, mert a BCR-ABL fúziós gén molekulárisan célzott gátlását végzi 30 % sajnos intoleráns, vagy rezisztens Új szerek: dasatinib, nilotinib Kezelés monitorozása: BCR-ABL pozitivitás megszűnés, Philadelphia pozitív oszlások aránya csökken

61 Mit hoz a jövő? Hatékonyabb kezelés Környezeti károsítások megelőzése Társadalmi összefogás

62 Köszönöm megtisztelő figyelmüket!