Tumorellenes hatóanyagok irányított célbajuttatása peptidekkel

Méret: px
Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "Tumorellenes hatóanyagok irányított célbajuttatása peptidekkel"

Átírás

1 Tudományos Diákköri Dolgozat HEGEDÜS RÓZSA Tumorellenes hatóanyagok irányított célbajuttatása peptidekkel Témavezető: Dr.Mező Gábor tudományos tanácsadó Szerves KémiaiTanszék Eötvös Loránd Tudományegyetem Természettudományi Kar Budapest, 2008

2 Tartalomjegyzék 1. Bevezetés, irodalmi áttekintés Daganatterápia Sebészeti beavatkozás Sugárterápia Immunterápia Hormonterápia Kemoterápia Irányított terápia Gonadotropin releasing hormon (GnRH) A Gonadotropin releasing hormon típusai GnRH-I GnRH-II MI-1892: H-D-Trp-D-Cpa-D-Trp-Ser-D-Lys-Asp(Leu-Gln-Pro-D-Ala-H2)- DEA GnRH-III A vinka alkaloidok Vinka alkaloidok hatásmechanizmusa Daunorubicin Peptidszintézis Lépésenkénti szilárdfázisú peptidszintézis (SPPS) A SPPS két általánosan alkalmazott stratégia: Boc/Bzl stratégia Fmoc/ t Bu stratégia: Kapcsolási reakciók követése A peptidek hasítása a gyantáról Célkitűzések Eredmények Peptidek szintézise A H-D-Cpa-D-Trp-Ser-D-Lys(Ac)-Asp(Leu-Gln-Pro-D-Ala-H 2 )-DEA előállítása A H-D-Cpa-D-Trp-Ser-D-Lys(Ac-Cys-Gly-Phe-Leu-Gly)-Asp(Leu-Gln-Pro-D- Ala-H 2 )-DEA előállítása A Glp-His-Trp-Ser-His-Asp-Trp-Lys(Aoa-Gly-Phe-Leu-Gly-Cys)-Pro-Gly-H 2 (GnRH-III(Aoa-GFLGC)) előállítása Biokonjugátumok előállítása A Br-Vindolin-D-Trp-D-Cpa-D-Trp-Ser-D-Lys(Ac)-Asp(Leu-Gln-Pro-D-Ala- H 2 )-DEA előállítása A Br-Vindolin-D-Trp-D-Cpa-D-Trp-Ser-D-Lys(Ac-Cys-Gly-Phe-Leu-Gly)- Asp(Leu-Gln-Pro-D-Ala-H 2 )-DEA előállítása A [Br-Vindolin-D-Cpa-D-Trp-Ser-D-Lys(Gly-Leu-Phe-Gly-Cys)-Asp-(Leu-Gln- Pro-D-Ala-H 2 )-DEA] 2 dimer előállítása A Glp-His-Trp-Ser-His-Asp-Trp-Lys(Aoa-Gly-Phe-Leu-Gly-Cys)-Pro-Gly-H GnRH-III(Dau=AoaGFLGC) konjugátum dimerizálása Biológiai vizsgálatok: A konjugátumok in vitro citosztatikus hatásának meghatározása MTT teszt alkalmazásával Kísérleti rész...32

3 4.1. H-D-Cpa-D-Trp-Ser-D-Lys(Ac)-Asp(Leu-Gln-Pro-D-Ala-H 2 )-DEA szintézise, tisztítása, analízise A H-D-Cpa-D-Trp-Ser-D-Lys(Ac-Cys-Gly-Phe-Leu-Gly)-Asp((Leu-Gln-Pro-D-Ala- H 2 )-DEA szintézise, tisztítása, analízise GnRH-III(Aoa-GFLGC) (Glp-His-Trp-Ser-His-Asp-Trp-Lys(Aoa-Gly-Leu-Phe-Gly- Cys)-Pro-Gly-H 2 ) molekula szintézise, tisztítása, analízise Konjugátumok szintézise A Br-Vindolin-D-Trp-D-Cpa-D-Trp-Ser-D-Lys(Ac)-Asp(Leu-Gln-Pro-D-Ala- H 2 )-DEA szintézise, tisztítása, analízise: A Br-Vindolin-D-Trp-D-Cpa-D-Trp-Ser-D-Lys(Ac-Cys-Gly-Leu-Phe-Gly)-Asp- ((Leu-Gln-Pro-D-Ala-H 2 )-DEA szintézise, tisztítása, analízise A Br-Vindolin-D-Trp-D-Cpa-D-Trp-Ser-D-Lys(Ac-Cys-Gly-Leu-Phe-Gly)- Asp(Leu-Gln-Pro-D-Ala-H 2 )-DEA dimerizálása, tisztítása, analízise GnRH-III(Aoa-GFLGC) molekula konjugálása daunorubicinhez, a konjugátum tisztítása, analízise GnRH-III(Aoa-GFLGC) Dau konjugátum dimerizálása, tisztítása, analízise Citosztatikus hatásvizsgálatok MTT teszt alkalmazásával Összefoglalás Rövidítés jegyzék Irodalomjegyzék...45

4 1. Bevezetés, irodalmi áttekintés A rák világszerte egyike a legfőbb halálozási okoknak. A statisztikák alapján a szív- és érrendszeri betegségek után a második leggyakoribb halálok ben 7,9 millió ember halt meg rákban és a WH ( Egészségügyi Világszervezet) becslései szerint a következő 10 évben 84 millió ember halálát okozza majd rákos megbetegedés, amennyiben nem tesznek megfelelő lépéseket ellene táblázat: A haláleseteket okozó főbb ráktípusok a WH adatai alapján 2007-ben: Daganat tüdő gyomor máj vastagbél Emlő Esetszám (millió) 1,4 0,866 0,653 0,677 0,548 Hazánkban is hasonló statisztikák születtek az elmúlt években (lásd függelék 2. táblázat) 2, amely a népességszámot figyelembe véve az egyik legrosszabb Európában. Az orvosok és a biológusok véleménye megegyezik abban, hogy a rák keletkezésének oka az egészséges sejtek szaporodásában és érésében fennálló szabályozási egyensúly megbomlása. 3 Ennek számos oka lehet (kémiai karcinogén anyagok; fizikai rákkeltők: például hő, dörzsölés; radioaktív sugárzás; onkogén vírusok), azonban a dolgozatomban részletesen ezekre nem térek ki. A munkám szempontjából sokkal fontosabb a már kialakult tumoros megbetegedések gyógyítása. Ezért az alábbiakban a terápiás módszereket foglalom össze röviden Daganatterápia 4 Egyetlen általános gyógymódot találni a tumoros megbetegedések kezelésére nem lehet, ugyanis a rák kifejezés egy betegség osztályra vonatkozik, amely mintegy 130 féle daganatos megbetegedés gyűjtőfogalma. A malignus daganatok kezelésére többféle lehetőség van a daganat helyétől, méretétől, a betegség stádiumától függően. A gyógyítás történhet sebészeti úton, kemo-, radio-, immun-, illetve hormonterápiával, vagy ezek kombinációjával. 5 Számos további rákkezelési lehetőség még kutatási fázisban van. A rák azonosítása után elsőként azt kell felmérni, hogy az milyen stádiumban van. Ezután dolgozható ki a terápia helyes stratégiája. A kezelések során a kóros sejtszaporodást próbálják kivédeni, pontosabban a sejtproliferációt megfékezni. Sajnos a jelenlegi gyógymódok nagy része ezáltal a normál sejtosztódást is érinti. 1

5 Sebészeti beavatkozás A daganatterápia során a legfőbb cél az, hogy a daganat teljes eltávolítása mellett ne okozzunk további sérülést a test egészséges szöveteiben. Ez gyakran megoldható sebészi beavatkozással, különösen a jól lokalizálható szolid tumorok esetén. A múlt században élt sebész professzor William Stewart Halsted által felállított modell szerint a daganat először lokálisan növekszik, majd átterjed a nyirokcsomókra, végül a teljes testre. A műtét sikerességét csökkentheti, ha a rák áttéteket képez távolabbi testtájakon, ugyanis ez esetben az összes tumoros szövetet nem lehet maradéktalanul eltávolítani. Ilyenkor a puszta szemmel nem látható rákos sejtek újra növekedésnek indulhatnak, és ezáltal kiújulhat a betegség. Sebészeti eljárást alkalmaznak például emlőrák esetén vagy prosztatarák esetén. A sebészeti beavatkozásnak a primer daganat eltávolításán kívül fontos szerepe van a betegség stádiumának megállapításában, továbbá, hogy megtudják a rák átterjedt-e már a szomszédos nyirokcsomókra Sugárterápia A sugárterápia (más néven radioterápia, röntgenterápia vagy sugárkezelés) a rákos sejtek elpusztításához és a tumor méretének csökkentéséhez ionizáló sugárzást használ. A sugárzást megpróbálják lokalizáltan irányítani, hogy csak a kezelni kívánt területet érintse. A kezelés során a kezelt terület sejtjei sérülnek, vagy pusztulnak el azáltal, hogy genetikai állományuk károsodást szenved, és képtelenné válnak a további növekedésre és osztódásra. A módszer hátrány, hogy a sugárzás a rákos és normál sejtekben is károsodást okoz. A sugárterápia célja az, hogy minél több rákos sejtet pusztítson el úgy, hogy közben minél kevesebb egészséges sejtben tegyen kárt. Emiatt a kezeléseket szakaszosan hajtják végre, hogy az egészséges szövetnek legyen elegendő ideje a gyógyulásra. A radioterápiát többféle szolid tumor kezelésére alkalmazzák (például agy-, emlő-, méhnyak-, gége-, tüdő-, hasnyálmirigy-, prosztata-, bőr-, gyomorrák vagy a lágyrészi szarkóma). A sugárkezelés használható leukémia és nyirokcsomódaganat kezelésére is. Az alkalmazott sugárzás dózisát számos tényező befolyásolja, mint például az egyes daganat típusok radioszenzitivitása, van-e a kezelendő terület közelében szövet vagy szerv, ami esetleg sérülhetne a sugárzás által. 2

6 Immunterápia A tumor immunterápia során a beteg saját immunrendszerét késztetik arra, hogy felvegye a harcot a daganat ellen. Jelenleg olyan vakcinák kifejlesztése a cél, amelyek specifikus immunválaszt adnak a rákos sejtek ellen. Ilyen gyógymódon dolgoznak például a malignus melanóma és a vese karcinóma ellen Hormonterápia Bizonyos hormonok túladagolásával vagy termelődésének direkt blokkolásával közvetlenül vagy több hormon egymásra hatásának folytán gátolhatjuk néhány tumortípus növekedését. A hormon-érzékeny tumorok közé tartoznak egyes emlő-, és prosztatarákok. Az ösztrogén és a tesztoszteron szint csökkentése gyakorta fontos kiegészítő kezelés a terápia során. A hormonkezelést gyakran alkalmazzák a sebészeti beavatkozás előtt a tumor visszafejlődése és jobb lokalizáltsága érdekében, vagy utána az esetleges metasztatizált tumorsejtek elpusztítására Kemoterápia A kemoterápia a rákos megbetegedések gyógyszerekkel ("antitumor hatású drogok") történő kezelésének típusa, amely során ezek a szerek elpusztítják a rákos sejteket. éhány citosztatikum a teljesség igénye nélkül: alkilezőszerek (DS szintézis gátlása, vagy hibás replikáció, pl. melfalán), antimetabolitok (a köztes anyagcsere vagy enzimek antagonistái, pl. metotrexát), antibiotikumok (interkalációs komplexek, a DS-be épülnek be, pl. daunorubicin), antimitotikumok (orsómérgek, az osztódási orsó kialakulását gátolják, pl. vinblasztin). 3 A kemoterápiás szerek különböző módokon zavarhatják meg a sejtosztódást például a DS megkettőződést vagy az újonnan létrejött kromoszómák szétosztását akadályozhatják. A citotoxikus drogok minden gyorsan osztódó sejttípusra hatnak. Ezáltal nem specifikusak a rákos sejtekre, bár kis fokú specifikusság származhat abból, hogy a rákos sejtek egy része nem lesz képes a hibás DS-ének kijavítására, ellentétben a normál sejtekkel. Ezen okok következtében a kemoterápia az egészséges szövetekre is káros lehet, különösen azokra, amelyek nagy arányban cserélődnek (például: bél hámsejtek). Ezek a sejtek a kemoterápiát követően kijavítják a kemoterápiás szer okozta károsodásaikat. Gyakran alkalmazzák ezeket a kemoterápiás gyógyszereket kombinációban, mert együtt 3

7 jobban hatnak az eltérő hatásmechanizmus miatt, mint külön-külön (kombinációs kemoterápia). Problémát okozhat azonban az, hogy a tumorsejtek rezisztensé válhatnak azokra a mérgekre, melyeket ellenük alkalmaznak (multidrog-rezisztencia, MDR). A kemoterápia a legáltalánosabban alkalmazott eljárás előrehaladott vagy áttételes rákos megbetegedések gyógyítására. A módszer hatékonyságát korlátozza a rákos sejtek kialakuló rezisztenciája, valamint a szelektivitás hiánya, mivel a kis molekulatömegű (kisebb, mint 1000 Da) hatóanyagok szabadon diffundálva a test minden szövetéhez eljuthatnak. Szintén problémát okoz a drog gyors kiürülése a véráramból, ami miatt néha nagy dózisokat kell alkalmazni, és ez jelentős toxikus mellékhatásokhoz vezethet. Az utóbbi években a rákkutatás azon megoldások felé fordult, amelyekkel, a hatóanyagokat sokkal szelektívebben, célzottan a tumorsejtekbe lehet juttatni. Így nagyobb hatékonyságú és kevesebb mellékhatással rendelkező terápiás eljárások születtek, amelyek többségének bevezetése jelentős áttörést jelenthet a 21. század tumorterápiájában Irányított terápia Az irányított terápia amivel a dolgozatomban kiemelten kívánok foglalkozni manapság a kutatások egy rendkívül aktív részét képezi. Az alapgondolat ( Magic Bullet ) az éppen 100 évvel ezelőtt obel-díjjal jutalmazott német kutatótól, Paul Ehrlichtől származik. Ehrlich célja az volt, hogy olyan kémiai anyagot találjon, amelynek a kórokozó organizmus iránt specifikus affinitása van. Ezt úgy képzelte el, hogy a hatóanyag, mint antitoxin megtámadja a toxint, és mágikus lövedékként egyenesen a célzott szervezethez jut el. Mégpedig úgy, hogy olyan sejtfelszíni oldalláncokhoz kapcsolódik, amelyek a metabolizmus termékek asszimilálása miatt jelennek meg. 7-9 Hosszú időnek kellett eltelnie addig, amíg ez az elv a gyógyászatban és különösen a tumorterápiában bevezetésre kerülhetett. A módszer ugyanis igényelte azt az ismeretet, amely jelentősen megkülönbözteti a rákos és egészséges sejtek felépítésében és működésében rejlő különbségeket, amelyek az irányított terápia célpontjai lehetnek. Először az 1990-es években vált lehetővé az ilyen jellegű kezelések alkalmazása, és vált jelentőssé egyes ráktípusok esetén. A terápia célkeresztjében a rákos sejtek szabályozás alól felszabadult fehérjéi állnak. A tumoros sejteknek egyedülálló biokémiai metabolizmusa van. Ezért a terápiás drogok általában a rákos sejtben található mutálódott, túlexpresszált vagy más okból kritikusnak számító fehérjék enzimatikus doménjeinek inhibitorai. Jelentős példái ennek a tirozin kináz inhibitorok pl. az imatinib és a gefitinib. Egy másik stratégia lehet a monoklonális antitest terápia, amelyben a terápiás ágens egy antitest, amely specifikusan kapcsolódik a rákos sejtek 4

8 egy bizonyos fehérjéjéhez. Ezen antitestekhez, mint irányító molekulákhoz további drog molekulák is kapcsolhatók a hatás fokozása érdekében. Az irányított terápiában célpontként olyan peptidhormon receptorok is szóba jöhetnek (mint pl.: GnRH, szomatosztatin, bombezin receptorai), amelyek a tumoros sejteken expresszálódnak nagy mennyiségben, és így citotoxikus ágenshez kötött peptid ligandumokkal célba vehetők. Mivel ezek a receptorok a tumoros sejteken sokkal nagyobb mennyiségben expresszálodnak, mint az egészséges sejteken, ezért segítségükkel jelentős szelektivitás érhető el a hatóanyagok rákos sejtbe juttatása során. A peptidhormonok és analógjaik a citotoxikus anyagot, mint hordozómolekula közvetlenül a tumorsejtekhez szállítják, így növelve a drog koncentrációt a tumoros sejtekben. Ezzel a módszerrel az egészséges sejtek megkímélhetők a drog felvételétől. Az irányított tumorterápia számos előnnyel bír: megnövekedett drog szelektivitás oldékonyság növelése a hatóanyag lassabb távozása a véráramból stabilitásnövekedés a normál lebontó folyamatokkal szemben retard/késleltetett hatás: egyenletes vérkoncentráció érhető el kontrollált hatóanyag felszabadulás csökkent toxikus mellékhatások a rákos sejtek multidrog-rezisztenciájának elkerülése Milyen molekulákkal vehetjük célba a sejteket? cukor molekulák lektinek receptor ligandumok antitestek hormonok lizoszóma Fluid endocitózis Diffúzió/aktív transzport Hatás kifejtés helye receptor Receptor mediált endocitózis lizoszóma degradáció degradáció 1. ábra: Hatóanyagok irányított célbajuttatásának mechanizmusa. 5

9 1.2. Gonadotropin releasing hormon (GnRH) A gonadotropin releasing hormon, vagy más néven luteinizáló hormon releasing hormon (LHRH) a hipotalamuszban képződő és szekretálódó dekapeptid hormon. A hipofízisen keresztül jut el az adenohipofízisbe, majd a GnRH receptorokhoz kapcsolódva szabályozza a gonadotróp hormonok (FSH, LH) szekrécióját. 10 Az FSH szabályozza az emberi szervezet növekedését, fejlődését, pubertáskori érését és a szaporodási folyamatokat. A nők esetén a FSH a petefészekben a primer follikulusokat (tüszőket) serkenti érésre, valamint az ösztrogén termelődését szabályozza. A tűsző növekedés hatására inhibin szabadul fel, amely leállítja az FSH termelődését. A férfiaknál a herében található Sertoli-féle dajkasejtek androgénkötő fehérjéinek termelődését fokozza ezáltal a spermatogenezisben is fontos szerepet tölt be. A LH hirtelen megnövekedése váltja ki a nők szervezetében az ovulációt. 11 A férfiak esetében a LH, vagy ICSH (intersticiális sejt stimuláló hormon) a Leydig sejtek tesztoszteron termelését stimulálja A Gonadotropin releasing hormon típusai Az előgerinchúrosokban és gerincesekben 23 GnRH variánst azonosítottak. Számos gerincesben 3 különböző GnRH-t és azok receptorait ismerték fel, amelyek eltérő módon oszlanak el a szervezetben, és funkciójuk is más és más. Az elsőként izolált Glp-His-Trp-Ser- Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-H 13 2 szekvenciájú emlős GnRH-nak már számos természetes analógját azonosították. Mivel a GnRH az emlősök szaporodásában rendkívül fontos szerepet játszik, ezért más állatfajok szervezetében is megpróbálták ugyanezen családba tartozó változatokat fellelni. A gerincesek szervezetében talált néhány GnRH-analógot a függelék 3. táblázatában foglaltam össze. Az összes típus megegyezik abban, hogy 10 aminosavból épül fel, és szekvenciájuk legalább 50%-a azonos. A különbségek az aminosavakban vannak. 14 Kezdetben azt gondolták, hogy az elsőkent felfedezett, a hipofízisben található GnRH az egyetlen fajtája az emlősökben megtalálható hormonnak. Ezért a későbbiekben, a további GnRH peptidek felfedezése után a humán GnRH-t nevezték el GnRH-I-nek, amely a mai napig párhuzamosan használatos az irodalomban a hgnrh es az LHRH jelölésekkel. Később egy újabb formáját is azonosították a hormonnak az emberi agyban és a perifériás szövetekben, amelyet azonban először a csirke agyból izolálták (innen a név: cgnrh). Ez a típus a halaktól az emberi szervezetig mindenhol azonos szerkezetben található meg, amely azt sugallja, hogy fontos szerepe és saját receptora(i) van(nak). Ez a típus kapta a GnRH-II 6

10 elnevezést. A harmadik típust a tengeri ingolában találtak meg (ingola/lamprey GnRH-III, lgnrh-iii), de az emberi szervezetben még nem mutatták ki. 15 Abból, hogy többféle megjelenési formája is fellelhető a GnRH-nak ugyanabban a szervezetben arra következtethetünk, hogy az egyes változatok más és más funkcióval rendelkeznek. A GnRH peptidek amellett, hogy lényeges szerepet töltenek be a neuroendokrin rendszer szabályozásában, lehetséges, hogy a központi idegrendszerben neurotranszmitterként és neuromodulátorként vagy néhány perifériás szövetben autokrin/parakrin faktorként szerepelnek GnRH-I A hipotalamusz neuronjaiban termelődő, onnan pedig pulzusszerűen a keringéssel a hipofízisbe kerülő GnRH-I tulajdonságait már korábban tárgyaltam. Ha alacsony dózisban pulzáló jelleggel adagolnak szintetikus GnRH-t hipogonadizmusban szenvedő nőknek és férfiaknak, akkor ezzel a terápiával visszaállítható a kezeltek termékenysége azáltal, hogy stimulálják az endogén GnRH termelődését, de magas dózisú GnRH vagy agonista analógok érzéketlenítik a gonádokat. Ezt a jelenséget széles körben alkalmazzák hormonfüggő megbetegedések kezelése során, ugyanis ilyenkor leáll a LH, FSH szekréció, a petefészek-, és here-funkciók (kémiai kasztráció), amelyek ezáltal nem termelnek szteroid hormonokat. Tumoros megbetegedések esetén ennek eredményeként a hormonfüggő tumor növekedése csökken. 12 Az emlős GnRH-t a célzott daganatterápiában is alkalmazhatjuk, mint hordozó molekulát, de endokrin hatása nem mindig kedvező a tumorterápiában. A kezdeti feltételezések alapján a GnRH analógok rákos sejtekre gyakorolt hatásukat indirekt módon a szex szteroidok gátlásával fejtik ki. A GnRH analógok különböző humán tumorsejtekre gyakorolt antiproliferatív hatása azt sugallja, hogy a tumoros sejteken található GnRH receptorokon keresztül direkt hatást is kifejtenek. Az elmúlt 30 évben több mint 3000 GnRH származékot állítottak elő, amelyek többsége GnRH-I agonista, illetve antagonista származék. Ezek közül számos vegyület bizonyult fontos terápiás eszköznek a nőgyógyászatban és az onkológiában. A tumorterápiában legáltalánosabban használt GnRH-I analógok a Triptorelin: [D-Trp 6 ]GnRH; Leuprolide, [D- Leu 6, Pro 9 -HEt]GnRH; Buserelin: [D-Ser( t Bu) 6, Pro 9 -HEt]GnRH (szuperagonisták) és Cetrorelix, Ganirelix, és az Abarelix (szuperantagonisták). 14,18 Az irányított tumorterápiával kapcsolatos kísérletekben pedig legáltalánosabban a [D-Lys 6 ]GnRH-I vegyületet használják, amelyben a Lys oldalláncához kapcsolnak drog molekulákat. Egy vegyület, amelyben 7

11 doxorubicint kapcsoltak észter-kötéssel glutársav spaceren keresztül a [D-Lys 6 ]GnRH-I peptidhez a klinikai kísérletek III. fázisában van jelenleg GnRH-II A GnRH-II (Glp-His-Trp-Ser-His-Gly-Trp-Tyr-Pro-Gly-H 2 ) a GnRH-I aminosav szekvenciájával 70%-ban megegyezik, de más gén kódolja. A peptidhormon megtalálható a központi idegrendszerben csakúgy, mint számos perifériás szövetben. Az agyban hasonlóan a GnRH I-hez, elsősorban a hipotalamuszban fordul elő, de különösen nagy mennyiségben expresszálódik a középagyban és a limbikus rendszer részeiben is. A perifériás szövetekben szignifikánsan nagyobb mennyiségben expresszálódik, mint az agyban. Megtalálható többek között a vesében, a csontvelőben, a prosztatában és a női szaporító szervekben. Ez az elterjedés neurotranszmitter/neuromodulátor funkciókra enged következtetni. A GnRH-II különböző feladatokat lát el a test különböző területein. A feltételezett feladatait a függelék 4. táblázatában foglaltam össze. Az, hogy a szervezetben ilyen széles körben megtalálható a hormon, arra sarkallta a kutatókat, hogy megkeressék a GnRH-II receptorát. Az eredmények azt mutatták, hogy hasonlóan az egyes típusú receptorhoz, ez is a 7TM doménnel rendelkező receptorok (GPCR) családjához tartozik. Ellentétben az előbbivel ez rendelkezik karboxil-terminális citoplazmatikus doménnel, amelyen számos treonin és szerin részlet található, amely részletek nyilvánvalóan foszforilációs helyek és így fontosak lehetnek a gyors deszenzibilizálásában, de a gyors internalizációban is. A 328 aminosavból álló GnRH-IR nem rendelkezik C-terminális citoplazmatikus végződéssel. 16,17 Ez lehet az oka annak, hogy a receptorok nem deszenzibilizálódnak olyan gyorsan és lassan internalizálódnak. Ez a különbség fontos lehet a hatóanyagok célzott sejtbejuttatása esetén. Feltételezhető, hogy a GnRH-IIR-ok alkalmasabbak lehetnek az irányító hormonmolekulához kapcsolt drog tumorsejtbe juttatására. A GnRH-II receptorhoz 20 a GnRH II nagy specifitással kapcsolódik, míg a GnRH-I csak kis mértékben és fordítva: a GnRH-IR jobban köti a GnRH-I hormont, mint a GnRH-II-t. A lgnrh-iii és a lazacból származó sgnrh is kötődik mind az I-es mind a II-es típusú receptorhoz, és aktiválja azokat. A GnRH-II hormon és annak receptora a szaporító szervek tumoros szöveteiben is megtalálható. Ezen szövetekben antiproliferatív tulajdonsága már bizonyított. Humán petefészekből és méhnyálkahártyából izolált sejteken kimutatták, hogy a GnRH-II és 8

12 agonistái jelentősen nagyobb mértékben gátolják a sejtproliferációt, mint a GnRH-I agonistái. Az antagonisták közül egy molekulát szeretnék kiemelni, amelyet Mező Imre állított elő korábban. 21 Ezt az MI-1892 kóddal jelzett GnRH-II antagonistát használtam fel GnRH-drog konjugátumok előállítására MI-1892: H-D-Trp-D-Cpa-D-Trp-Ser-D-Lys-Asp(Leu-Gln-Pro-D-Ala-H2)- DEA Kis koncentrációban adagolva in vitro (10 nm-1 μm koncentráció) LH szekréció nem történt. Kis LH kibocsátás volt tapasztalható miután 10 μm MI-1892-t adagoltak 3 perces pulzusban. Az in vitro LH-felszabadító aktivitásvizsgálatok alapján ez azt jelenti, hogy a GnRH-hoz képest a hatás 0,01%-os. A további állatkísérletekben kiderült, hogy az egyszeri 10 vagy 50 μg-os MI-1892 adagolás nem gátolta az egerekben az ovulációt. MCF-7 sejtvonalakon vizsgálva a hatóanyag 34%-kal (30 μg ) illetve 38%-kal (50 μg ) csökkentette a sejtek túlélőképességét, míg MDA-MB-231 sejtvonalakon vizsgálva az eredmény 60% és 64% volt. Tehát az MI-1892 alacsony endokrin hatással, és magas antitumor aktivitással rendelkezik. 21 A vegyület további előnye, hogy a vizsgálatok során immunstimuláns hatást is mutatott, ami fontos lehet a drog molekulák okozta immunszupresszió kivédése vagy csökkentése érdekében GnRH-III Az irányított tumorterápiában alkalmazni kívánt, új GnRH származékok fejlesztése során a cél a hormonális hatás csökkentése mellet magasabb antitumor aktivitás és szelektivitás elérése. A legígéretesebbnek tűnő természetes GnRH analóg, a tengeri ingolából (Petromyzon marinus, 2. ábra) izolált lgnrh-iii analóg. 15,22 2. ábra: A tengeri ingola 22 A lgnrh-iii (Glp-His-Trp-Ser-His-Asp-Trp-Lys-Pro-Gly-H 2 ) a humán gonadotropin releasing hormontól az aminosavakban különbözik, és az emlősökben elhanyagolhatóan kicsi endokrin aktivitást mutat. 23 Az LH és FSH felszabadító hatása szer kisebb, 9

13 mint a GnRH-I-nél tapasztalt mennyiség. 24,25 Ez a variáns egyaránt kapcsolódik a GnRH-I és GnRH-II receptorhoz, és gátolja különféle ráktípusok sejtjeinek proliferációját. Ez a dekapeptid hormon már mikromólos dózisban elnyomja a sejtproliferációt a humán emlő-, prosztata-, hasnyálmirigy-, méhnyálkahártya-, és vastagbélrák esetén dózis-függő módon. Közvetlen és specifikus tumornövekedést gátló hatása van, valamint az lgnrh-iii nem rendelkezik endokrin aktivitással a sejtproliferációt gátló dózisban. A GnRH-III további előnye a többi jelentős antitumor hatású GnRH-analóggal szemben, hogy csak L- aminosavakat tartalmaz. Mivel az lgnrh-iii 8-as helyzetben lévő Lys nem tölt be fontos szerepet a tumorellenes hatás szempontjából, 26 ezért a lizin oldallánc módosításával megnövelt antitumor hatású származékok állíthatók elő. Ezen hormonszármazékokból készített dimer vegyületek és konjugátumok amellett, hogy megnövelt antiproliferatív hatást mutattak különböző rákos sejteken, a hormonális aktivitásuk is alacsonyabb volt, mint az eredeti hormonnak. Ezek az eredmények azt is mutatják, hogy a szabad lizin oldallánc jelenléte szükséges az endokrin hatás kifejtéséhez. Az lgnrh-iii dimer származékok nagyobb hatékonyságát az indokolhatja, hogy a vegyület stabilabb a lebontó enzimekkel szemben, továbbá elképzelhető, hogy a dimer mindkét monomer részegysége hozzákötődik a receptor molekulákhoz, és így a receptorok mikroaggregációját, a receptor- ligandum komplex képződését és internalizációját növeli. 27 A GnRH-III receptor a másik két típus közül szerkezetében inkább a II-es típusra hasonlít, sugallva ezzel azt, hogy a II-es és III-as receptorok talán egy ősi gén duplikációval jöttek létre az egyszerűbb gerincesekben (halak, kétéltűek, hüllők), azonban emberben még nem találták meg. 28 Mivel a lgnrh-iii az 1-es és 2-es típusú GnRH receptorokhoz is kötődik, ezért az irányított terápia során hordozó molekulaként konjugátumokban alkalmazható. ehány daunorubicint illetve doxorubicint, továbbá metotrexátot tartalmazó GnRH-III-drog konjugátumot korábban már előállították laboratóriumunkban A vinka alkaloidok A vinka alkaloidok a Madagaszkáron őshonos rózsás meténgből (Catharantus roseus 3. ábra) kivont -tartalmú bázisok. A rózsás meténg szubtrópusi és trópusi területeken széles körben termesztett örökzöld növény, amely a monoterpén alkaloid vindolint és katarantint termeli. A vindolin a fő alkaloid a növényben. 30 A madagaszkári őslakosok hagyományosan diabétesz elleni 3. ábra: A rózsás meténg (Catharantus roseus) 10

14 gyógyszerként alkalmazták. Valójában az egész világon évszázadokon keresztül a legkülönbözőbb betegségek kezelésére használták a darázs csipéstől (India) a szemfertőzésekig (Karibi térség). Amikor a kutatók az 1950-es években elkezdték vizsgálni a növényt, felfedezték, hogy 70 féle alkaloidot tartalmaz. Ezek közül néhány a vér cukor szintjét csökkenti, míg mások vérzéscsillapítóként viselkednek. A legérdekesebbnek mégis a Vinblasztin és Vinkrisztin bizonyult, amelyekről kiderült, hogy a vér fehérvérsejtjeinek számát csökkentik, ezáltal a leukémia ellen hatásos gyógyszer lehet. A vinka alkaloidok dimer szerkezetű molekulák. Két többgyűrűs egységből állnak: az indolmagból (katarantin mag) és egy dihidro-indolmagból (vindolin mag), amely egységek komplexeket alkotnak (4. ábra). A két molekularészlet közül a vindolin szerkezete összetettebb, és ez szolgál prekurzorként a vinka alkaloidok bioszintézisében. 31 Bár számos vinka alkaloid biológiai aktivitását megvizsgálták, közülük csak a természetes vinblasztin (VBL) és a vinkrisztin (VCR), valamint a félszintetikus vindezin (VDS) és vinorelbin (VRL) került forgalomba. A vinblasztin főleg a non-hodgkin limfóma gyógyítására, az előrehaladott hererák, és mellrák gyógyítására használatos. A vinkrisztint főként akut leukémia és más típusú limfómák kezelésére alkalmazzák. Katarantin (CT) mag: Vindolin (VD) mag: R 1 C 2 H 5 R 1 R 2 R 3 R 4 Vindezin -H -CH 3 -CH 2 -H Vinkrisztin -H -CH -C 2 CH 3 -CCH 3 H 3 C H C 2 H 5 H Vinblasztin -H -CH 3 -C 2 CH 3 -CCH 3 Vinorelbin -H -CH 3 -C 2 CH 3 -CCH 3 H CCH 3 R 2 H R 3 R 4 4. ábra: A vinka alkaloidok kémiai szerkezete Vinka alkaloidok hatásmechanizmusa A vizsgálatok azt mutatták, hogy a vinka alkaloidok a sejtekben lévő mikrotubulusok szintézisének gátlásán keresztül fejtik ki tumorellenes hatásukat. A mikrotubulusok a sejtek intracelluláris vázának alkotói közé tartoznak; feladatuk, hogy fenntartsák a sejt belső rendezettségét, a sejtmag és az organellumok jellegzetes elhelyezkedését, továbbá a kapcsolódó motorfehérjék segítségével lehetővé teszik az egyes 11

15 sejtalkotók között a transzportot, a kromoszómák szegregációját a sejtosztódás során és általában a belső átrendeződést eredményező mozgásokat. A mikrotubulusok felépítésében két féle, egymáshoz hasonló 55 kda tömegű polipeptid, az α- és a β-tubulin vesz részt. A tubulin egységek polimerizációja során fej-farok illeszkedés jön létre az alegységek között és fonalszerű struktúrákat (protofilamentum) alkotnak. Tizenhárom ilyen protofilamentum egymáshoz kapcsolódva és egymáshoz képest 0,9 nm-rel elcsúsztatva helyezkedik el egy henger palástja mentén. A mikrotubulusok polimerizációjára a dinamikus instabilitás jellemző: folyamatosan rövidülnek, és nőnek a heterodimerek disszociációjával, illetve asszóciációjával. Emiatt a sejt mikrotubuláris apparátusa folyamatos átszerelődésen megy keresztül. Különösen gyors ez a folyamat osztódó sejtek esetén, ahol a kromoszómák szállítását a mikrotubulusokból felépülő magorsó végzi. A gyorsan osztódó rákos sejtek osztódásának szelektív gátlását a dinamikus instabilitás megzavarásával érhetjük el. 34 A vinka alkaloidok citotoxikus hatása a tubulinnal való kölcsönhatásukkal és a mikrotubuláris rendszer gátlásával függ össze. A tubulin molekulákhoz kötődve blokkolják a mikrotubulusok dinamikáját, ami a sejtek pusztulásához vezethet. Mind a vinka alkaloidok, mind más antimikrotubuláris vegyületek (metotrexát, citozin arabinozid) a mitózis során a sejt ciklus DS szintézis fázisában (S fázis) működnek, továbbá hatással vannak a G1, és G2 fázisban lévő daganatos és egészséges sejtekre egyaránt, mivel a mikrotubuláris rendszernek számos nem mitotikus funkciója is van Korábbi feltételezések szerint a dimer szerkezetű vinka alkaloidok katarantin részlete kapcsolódik a tubulin fehérjékhez, míg a vindolin magnak szerkezetstabilizáló, horgonyzó szerepe van. Megvizsgálták külön-külön a katarantin és a vindolin citotoxikus és kötődési tulajdonságait a vinkrisztin-nel és a vinblasztin-nal összehasonlítva. Eredményként azt kapták, hogy a katarantin antimitotikus hatása a VBL és a VCR-éhez képest azok hatásának ezrede. Mind a katarantin mind pedig a vindolin csak nagy dózisban mutatott tubulin polimerizációt gátló hatást. A katarantin 1, M koncentrációig nem volt hatással a tubulin polimerizációjára, a vindolin esetében ez az érték M volt. Ennél magasabb koncentrációk esetén a fenti anyagok gátolták a mikrotubulusok képződését. 38 A monomerek külön - külön történő alkalmazását azok rossz oldhatósága is nagyban megnehezíti. Azonban az újabb vizsgálatok szerint, ha a vindolinhoz aminosavszármazékokat kapcsolnak, akkor javul a vegyület oldhatósága, és citosztatikus hatást is tapasztaltak. Azonban kevés irodalmi adat áll rendelkezésre az olyan vindolin analógok előállításáról, amelyek nem bisz-indol típusú vinka vegyületek. A BME Szerves Kémiai Tanszékén Dr. 12

16 Szántay Csaba professzor kutatócsoportja előállított különböző vindolin származék aminosav konjugátumokat. Ezek in vitro antitumor hatását vizsgálva azt találák, hogy az egyik legjobb hatású vegyület a Br-vindolin-Trp származék. Ennek magyarázata az lehet, hogy a Trp mimikálhatja a katarantin váz indol-csoportját, így növelve a vegyület kötődését a tubulinokhoz. Ezt a vegyületet az ELTE-MTA Peptidkémiai Kutatócsoportjában oligoarginin sejtpenetráló peptidekhez kapcsolták és vizsgálták, hogy a konjugátum vízoldékonysága és sejtbejutási képességének fokozása befolyásolja-e a vindolin-származék tumorellenes hatását HL-60 sejteken Daunorubicin A daunorubicin (daunomicin, Dau) az epirubicin és a doxorubicin mellett az antraciklinek családjába tartozik. Ezen antitumor hatású szereket széles körben alkalmazzák a rák elleni terápiában. A daunorubicin biológiai hatásait először DiMarco és munkatársai írták le 1964-ben. Megállapították, hogy a Dau a DS szintézisének gátlásával fejti ki hatását, így okozva a sejtek osztódásának gátlását vagy pusztulását. 39 Újabb vizsgálatok azt mutatták ki, hogy a hatóanyag a sejtek DS szintézisét az alkalmazott dózistól függően többféleképpen is gátolhatja. Szabadgyökök keletkezhetnek, és szerepe lehet a lipidperoxidációban is; kötődhet a DS-hez, továbbá alkilezheti is azt; interkalálodhat a DS-ben; befolyásolhatja a DSszálak szeparációját és a helikáz enzim aktivitását, valamint a topoizomeráz II-vel stabil komplexet képezhet, ezáltal gátolja annak működését. 40 Ezek a hatások az egészséges sejtekben is érvényesülnek, így a aunorubicin azonban számos toxikus mellékhatással is rendelkezik (hasmenés, hányás, hajhullás, étvágytalanság, kardiotoxicitás). Annak érdekében, hogy a káros mellékhatásokat elkerüljék és az alkalmazott dózist emelhessék, a daunorubicint számos peptidhez/proteinhez és egyéb molekulához konjugálták. Az alkalmazott hordozó molekulák kétfélék voltak: célfelismerő egységet tartalmazó vegyületek (pl.: GnRH és transzferrin) és a célfelismerő egységet nem tartalmazók (pl. HPMA és DIVEMA szintetikus kopolimerek). A korábban már ismertetett GnRH molekula felhasználható felismerő egységet tartalmazó hordozóként is, amellett, hogy tumorellnes hatása is van. Korábban már sikerült különböző kemoterápiás szereket (pl.: D-melfalán, metotrexát, doxorubicin) amid és észter -kötésen keresztül [D-Lys 6 ] -GnRH molekulához kapcsolni. 40,41 A GnRH származék szuperagonista volta miatt azonban mellékhatásként az agyalapimirigy részleges károsodása lépett fel. 19 Hasonló kísérletek töréntek szuperantagonista GnRH származékok felhasználásával is, de 13

17 ebben az esetben mellékhatásként ovulációgátlást tapasztaltak. A mellékhatások kiküszöbölése érdekében tehát egy olyan GnRH analógra van szükség, amely gyenge endokrin tulajdonságokkal rendelkezik, ennek a feltételnek a lgnrh-iii megfelel. Ez amellett, hogy gyenge agonista, specifikusan kapcsolódik a rákos sejteken lévő receptorokhoz. Az antraciklinek közül mind daunorubicinnel, mind doxorubicinnel kialakított lgnrh-iii konjugátumok készültek már. A doxorubicinhez amid-, észter-, oxim- és hidrazon--kötéssel is kapcsolhatunk hordozó molekulát (pl.: [D-Lys 6 ]GnRH-hoz kapcsolt Dox-14--hemiglutarát), míg a daunorubicinhez csak amid-. oxim- és hidrazon--kötésen keresztül (5. ábra). A doxorubicin a daunorubicinhez képest nagyobb kardiotoxikus hatással rendelkezik. 42 CH 3 CH 3 H H H 3 C H H 2 amid-kötés H 3 C H H 2 amid-kötés H H H észter-kötés CH 3 CH 2 oxim-és hidrazon-kötés oxim- és hidrazon- kötés 5.ábra: A daunorubicin és doxorubicin konjugálási reakcióban résztvevő csoportjai Azon Dau konjugátumok, amelyekben a -kötést az aminocukor részlet amino csoportján keresztül alakították ki, biológiai hasznosíthatósága jelentősen csökkent. A hidrazon--kötésen keresztül kapcsolt vegyületeket kis kitermeléssel sikerült előállítani, és a hidrazon--kötés labilitása miatt a vegyület tisztíthatósága is nehézkes. Ezzel szemben az oxim--kötéssel előállított Dau-GnRH-III (a daunorubicin keto-csoportja és GnRH-III-(Aoa-GFLG) aminooxiacetil-csoportja között alakították ki a -kötést) konjugátum in vitro és in vivo antitumor hatással rendelkezik, és a szabad drogmolekuláhozképest mellékhatása is kevesebb volt a konjugált formának. 42, Peptidszintézis A peptidek előállításának két fő módja van: az oldatban végzett és a szilárdfázisú peptidszintézis. Munkám során szilárdfázisú peptidszintézissel állítottam elő különböző GnRH származékokat, ezért részletesebben ezt a módszert ismertetném. 14

18 Két alternatív eljárás alkalmazható a peptidek szilárd hordozón történő felépítésére. Az elterjedtebb, és az általam is használt módszert a lépésenkénti (stepwise) szintézist Bruce Merrifield fejlesztette ki, és publikálta 1963-ban. A másik módszer a konvergens szilárdfázisú peptidszintézis (CSPPS), amely során védett (esetleg részlegesen védett) peptid fragmenseket kapcsolnak össze szilárd hordozón Lépésenkénti szilárdfázisú peptidszintézis (SPPS) Merrifield az oldatfázisú technika során felmerülő problémák (a peptidlánc növekedésével kialakuló oldékonysági, tisztítási nehézségek) kiküszöbölésére dolgozta ki a szilárdfázisú peptidszintézis. Manapság ez az általános módszer peptidek és kisebb fehérjék előállítására laboratóriumi körülmények között, melynek alapja, hogy oldhatatlan szilárd porózus gyantaszemcséket látnak el funkciós csoportokkal vagy funkcionalizált linkerekkel, melyekhez kovalens - kötésen keresztül hozzáépíthetik a növekvő peptidláncokat. Így az épülő lánc a szintézis végéig a szilárd hordozóhoz van rögzítve és így az oldott reagensek és a melléktermékek egy szűrő segítségével eltávolíthatók mellőle, kikerülve az oldatfázisú szintézisnél alkalmazott tisztítási lépéseket (pl.: kikristályosítás). A technika nemcsak leegyszerűsíti, de nagymértékben meg is gyorsítja a szintézist. A szilárdfázisú peptidszintézis kifejlesztése óta számos polimert (cellulóz, polivinil-alkohol, polimetakrilát, szulfonált polisztirol) próbáltak ki. A legjobbnak a klórmetilezett sztirol 1,4- divinilbenzol (1-2%) kopolimer bizonyult. Ezt a gyantatípust különböző linkerekkel módosítják attól függően, hogy milyen petidet (karboxil- vagy karboxamid C-terminális) és milyen módszerrel kívánnak felépíteni a gyantán. Kereszt-kötéseket létrehozó ágensként újabban 1,2-divinilbenzol tartalmú gyantákat alkalmaznak azok jobb duzzadóképessége miatt. A SPPS általános eljárása a karboxilcsoportján aktivált, védett aminosavszármazék kapcsolásának és az α-amino-csoporton lévő védőcsoport eltávolításának ismétlődő ciklusából áll. A szintézis menetét a 6. ábrán foglaltam össze. A SPPS során alkalmazott acilező szerek nagy feleslege miatt elkerülhetetlen, hogy az aminosavak oldalláncában lévő funkciós csoportokat védőcsoporttal lássuk el (ellentétben az oldatban végzett szintézissel). Mivel a szintézis során az intermedierek izolálására és azonosítására nincs lehetőség, a szintetikus lépések közel 100 %-os hatásfokának elérése érdekében az aminosavszármazékokat és a kapcsoláshoz szükséges reagenseket nagy feleslegben (3-5 ekvivalens a gyanta kapacitásra számolva) kell alkalmaznunk. 15

19 A peptidet a szintézis végén a gyantáról lehasítjuk, lehetőleg úgy, hogy egy lépésben eltávolítsuk az oldallánc funkciós csoporton található védőcsoportokat is. Aminosav oldallánc védőcsoport: pl.: t Bu, Bzl α-amino védőcsoport: pl.: Boc, Fmoc aktiváló csoport pl.: HBt*, DCC**, DIC***,BP**** szilárd hordozó = gyanta újonnan kialalkított peptid-kötés *HBt:, **DCC :, DIC***:, PF 6 BP**** P (H 3 C) 2 (CH 3 ) 2 (CH 3 ) 2 6. ábra: A szilárdfázisú peptidszintézis folyamata A SPPS két általánosan alkalmazott stratégiája: 1) Boc/Bzl stratégia: amelyben az aminosav-származékok α-amino-csoport védelmére terc-butil-oxikarbonil-csoportot alkalmazunk 46 2) Fmoc / t Bu stratégia: amelyben az aminosavszármazékok α-amino-csoport védelmét 9- fluorenil-metoxikarbonil-csoport látja el Boc/Bzl stratégia 47 A módszer (7. ábra) különböző erősségű savakra hasadó savérzékenyebb (átmeneti) és kevésbé érzékeny (állandó) védőcsoportokon (Függelék: 5. táblázat) alapszik. Az α-aminocsoport védelmére alkalmazott terc-butil-oxikarbonil-csoport lúgokkal és nukleofil reagensekkel szemben stabil, de szervetlen vagy szerves savakkal eltávolítható. Eltávolítása térfogat%-os TFA/DCM (trifluorecetsav/diklórmetán) -oldatban perces reakcióidővel történik (8. ábra). 16

20 8. ábra: A Boc védőcsoport hasítása Mivel az acidolízis során az α-amino-csoport trifluor-acetát sója jön létre, ezért a hasítást követően semlegesíteni kell a reakcióközeget. Erre a célra alkalmazhatunk 5-10 térfogat%-os DIEA (diizopropil-etil-amin) DCM-os oldatát. Mivel a peptid-gyanta -kötésnek stabilnak kell lennie a szintézis során, ezért olyan -kötés kialakítása szükséges az első aminosav és a gyanta között, amely nem bomlik TFA hatására. Ennek megfelelően a peptidet a gyantáról csak erős savval (HF, TFMSA, TMSTf) tudjuk hasítani, amelyek során az oldallánc védőcsoportok is lehasadnak. A módszer hátránya, hogy a savas körülmények között érzékeny (oxidábilis és könnyen alkileződő) aminosavakra (Trp, Met, Cys, Tyr) csak korlátozottan és megfelelő körültekintéssel (gyökfogók, redukálószerek) alkalmazható. 48 A szintézis módszer során alkalmazott gyantatípusok a következők: hasítás után a C- terminálison szabad karboxilcsoportot eredményezők: klórmetil (Merrifield)-, PAM-gyanták és az amid csoportot adók: BHA-, MBHA - gyanták. CH 2 Bzl Bzl 7. ábra: Boc/Bzl stratégia: Boc-Glu(Bzl)-Thr(Bzl)-Merrifield gyanta Boc C HF CH 2 CH 3 CH 2 CH 2 H 3 C CH H 3 C C C H CH C H CH C CH 2 R CH 3 TFA HF Fmoc/ t Bu stratégia: Az Fmoc / t Bu stratégia (9. ábra) élőnye az előzőleg ismertetett Boc/Bzl módszerrel szemben, hogy az oxidációra, alkileződésre hajlamos aminosavak (Trp, Met, Cys, Tyr) ezen mellékreakciói visszaszoríthatóak. Védett peptidek szintézisére szintén ez a módszer kínál megfelelő megoldást 49, továbbá ezzel a stratégiával elkerülhetjük a HF használatát a gyantáról 17

Hatékony tumorellenes készítmények előállítása target és drug molekulák kombinációjával (Zárójelentés)

Hatékony tumorellenes készítmények előállítása target és drug molekulák kombinációjával (Zárójelentés) Hatékony tumorellenes készítmények előállítása target és drug molekulák kombinációjával (Zárójelentés) Prof. Dr. Mező Gábor tudományos tanácsadó Kutatásunk célja az volt, hogy olyan biokonjugátumokat készítsünk,

Részletesebben

Alzheimer-kór diagnosztikájára alkalmas β-amiloid epitóp peptidet tartalmazó konjugátumok szintézise

Alzheimer-kór diagnosztikájára alkalmas β-amiloid epitóp peptidet tartalmazó konjugátumok szintézise TUDMÁNYS DIÁKKÖRI DLGZAT PETHŐ LILLA Alzheimer-kór diagnosztikájára alkalmas β-amiloid epitóp peptidet tartalmazó konjugátumok szintézise Témavezető: Dr. Mező Gábor tudományos tanácsadó ELTE Kémiai Intézet,

Részletesebben

Vajsavval módosított GnRH-I és GnRH-II hatóanyag konjugátumok szintézise és in vitro tumorellenes hatásuk vizsgálata

Vajsavval módosított GnRH-I és GnRH-II hatóanyag konjugátumok szintézise és in vitro tumorellenes hatásuk vizsgálata Tudományos Diákköri Dolgozat NÉMETH ÁDÁM Vajsavval módosított GnRH-I és GnRH-II hatóanyag konjugátumok szintézise és in vitro tumorellenes hatásuk vizsgálata Témavezetők: Dr. Mező Gábor tudományos tanácsadó

Részletesebben

Immunológia I. 2. előadás. Kacskovics Imre (imre.kacskovics@ttk.elte.hu)

Immunológia I. 2. előadás. Kacskovics Imre (imre.kacskovics@ttk.elte.hu) Immunológia I. 2. előadás Kacskovics Imre (imre.kacskovics@ttk.elte.hu) Az immunválasz kialakulása A veleszületett és az adaptív immunválasz összefonódása A veleszületett immunválasz mechanizmusai A veleszületett

Részletesebben

Becsaphatjuk-e a tumoros sejteket? A kemoterápia új lehetőségei a rák gyógyításában

Becsaphatjuk-e a tumoros sejteket? A kemoterápia új lehetőségei a rák gyógyításában Becsaphatjuk-e a tumoros sejteket? A kemoterápia új lehetőségei a rák gyógyításában Mező Gábor ELTE-MTA Peptidkémiai Kutatócsoport ALKÍMIA MA 2011. 02. 17. Miért foglalkozunk a daganatos megbetegedésekkel?

Részletesebben

TRIPSZIN TISZTÍTÁSA AFFINITÁS KROMATOGRÁFIA SEGÍTSÉGÉVEL

TRIPSZIN TISZTÍTÁSA AFFINITÁS KROMATOGRÁFIA SEGÍTSÉGÉVEL TRIPSZIN TISZTÍTÁSA AFFINITÁS KROMATOGRÁFIA SEGÍTSÉGÉVEL Az egyes biomolekulák izolálása kulcsfontosságú a biológiai szerepük tisztázásához. Az affinitás kromatográfia egyszerűsége, reprodukálhatósága

Részletesebben

HARCBAN A BŐRRÁKKAL. Elsősegély a bőrnek! UVB sugárzás Leégés Bőrrák

HARCBAN A BŐRRÁKKAL. Elsősegély a bőrnek! UVB sugárzás Leégés Bőrrák HARCBAN A BŐRRÁKKAL Elsősegély a bőrnek! UVB sugárzás Leégés Bőrrák A nap nem ellenség, hanem az élet forrása, amihez évezredeken keresztül volt időnk alkalmazkodni. Napfényre szüksége van az emberi szervezetnek

Részletesebben

Hegedüs Rózsa. Tumorellenes hatóanyagtartalmú peptidhormon származékok szintézise és vizsgálata

Hegedüs Rózsa. Tumorellenes hatóanyagtartalmú peptidhormon származékok szintézise és vizsgálata Hegedüs Rózsa Tumorellenes hatóanyagtartalmú peptidhormon származékok szintézise és vizsgálata Táplálékod legyen a gyógyszered, és gyógyszered a táplálékod Hippokratész DOKTORI ÉRTEKEZÉS Témavezető: Dr.

Részletesebben

Dózis-válasz görbe A dózis válasz kapcsolat ábrázolása a legáltalánosabb módja annak, hogy bemutassunk eredményeket a tudományban vagy a klinikai

Dózis-válasz görbe A dózis válasz kapcsolat ábrázolása a legáltalánosabb módja annak, hogy bemutassunk eredményeket a tudományban vagy a klinikai Dózis-válasz görbe A dózis válasz kapcsolat ábrázolása a legáltalánosabb módja annak, hogy bemutassunk eredményeket a tudományban vagy a klinikai gyakorlatban. Például egy kísérletben növekvő mennyiségű

Részletesebben

A keringı tumor markerek klinikai alkalmazásának aktuális kérdései és irányelvei

A keringı tumor markerek klinikai alkalmazásának aktuális kérdései és irányelvei A keringı tumor markerek klinikai alkalmazásának aktuális kérdései és irányelvei A TM vizsgálatok alapkérdései A vizsgálatok célja, információértéke? Az alkalmazás területei? Hogyan válasszuk ki az alkalmazott

Részletesebben

Tuftsin és tuftsin antagonista alkalmazása irányított tumorterápiára alkalmas konjugátumokban

Tuftsin és tuftsin antagonista alkalmazása irányított tumorterápiára alkalmas konjugátumokban TUDOMÁNYOS DIÁKKÖRI DOLGOZAT Tuftsin és tuftsin antagonista alkalmazása irányított tumorterápiára alkalmas konjugátumokban CZAKÓ ÉVA KRAM NASSIMA DOROTTYA Témavezető: Dr. Mező Gábor MTA-ELTE Peptidkémiai

Részletesebben

A flavonoidok az emberi szervezet számára elengedhetetlenül szükségesek, akárcsak a vitaminok, vagy az ásványi anyagok.

A flavonoidok az emberi szervezet számára elengedhetetlenül szükségesek, akárcsak a vitaminok, vagy az ásványi anyagok. Amit a FLAVIN 7 -ről és a flavonoidokról még tudni kell... A FLAVIN 7 gyümölcsök flavonoid és más növényi antioxidánsok koncentrátuma, amely speciális molekulaszeparációs eljárással hét féle gyümölcsből

Részletesebben

Molekuláris biológiai eljárások alkalmazása a GMO analitikában és az élelmiszerbiztonság területén

Molekuláris biológiai eljárások alkalmazása a GMO analitikában és az élelmiszerbiztonság területén Molekuláris biológiai eljárások alkalmazása a GMO analitikában és az élelmiszerbiztonság területén Dr. Dallmann Klára A molekuláris biológia célja az élőlények és sejtek működésének molekuláris szintű

Részletesebben

Hatóanyag-tartalmú peptid-konjugátumok előállítása és in vitro tumorellenes hatása

Hatóanyag-tartalmú peptid-konjugátumok előállítása és in vitro tumorellenes hatása RBÁN ERIKA Hatóanyag-tartalmú peptid-konjugátumok előállítása és in vitro tumorellenes hatása DKTRI ÉRTEKEZÉS Témavezető: Dr. Hudecz Ferenc tanszékvezető egyetemi tanár, kutatócsoport vezető, az MTA levelező

Részletesebben

Biológiailag aktív peptidek oldékonyságának növelése oligoetilénglikol származékokkal

Biológiailag aktív peptidek oldékonyságának növelése oligoetilénglikol származékokkal Biológiailag aktív peptidek oldékonyságának növelése oligoetilénglikol származékokkal Doktori értekezés Bartos Ádám Témavezetők: Dr. Uray Katalin Dr. Hudecz Ferenc MTA-ELTE Peptidkémiai Kutatócsoport ELTE

Részletesebben

Az élő szervezetek menedzserei, a hormonok

Az élő szervezetek menedzserei, a hormonok rekkel exponálunk a munka végén) és azt utólag kivonjuk digitálisan a képekből. A zajcsökkentés dandárját mindig végezzük a raw-képek digitális előhívása során, mert ez okozza a legkevesebb jelvesztést

Részletesebben

Zárójelentés. A) A cervix nyújthatóságának (rezisztencia) állatkísérletes meghatározása terhes és nem terhes patkányban.

Zárójelentés. A) A cervix nyújthatóságának (rezisztencia) állatkísérletes meghatározása terhes és nem terhes patkányban. Zárójelentés A kutatás fő célkitűzése a β 2 agonisták és altípus szelektív α 1 antagonisták hatásának vizsgálata a terhesség során a patkány cervix érésére összehasonlítva a corpusra gyakorolt hatásokkal.

Részletesebben

RÁKELLENES ANTIBIOTIKUMOK

RÁKELLENES ANTIBIOTIKUMOK RÁKELLEES ATIBITIKUMK a rák gyógyszeres kezelés nem megoldott - néhány antibiotikum segíthet átmenetileg nincs igazán jó és egyértelmű terápiája, alternatívák: - kemoterápia - sebészeti beavatkozás - besugárzás

Részletesebben

Az ABCG2 multidrog transzporter fehérje szerkezetének és működésének vizsgálata

Az ABCG2 multidrog transzporter fehérje szerkezetének és működésének vizsgálata Az ABCG2 multidrog transzporter fehérje szerkezetének és működésének Kutatási előzmények Az ABC transzporter membránfehérjék az ATP elhasítása (ATPáz aktivitás) révén nyerik az energiát az általuk végzett

Részletesebben

MULTIDROG REZISZTENCIA IN VIVO KIMUTATÁSA PETEFÉSZEK TUMOROKBAN MOLEKULÁRIS LEKÉPEZÉSSEL

MULTIDROG REZISZTENCIA IN VIVO KIMUTATÁSA PETEFÉSZEK TUMOROKBAN MOLEKULÁRIS LEKÉPEZÉSSEL MULTIDROG REZISZTENCIA IN VIVO KIMUTATÁSA PETEFÉSZEK TUMOROKBAN MOLEKULÁRIS LEKÉPEZÉSSEL Dr. Krasznai Zoárd Tibor Debreceni Egyetem OEC Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika Debrecen, 2011. 10.17. Bevezetés

Részletesebben

MEDICINÁLIS ALAPISMERETEK AZ ÉLŐ SZERVEZETEK KÉMIAI ÉPÍTŐKÖVEI A LIPIDEK 1. kulcsszó cím: A lipidek szerepe az emberi szervezetben

MEDICINÁLIS ALAPISMERETEK AZ ÉLŐ SZERVEZETEK KÉMIAI ÉPÍTŐKÖVEI A LIPIDEK 1. kulcsszó cím: A lipidek szerepe az emberi szervezetben Modul cím: MEDICINÁLIS ALAPISMERETEK AZ ÉLŐ SZERVEZETEK KÉMIAI ÉPÍTŐKÖVEI A LIPIDEK 1. kulcsszó cím: A lipidek szerepe az emberi szervezetben Tartalék energiaforrás, membránstruktúra alkotása, mechanikai

Részletesebben

TUMORELLENES ANTIBIOTIKUMOK

TUMORELLENES ANTIBIOTIKUMOK TUMORELLENES ANTIBIOTIKUMOK A rák gyógyszeres kezelése nem megoldott - néhány antibiotikum segíthet átmenetileg. Nincs igazán jó és egyértelmű terápiája, alternatívák: - sebészeti beavatkozás - besugárzás

Részletesebben

Onkológiai betegek és az oszteoporózis

Onkológiai betegek és az oszteoporózis Onkológiai betegek és az oszteoporózis Dr. Nusser Nóra Zsigmondy Vilmos Harkányi Gyógyfürdőkórház (2011.) Oszteoporózis (OP) jelentősége Az első törésig tünetmentes! Az 50 év feletti nők 50%-ának, férfiak

Részletesebben

Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Tartalom (koncentráció) megnevezés. engedély jogosultja

Dózis Gyógyszerforma Alkalmazási mód Tartalom (koncentráció) megnevezés. engedély jogosultja I. MELLÉKLET FELSOROLÁS: MEGNEVEZÉS, GYÓGYSZERFORMA, GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY- DÓZIS, ALKALMAZÁSI MÓD, KÉRELMEZŐ ÉS A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA A TAGÁLLAMOKBAN Tagállam Forgalomba hozatali engedély

Részletesebben

Tóth-Petrovics Ágnes: Szaporasági teljesítmények növelése exogén hormonális kezelések nélkül

Tóth-Petrovics Ágnes: Szaporasági teljesítmények növelése exogén hormonális kezelések nélkül Tóth-Petrovics Ágnes: Szaporasági teljesítmények növelése exogén hormonális kezelések nélkül Tejtermelő tehenek szaporításának nehézségei tenyésztői szemmel A tejtermelés világszerte szinte kizárólag holstein

Részletesebben

Szerkesztette: Vizkievicz András

Szerkesztette: Vizkievicz András Fehérjék A fehérjék - proteinek - az élő szervezetek számára a legfontosabb vegyületek. Az élet bármilyen megnyilvánulási formája fehérjékkel kapcsolatos. A sejtek szárazanyagának minimum 50 %-át adják.

Részletesebben

Sejtek - őssejtek dióhéjban. 2014. február. Sarkadi Balázs, MTA-TTK Molekuláris Farmakológiai Intézet - SE Kutatócsoport, Budapest

Sejtek - őssejtek dióhéjban. 2014. február. Sarkadi Balázs, MTA-TTK Molekuláris Farmakológiai Intézet - SE Kutatócsoport, Budapest Sejtek - őssejtek dióhéjban 2014. február Sarkadi Balázs, MTA-TTK Molekuláris Farmakológiai Intézet - SE Kutatócsoport, Budapest A legtöbb sejtünk osztódik, differenciálódik, elpusztul... vérsejtek Vannak

Részletesebben

VILÁGÍTÓ GYÓGYHATÁSÚ ALKALOIDOK

VILÁGÍTÓ GYÓGYHATÁSÚ ALKALOIDOK VILÁGÍTÓ GYÓGYHATÁSÚ ALKALIDK Biczók László, Miskolczy Zsombor, Megyesi Mónika, Harangozó József Gábor MTA Természettudományi Kutatóközpont Anyag- és Környezetkémiai Intézet Hordozóanyaghoz kötődés fluoreszcenciás

Részletesebben

TDK lehetőségek az MTA TTK Enzimológiai Intézetben

TDK lehetőségek az MTA TTK Enzimológiai Intézetben TDK lehetőségek az MTA TTK Enzimológiai Intézetben Vértessy G. Beáta egyetemi tanár TDK mind 1-3 helyezettek OTDK Pro Scientia különdíj 1 második díj Diákjaink Eredményei Zsűri különdíj 2 első díj OTDK

Részletesebben

Aminosavak általános képlete NH 2. Csoportosítás: R oldallánc szerkezete alapján: Semleges. Esszenciális aminosavak

Aminosavak általános képlete NH 2. Csoportosítás: R oldallánc szerkezete alapján: Semleges. Esszenciális aminosavak Aminosavak 1 Aminosavak általános képlete N 2 soportosítás: oldallánc szerkezete alapján: Apoláris Poláris Bázikus Savas Semleges Esszenciális aminosavak 2 (apoláris) Glicin Név Gly 3 Alanin Ala 3 3 Valin

Részletesebben

A sejtek élete. 5. Robotoló törpék és óriások Az aminosavak és fehérjék R C NH 2. C COOH 5.1. A fehérjeépítőaminosavak általános

A sejtek élete. 5. Robotoló törpék és óriások Az aminosavak és fehérjék R C NH 2. C COOH 5.1. A fehérjeépítőaminosavak általános A sejtek élete 5. Robotoló törpék és óriások Az aminosavak és fehérjék e csak nézd! Milyen protonátmenetes reakcióra képes egy aminosav? R 2 5.1. A fehérjeépítőaminosavak általános képlete 5.2. A legegyszerűbb

Részletesebben

Tumorprogresszió és előrejelzése. Statisztikák. Statisztika - USA Megbetegedés / 10 leggyakoribb (2012)

Tumorprogresszió és előrejelzése. Statisztikák. Statisztika - USA Megbetegedés / 10 leggyakoribb (2012) Tumorprogresszió és előrejelzése 1. Statisztikák 2. Kezelési protokollok 3. Jövő 4. Teszt írása Megbetegedés / 1 leggyakoribb (212) Statisztikák Forrás: CA Halálozás / 1 leggyakoribb (212) Statisztika

Részletesebben

HORMONÁLIS SZABÁLYOZÁS

HORMONÁLIS SZABÁLYOZÁS HORMONÁLIS SZABÁLYOZÁS Hormonok: sejtek, sejtcsoportok által termelt biológiailag aktív kémiai anyagok, funkciójuk a szabályozás, a célsejteket a testnedvek segítségével érik el. Kis mennyiségben hatékonyak,

Részletesebben

Natív antigének felismerése. B sejt receptorok, immunglobulinok

Natív antigének felismerése. B sejt receptorok, immunglobulinok Natív antigének felismerése B sejt receptorok, immunglobulinok B és T sejt receptorok A B és T sejt receptorok is az immunglobulin fehérje család tagjai A TCR nem ismeri fel az antigéneket, kizárólag az

Részletesebben

A citoszkeleton Eukarióta sejtváz

A citoszkeleton Eukarióta sejtváz A citoszkeleton Eukarióta sejtváz - Alak és belső szerkezet - Rugalmas struktúra sejt izomzat - Fehérjékből épül fel A citoszkeleton háromféle filamentumból épül fel Intermedier filamentum mikrotubulus

Részletesebben

Hatóanyag-tartalmú peptid-konjugátumok előállítása és in vitro tumorellenes hatása

Hatóanyag-tartalmú peptid-konjugátumok előállítása és in vitro tumorellenes hatása ORBÁN ERIKA Hatóanyag-tartalmú peptid-konjugátumok előállítása és in vitro tumorellenes hatása DOKTORI ÉRTEKEZÉS TÉZISEI Témavezető: Dr. Hudecz Ferenc tanszékvezető egyetemi tanár, kutatócsoport vezető,

Részletesebben

Az onkológia alapjai. Szántó János DE OEC Onkológiai Tanszék ÁNTSZ 2010. február

Az onkológia alapjai. Szántó János DE OEC Onkológiai Tanszék ÁNTSZ 2010. február Az onkológia alapjai Szántó János DE OEC Onkológiai Tanszék ÁNTSZ 2010. február Statisztika Megbetegedés halálozás Világ: 15 20 M 7-8 M Mo.: 70.000 36.000 Azaz hazánkban minden negyedik állampolgár daganatos

Részletesebben

A mérgek eloszlása a szervezetben. Toxikológia. Szervek méreg megkötő képessége. A mérgek átalakítása a szervezetben - Biotranszformáció

A mérgek eloszlása a szervezetben. Toxikológia. Szervek méreg megkötő képessége. A mérgek átalakítása a szervezetben - Biotranszformáció A mérgek eloszlása a szervezetben Toxikológia V. előadás A mérgek eloszlása a szervezetben Biotranszformáció Akkumuláció A mérgek kiválasztása A mérgek általában azokban a szervekben halmozódnak fel, amelyek

Részletesebben

Aminosavak, peptidek, fehérjék

Aminosavak, peptidek, fehérjék Aminosavak, peptidek, fehérjék Az aminosavak a fehérjék építőkövei. A fehérjék felépítésében mindössze 20- féle aminosav vesz részt. Ezek általános képlete: Az aminosavakban, mint arra nevük is utal van

Részletesebben

Sejtek közötti kommunikáció:

Sejtek közötti kommunikáció: Sejtek közötti kommunikáció: Mi a sejtek közötti kommunikáció célja? Mi jellemző az endokrin kommunikációra? Mi jellemző a neurokrin kommunikációra? Melyek a közvetlen kommunikáció lépései és mi az egyes

Részletesebben

A Puregon-kezelést a fertilitási problémák kezelésében jártas orvos felügyelete alatt kell elkezdeni.

A Puregon-kezelést a fertilitási problémák kezelésében jártas orvos felügyelete alatt kell elkezdeni. 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Puregon 200 NE/0,5 ml oldatos injekció 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy injekciós üveg 200 NE rekombináns follikulus stimuláló hormon (FSH) tartalmaz 0,5 ml vizes oldatban.

Részletesebben

Megtekinthetővé vált szabadalmi leírások

Megtekinthetővé vált szabadalmi leírások ( 11 ) 229.220 ( 54 ) Humán növekedési hormont felszabadító hormon-analógok ( 11 ) 229.427 ( 54 ) Kinolinszármazékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények ( 11 ) 229.442

Részletesebben

Új terápiás lehetőségek helyzete. Dr. Varga Norbert Heim Pál Gyermekkórház Toxikológia és Anyagcsere Osztály

Új terápiás lehetőségek helyzete. Dr. Varga Norbert Heim Pál Gyermekkórház Toxikológia és Anyagcsere Osztály Új terápiás lehetőségek helyzete Dr. Varga Norbert Heim Pál Gyermekkórház Toxikológia és Anyagcsere Osztály Mucopolysaccharidosisok MPS I (Hurler-Scheie) Jelenleg elérhető oki terápiák Enzimpótló kezelés

Részletesebben

A GI daganatok onkológiai kezelésének alapelvei. dr Lohinszky Júlia SE II. sz Belgyógyászati Klinika

A GI daganatok onkológiai kezelésének alapelvei. dr Lohinszky Júlia SE II. sz Belgyógyászati Klinika A GI daganatok onkológiai kezelésének alapelvei dr Lohinszky Júlia SE II. sz Belgyógyászati Klinika Onkológiai ellátás Jelentősége Elvei Szemléletváltás szükségessége Klinikai onkológia Kemoterápia kit,

Részletesebben

Biotechnológiai gyógyszergyártás

Biotechnológiai gyógyszergyártás Biotechnológiai gyógyszergyártás Dr. Greiner István 2013. november 6. Biotechnológiai gyógyszergyártás Biotechnológiai gyógyszerek Előállításuk és analitikájuk Richter és a biotechnológia Debrecen A jövő

Részletesebben

Megtekinthetővé vált szabadalmi leírások

Megtekinthetővé vált szabadalmi leírások ( 11 ) 227.096 ( 54 ) Eljárás és elrendezés töltési szint mérésére ( 11 ) 227.097 ( 54 ) Mágneses kezelőegység folyékony és légnemű anyagokhoz ( 11 ) 227.098 ( 54 ) Biológiai sejtek azonosítására és számlálására

Részletesebben

Általános és szervetlen kémia Laborelıkészítı elıadás I.

Általános és szervetlen kémia Laborelıkészítı elıadás I. Általános és szervetlen kémia Laborelıkészítı elıadás I. Halmazállapotok, fázisok Fizikai állapotváltozások (fázisátmenetek), a Gibbs-féle fázisszabály Fizikai módszerek anyagok tisztítására - Szublimáció

Részletesebben

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE VPRIV 200 egység por oldatos infúzióhoz. 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy injekciós üveg 200 egység* velagluceráz-alfát tartalmaz.

Részletesebben

ALKÍMIA MA Az anyagról mai szemmel, a régiek megszállottságával. www.chem.elte.hu/pr

ALKÍMIA MA Az anyagról mai szemmel, a régiek megszállottságával. www.chem.elte.hu/pr ALKÍMIA MA Az anyagról mai szemmel, a régiek megszállottságával www.chem.elte.hu/pr Kvíz az előző előadáshoz 1) Mikor kapott Paul Ehrlich orvosi Nobel-díjat? A) Idén. B) Pont 100 éve, 1908-ban. C) Nem

Részletesebben

A szénhidrátok lebomlása

A szénhidrátok lebomlása A disszimiláció Szerk.: Vizkievicz András A disszimiláció, vagy lebontás az autotróf, ill. a heterotróf élőlényekben lényegében azonos módon zajlik. A disszimilációs - katabolikus - folyamatok mindig valamilyen

Részletesebben

Új terápiás lehetőségek (receptorok) a kardiológiában

Új terápiás lehetőségek (receptorok) a kardiológiában Új terápiás lehetőségek (receptorok) a kardiológiában Édes István Kardiológiai Intézet, Debreceni Egyetem Kardiomiociták Ca 2+ anyagcseréje és új terápiás receptorok 2. 1. 3. 6. 6. 7. 4. 5. 8. 9. Ca

Részletesebben

Antibiotikumok a kutyapraxisban

Antibiotikumok a kutyapraxisban Antibiotikumok a kutyapraxisban Antibiotikum választás Bakteriális fertőzés Célzott Empirikus Megelőző Indokolt esetben Ismert betegség kiújulásának megelőzésére Rizikócsoportoknál Mikor ne adjunk? Nem

Részletesebben

A KÉMIAI KOMMUNIKÁCIÓ ALAPELVEI. - autokrin. -neurokrin. - parakrin. -térátvitel. - endokrin

A KÉMIAI KOMMUNIKÁCIÓ ALAPELVEI. - autokrin. -neurokrin. - parakrin. -térátvitel. - endokrin A KÉMIAI KOMMUNIKÁCIÓ ALAPELVEI - autokrin -neurokrin - parakrin -térátvitel - endokrin 3.1. ábra: Az immunreakciók főbb típusai és funkciójuk. IMMUNVÁLASZ TERMÉSZETES ADAPTÍV humorális sejtes HUMORÁLIS

Részletesebben

Terápiarezisztencia-fehérjéket kódoló mrns kvantitatív kimutatása PCRtechnikával. nyirokcsomójában

Terápiarezisztencia-fehérjéket kódoló mrns kvantitatív kimutatása PCRtechnikával. nyirokcsomójában Terápiarezisztencia-fehérjéket kódoló mrns kvantitatív kimutatása PCRtechnikával lymphomás kutyák nyirokcsomójában Sunyál Orsolya V. évfolyam Témavezetık: Dr. Vajdovich Péter Szabó Bernadett SZIE-ÁOTK

Részletesebben

Az omnipotens kutatónak, Dr. Apáti Ágotának ajánlva, egy hálás ex-őssejtje

Az omnipotens kutatónak, Dr. Apáti Ágotának ajánlva, egy hálás ex-őssejtje 1 Az omnipotens kutatónak, Dr. Apáti Ágotának ajánlva, egy hálás ex-őssejtje Írta és rajzolta: Hargitai Zsófia Ágota Munkában részt vett: Dr. Sarkadi Balázs, Dr. Apáti Ágota A szerkesztésben való segítségért

Részletesebben

Bevezetés. A fejezet felépítése

Bevezetés. A fejezet felépítése II./3.8. fejezet: Szervátültetés kérdése daganatos betegségek esetén Langer Róbert, Végső Gyula, Horkay Ferenc, Fehérvári Imre A fejezet célja, hogy a hallgatók megismerkedjenek a szervátültetés és a daganatos

Részletesebben

A rák, mint genetikai betegség

A rák, mint genetikai betegség A rák, mint genetikai betegség Diák: Ferencz Arnold-Béla la Felkész szítı tanár: József J Éva Bolyai Farkas Elméleti leti LíceumL Mi is a rák r tulajdonképpen? A rák r k egy olyan betegség g ahol sejt

Részletesebben

Gynostemma. Kenneth Anderson: Az Ötlevelű gynostemma (Gynostemma pentahyllum) hatása:

Gynostemma. Kenneth Anderson: Az Ötlevelű gynostemma (Gynostemma pentahyllum) hatása: Kenneth Anderson: Az Ötlevelű gynostemma (Gynostemma pentahyllum) hatása: Valamennyien hallottunk már arról, hogy a ginzeng mennyire hatékonyan erősíti az immunrendszert és tölti fel energiával a szervezetet.

Részletesebben

KÜLÖNLEGES KEZELŐELJÁRÁSOK

KÜLÖNLEGES KEZELŐELJÁRÁSOK KÜLÖNLEGES KEZELŐELJÁRÁSOK SZAKMAI INFORMÁCIÓTARTALOMT RÉSZBEN LEÍRTAKRA. 1. Masszázsgolyó: különböző, szárított gyógynövényekkel töltött, stamppel végzett masszázs. A stampeket forró vízbe vagy gőzbe

Részletesebben

III. A tudományos tények, melyek ezt az áttörést visszafordíthatatlanná teszik

III. A tudományos tények, melyek ezt az áttörést visszafordíthatatlanná teszik III. A tudományos tények, melyek ezt az áttörést visszafordíthatatlanná teszik A rák legyőzése - 1. kötet: Az elképzelhetetlen megvalósítható Dr. Niedzwiecki bevezetője a fejezethez A rák az egyik legnagyobb

Részletesebben

Tumor ellenes hatóanyagok konjugátumai sejtpenetráló és célba juttató peptidekkel: Szintézis, kémiai és in vitro biológiai jellemzés

Tumor ellenes hatóanyagok konjugátumai sejtpenetráló és célba juttató peptidekkel: Szintézis, kémiai és in vitro biológiai jellemzés Miklán Zsanett Tumor ellenes hatóanyagok konjugátumai sejtpenetráló és célba juttató peptidekkel: Szintézis, kémiai és in vitro biológiai jellemzés Doktori értekezés Témavezető: Dr. Hudecz Ferenc egyetemi

Részletesebben

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Az orvosi

Részletesebben

A tüdőrák agyi metasztázisainak komplex kezelése az onkopulmonológus szemszögéből

A tüdőrák agyi metasztázisainak komplex kezelése az onkopulmonológus szemszögéből A tüdőrák agyi metasztázisainak komplex kezelése az onkopulmonológus szemszögéből Ostoros Gyula Országos Korányi TBC és Pulmonológiai Intézet 2007. október 6. Az onkológia jelenlegi legnagyobb kihívása

Részletesebben

A szénhidrátok lebomlása

A szénhidrátok lebomlása A disszimiláció Szerk.: Vizkievicz András A disszimiláció, vagy lebontás az autotróf, ill. a heterotróf élőlényekben lényegében azonos módon zajlik. A disszimilációs - katabolikus - folyamatok mindig valamilyen

Részletesebben

Az endokrin szabályozás általános törvényszerűségei

Az endokrin szabályozás általános törvényszerűségei Az endokrin szabályozás általános törvényszerűségei a kémiai és idegi szabályozás alapelvei hormonok szerkezete, szintézise, tárolása, szekréciója hormonszintet meghatározó tényezők hormonszekréció szabályozása

Részletesebben

Természetes vizek, keverékek mindig tartalmaznak oldott anyagokat! Írd le milyen természetes vizeket ismersz!

Természetes vizek, keverékek mindig tartalmaznak oldott anyagokat! Írd le milyen természetes vizeket ismersz! Összefoglalás Víz Természetes víz. Melyik anyagcsoportba tartozik? Sorolj fel természetes vizeket. Mitől kemény, mitől lágy a víz? Milyen okokból kell a vizet tisztítani? Kémiailag tiszta víz a... Sorold

Részletesebben

HATÓANYAGOK IRÁNYÍTOTT CÉLBAJUTTATÁSÁRA ALKALMAZOTT BIOKONJUGÁTUMOK SZINTÉZISE ÉS VIZSGÁLATA. Doktori értekezés. Bai Katalin Boglárka

HATÓANYAGOK IRÁNYÍTOTT CÉLBAJUTTATÁSÁRA ALKALMAZOTT BIOKONJUGÁTUMOK SZINTÉZISE ÉS VIZSGÁLATA. Doktori értekezés. Bai Katalin Boglárka HATÓANYAGOK IRÁNYÍTOTT CÉLBAJUTTATÁSÁRA ALKALMAZOTT BIOKONJUGÁTUMOK SZINTÉZISE ÉS VIZSGÁLATA Doktori értekezés Bai Katalin Boglárka Kémia Doktori Iskola Szintetikus kémia, anyagtudomány, biomolekuláris

Részletesebben

és s alkalmazása Dencs Béla*, Dencs Béláné**, Marton Gyula**

és s alkalmazása Dencs Béla*, Dencs Béláné**, Marton Gyula** Környezetbarát t kemény nyítőszármazékok előáll llítása és s alkalmazása a környezet k védelme v érdekében Dencs Béla*, Dencs Béláné**, Marton Gyula** *Hydra 2002 Kutató, Fejlesztő és Tanácsadó Kft., Veszprém

Részletesebben

I. melléklet. Az Európai Gyógyszerügynökség által beterjesztett tudományos következtetések, valamint az elutasítás indokolása

I. melléklet. Az Európai Gyógyszerügynökség által beterjesztett tudományos következtetések, valamint az elutasítás indokolása I. melléklet Az Európai Gyógyszerügynökség által beterjesztett tudományos következtetések, valamint az elutasítás indokolása Az Európai Gyógyszerügynökség által beterjesztett tudományos következtetések,

Részletesebben

Gonádműködések hormonális szabályozása áttekintés

Gonádműködések hormonális szabályozása áttekintés Gonádműködések hormonális szabályozása áttekintés Hormonok szerepe a reproduktív működésben érett ivarsejtek létrehozása és fenntartása a megtermékenyítés körülményeinek optimalizálása a terhesség fenntartása,

Részletesebben

!!"#$"! %"! &!!!!! '!()**+

!!#$! %! &!!!!! '!()**+ !!"#$"! %"! &!!!!! '!()**+ Tartalomjegyzék I. Bevezetés.1 II. Irodalmi áttekintés... 2 II.1. A tuberkulózis.2 II.1.1. A Mycobacterium tuberculosis baktérium... 5 II.1.2. Az antituberkulotikumok és a tuberkulózis

Részletesebben

XIII./5. fejezet: Terápia

XIII./5. fejezet: Terápia XIII./5. fejezet: Terápia A betegek kezelésekor a sebészi kezelés, a kemoterápia (klasszikus citotoxikus és a biológiai terápia), a radioterápia és ezek együttes alkalmazása egyaránt szóba jön. A gégének

Részletesebben

11. évfolyam esti, levelező

11. évfolyam esti, levelező 11. évfolyam esti, levelező I. AZ EMBER ÉLETMŰKÖDÉSEI II. ÖNSZABÁLYOZÁS, ÖNREPRODUKCIÓ 1. A szabályozás információelméleti vonatkozásai és a sejtszintű folyamatok (szabályozás és vezérlés, az idegsejt

Részletesebben

Katasztrófális antifoszfolipid szindróma

Katasztrófális antifoszfolipid szindróma Katasztrófális antifoszfolipid szindróma Gadó Klára Semmelweis Egyetem, I.sz. Belgyógyászati Klinika Antifoszfolipid szindróma Artériás és vénás thrombosis Habituális vetélés apl antitest jelenléte Mi

Részletesebben

Colorectalis carcinomában szenvedő betegek postoperatív öt éves követése

Colorectalis carcinomában szenvedő betegek postoperatív öt éves követése Colorectalis carcinomában szenvedő betegek postoperatív öt éves követése Kegyes Lászlóné 1, Némethné Lesó Zita 1, Varga Sándor Attiláné 1, Barna T. Katalin 1, Rombauer Edit 2 Dunaújvárosi Prodia Központi

Részletesebben

Fejezet a Gulyás Méhészet által összeállított Méhészeti tudástár mézfogyasztóknak (2015) ismeretanyagból. A méz. összetétele és élettani hatása

Fejezet a Gulyás Méhészet által összeállított Méhészeti tudástár mézfogyasztóknak (2015) ismeretanyagból. A méz. összetétele és élettani hatása A méz összetétele és élettani hatása A méz a növények nektárjából a méhek által előállított termék. A nektár a növények kiválasztási folyamatai során keletkezik, híg cukortartalmú oldat, amely a méheket

Részletesebben

Tubulin, mikrotubuláris rendszer és mikrotubulus asszociált fehérjék

Tubulin, mikrotubuláris rendszer és mikrotubulus asszociált fehérjék Tubulin, mikrotubuláris rendszer és mikrotubulus asszociált fehérjék Talián Csaba Gábor PTE ÁOK, Biofizika Intézet 2011. február 22. Transzmissziós elektronmikroszkópos felvétel egy Heliozoa axopódiumának

Részletesebben

A Puregon-kezelést a fertilitási problémák kezelésében jártas orvos felügyelete alatt kell elkezdeni.

A Puregon-kezelést a fertilitási problémák kezelésében jártas orvos felügyelete alatt kell elkezdeni. 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Puregon 150 NE/0,18 ml oldatos injekció 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy patron összesen nettó 150 NE rekombináns follikulus stimuláló hormon (FSH) adagot tartalmaz 0,18

Részletesebben

Kémiai alapismeretek 14. hét

Kémiai alapismeretek 14. hét Kémiai alapismeretek 14. hét Horváth Attila Pécsi Tudományegyetem, Természettudományi Kar, Kémia Intézet, Szervetlen Kémiai Tanszék 2011. december 6. 1/9 2010/2011 I. félév, Horváth Attila c 1785 Cavendish:

Részletesebben

12. évfolyam esti, levelező

12. évfolyam esti, levelező 12. évfolyam esti, levelező I. ÖKOLÓGIA EGYED FELETTI SZERVEZŐDÉSI SZINTEK 1. A populációk jellemzése, növekedése 2. A populációk környezete, tűrőképesség 3. Az élettelen környezeti tényezők: fény hőmérséklet,

Részletesebben

II./3.3.2 fejezet:. A daganatok célzott kezelése

II./3.3.2 fejezet:. A daganatok célzott kezelése II./3.3.2 fejezet:. A daganatok célzott kezelése Kopper László A fejezet célja, hogy megismerje a hallgató a célzott terápiák lehetőségeit és a fejlesztés lényeges lépéseit. A fejezet teljesítését követően

Részletesebben

1. változat. 4. Jelöld meg azt az oxidot, melynek megfelelője a vas(iii)-hidroxid! A FeO; Б Fe 2 O 3 ; В OF 2 ; Г Fe 3 O 4.

1. változat. 4. Jelöld meg azt az oxidot, melynek megfelelője a vas(iii)-hidroxid! A FeO; Б Fe 2 O 3 ; В OF 2 ; Г Fe 3 O 4. 1. változat z 1-től 16-ig terjedő feladatokban négy válaszlehetőség van, amelyek közül csak egy helyes. Válaszd ki a helyes választ és jelöld be a válaszlapon! 1. Melyik sor fejezi be helyesen az állítást:

Részletesebben

40,0 mg aciklovir 1 ml szuszpenzióban (200,0 mg aciklovir 5 ml 1 adag szuszpenzióban).

40,0 mg aciklovir 1 ml szuszpenzióban (200,0 mg aciklovir 5 ml 1 adag szuszpenzióban). 1. A GYÓGYSZER NEVE Zovirax 40 mg/ml belsőleges szuszpenzió 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 40,0 mg aciklovir 1 ml szuszpenzióban (200,0 mg aciklovir 5 ml 1 adag szuszpenzióban). Ismert hatású segédanyagok:

Részletesebben

A fehérjék harmadlagos vagy térszerkezete. Még a globuláris fehérjék térszerkezete is sokféle lehet.

A fehérjék harmadlagos vagy térszerkezete. Még a globuláris fehérjék térszerkezete is sokféle lehet. A fehérjék harmadlagos vagy térszerkezete Még a globuláris fehérjék térszerkezete is sokféle lehet. A ribonukleáz redukciója és denaturálódása Chrisian B. Anfinsen A ribonukleáz renaturálódása 1972 obel-díj

Részletesebben

Fémionok szerepe az élő szervezetben: a bioszervetlen kémia alapjainak megismerése

Fémionok szerepe az élő szervezetben: a bioszervetlen kémia alapjainak megismerése Fémionok szerepe az élő szervezetben: a bioszervetlen kémia alapjainak megismerése Előadó: Lihi Norbert Debreceni Egyetem Szervetlen és Analitikai Kémiai Tanszék Bioszervetlen Kémiai Kutatócsoport A bioszervetlen

Részletesebben

Vásárhelyi Barna. Semmelweis Egyetem, Laboratóriumi Medicina Intézet. Az ösztrogénekimmunmoduláns hatásai

Vásárhelyi Barna. Semmelweis Egyetem, Laboratóriumi Medicina Intézet. Az ösztrogénekimmunmoduláns hatásai Vásárhelyi Barna Semmelweis Egyetem, Laboratóriumi Medicina Intézet Az ösztrogénekimmunmoduláns hatásai Ösztrogénhatások Ösztrogénhatások Morbiditás és mortalitási profil eltérő nők és férfiak között Autoimmun

Részletesebben

NÖVÉNYÉLETTAN. Az Agrármérnöki MSc szak tananyagfejlesztése TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0010

NÖVÉNYÉLETTAN. Az Agrármérnöki MSc szak tananyagfejlesztése TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0010 NÖVÉNYÉLETTAN Az Agrármérnöki MSc szak tananyagfejlesztése TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0010 Sejtfal szintézis és megnyúlás Környezeti tényezők hatása a növények növekedésére és fejlődésére Előadás áttekintése

Részletesebben

Pórusos polimer gélek szintézise és vizsgálata és mi a közük a sörgyártáshoz

Pórusos polimer gélek szintézise és vizsgálata és mi a közük a sörgyártáshoz Pórusos polimer gélek szintézise és vizsgálata és mi a közük a sörgyártáshoz Póta Kristóf Eger, Dobó István Gimnázium Témavezető: Fodor Csaba és Szabó Sándor "AKI KÍVÁNCSI KÉMIKUS" NYÁRI KUTATÓTÁBOR MTA

Részletesebben

Az emésztôrendszer károsodásai. Lonovics János id. Dubecz Sándor Erdôs László Juhász Ferenc Misz Irén Irisz. 17. fejezet

Az emésztôrendszer károsodásai. Lonovics János id. Dubecz Sándor Erdôs László Juhász Ferenc Misz Irén Irisz. 17. fejezet Az emésztôrendszer károsodásai Lonovics János id. Dubecz Sándor Erdôs László Juhász Ferenc Misz Irén Irisz 17. fejezet Általános rész A fejezet az emésztôrendszer tartós károsodásainak, a károsodások

Részletesebben

Immunológiai módszerek a klinikai kutatásban

Immunológiai módszerek a klinikai kutatásban Immunológiai módszerek a klinikai kutatásban 3. előadás Az immunrendszer molekuláris elemei: antigén, ellenanyag, Ig osztályok Az antigén meghatározása Detre László: antitest generátor - Régi meghatározás:

Részletesebben

GLUCAGONUM HUMANUM. Humán glükagon

GLUCAGONUM HUMANUM. Humán glükagon 01/2008:1635 GLUCAGONUM HUMANUM Humán glükagon C 153 H 225 N 43 O 49 S M r 3483 DEFINÍCIÓ A humán glükagon 29 aminosavból álló polipeptid; szerkezete megegyezik az emberi hasnyálmirígy α-sejtjei által

Részletesebben

9. Előadás Fehérjék Előzmények Peptidkémia Analitikai kémia Protein kémia 1901 E.Fischer : Gly-Gly 1923 F. Pregl : Mikroanalitika 1952 Stein and Moore : Aminosav analizis 1932 Bergman és Zervas : Benziloxikarbonil

Részletesebben

1. BEVEZETÉS. 1 Noble R. L., Beer M. D. C. T., McIntyre, R. W.; Cancer, 1967, 20, 885-890.

1. BEVEZETÉS. 1 Noble R. L., Beer M. D. C. T., McIntyre, R. W.; Cancer, 1967, 20, 885-890. BUDAPESTI MŰSZAKI ÉS GAZDASÁGTUDOMÁNYI EGYETEM VEGYÉSZMÉRNÖKI ÉS BIOMÉRNÖKI KAR OLÁH GYÖRGY DOKTORI ISKOLA GYÓGYÁSZATILAG VÁRHATÓAN HATÉKONY ALKALOID-SZÁRMAZÉKOK ELŐÁLLÍTÁSA Tézisfüzet Szerző: Keglevich

Részletesebben

Az idegrendszer és a hormonális rednszer szabályozó működése

Az idegrendszer és a hormonális rednszer szabályozó működése Az idegrendszer és a hormonális rednszer szabályozó működése Az idegrendszer szerveződése érző idegsejt receptor érző idegsejt inger inger átkapcsoló sejt végrehajtó sejt végrehajtó sejt központi idegrendszer

Részletesebben

KARBONSAV-SZÁRMAZÉKOK

KARBONSAV-SZÁRMAZÉKOK KABNSAV-SZÁMAZÉKK Karbonsavszármazékok Karbonsavak H X Karbonsavszármazékok X Halogén Savhalogenid l Alkoxi Észter ' Amino Amid N '' ' Karboxilát Anhidrid Karbonsavhalogenidek Tulajdonságok: - színtelen,

Részletesebben

Daganatos betegségek megelőzése, a szűrés szerepe. Juhász Balázs, Szántó János DEOEC Onkológiai Tanszék

Daganatos betegségek megelőzése, a szűrés szerepe. Juhász Balázs, Szántó János DEOEC Onkológiai Tanszék Daganatos betegségek megelőzése, a szűrés szerepe Juhász Balázs, Szántó János DEOEC Onkológiai Tanszék Carcinogenesis mechanizmusa A daganatos átalakulás a normálistól eltérő DNS szintézisével kezdődik,

Részletesebben

Alkaloidok a gyógyászatban

Alkaloidok a gyógyászatban Alkaloidok a gyógyászatban Az alkaloidok növényekben előforduló nitrogéntartalmú vegyületek. Néhány kivételtől eltekintve heterociklusos felépítésűek és erős biológiai hatással rendelkeznek. Az alkaloid

Részletesebben