-heterociklusok előállítása azometin-ilidek 1,3-dipoláris cikloaddíciós és elektrociklizációs reakcióinak felhasználásával D értekezés Készítette: Virányi Andrea Témavezető: Dr. yerges Miklós Szerves Kémia és Technológia Tanszék 2007
álás köszönettel tartozom Dr. yerges Miklósnak és Tőke László professzornak kiknek segítsége, tanácsai és mindennapi odafigyelése nélkül e munka nem jöhetett volna létre. Szintén köszönet illeti Dr. Szöllősy Áront M felvételeiért. Köszönetet mondok továbbá mindazoknak akikkel hosszabb-rövidebb ideig együtt végezhettem kutatásaimat, s e munkához segítségükkel hozzájárultak. Köszönet illeti végül a Varga József Alapítványt támogatásáért. 1
ÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE Ac... Acetil Ar... Aril Bn... Benzil Boc... Benziloxi-karbonil Bu... Butil Bz... Benzoil CS... Központi idegrendszer DABC... 1,4-Diazabiciklo[2.2.2] oktán DBU... 1,8-Diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én DIBAL-... Diizobutil-alumínium-hidrid DMAD... Dimetil acetilén-dikarbonsav DMS... Dimetil-szulfoxid Et... Etil EWG... Elektronvonzó csoport et... eteroaril MPA... exametil-foszforsav-triamid LDA... Lítium-diizopropil-amid LiMDS... Lítium-hexametil-diszilazán... til BS... -Bróm-szukcinimid E... verhauser effektus... Fenil Pr... Propil Py... Piridin r.t.... Szobahőmérséklet TFA... Trifluor-ecetsav TFAA... Trifluorecetsav-anhidrid Tf... Trifluormetil-szulfonil TF... Tetrahidro-furán TMS... Trimetilszilil Ts... p-toluol-szulfonil 2
TATALMJEGYZÉK TATALMJEGYZÉK 1 BEVEZETÉS... 5 2 AZ AZMETI-ILIDEK ÉS EAKCIÓIK ÁTTEKITÉSE... 6 2.1 Az 1,3-dipólok és cikloaddícióik... 6 2.2 Az azometin-ilidek... 8 2.2.1 Előállítási módszerek... 9 2.2.1.1 A dekarboxilezéses módszer... 9 2.2.1.2 Deprotonálásos módszer... 11 2.2.1.3 Tautomerizációs módszerek... 12 2.2.1.4 itrogén metallálási módszerek... 14 2.2.1.5 Deszililezéses módszerek... 16 2.2.1.6 -oxidokból történő azometin-ilid képzés... 19 2.2.1.7 Aziridinből történő dipólképzés... 19 2.2.1.8 xazolin intermedieren keresztül tőrténő azometin-ilid képzés... 20 2.2.1.9 Karbénekből vagy fém-karbenoidokból történő ilidképzés... 21 2.2.1.10 Azometin-ilidek képzése aldehidek vagy ketonok és szekunder α- aminosavak kondenzációs reakciójában... 22 2.2.1.11 Egyéb módszerek... 23 2.2.2 Azometin-ilidek reakciói... 25 2.2.2.1 1,5-Elektrociklizáció... 25 2.2.2.2 1,7-Elektrociklizáció... 28 3 SAJÁT KUTATÁSI MUKA... 35 3.1 Célkitűzések... 35 3.2 Alkaloidszármazékok szintézise azometin-ilidek 1,3-dipoláris cikloaddícióinak felhasználásával... 35 3.2.1 Pirrolo[3,4-c]kinolinok előállítása... 35 3.2.1.1 Pirrolo[3,4-c]kinolin gyűrűrendszer felépítése azometin-ilidek 1,3- dipoláris cikloaddícióját mint kulcslépést felhasználva... 38 3.2.2 Benzopirano[3,4-c]pirrolidin származékok előállítása... 42 3.3 Új heterociklusok előállítása elektrociklizációs reakciókkal... 49 3.3.1 Pirrolo[3,4-c]kinolinok előállítása 1,5-dipoláris ciklizációval... 49 3.3.2 Benz[5,6]azepino[4,3-b]indolok előállítása 1,7-dipoláris ciklizációval... 52 3.3.3 1,7-Dipoláris ciklizáció nitro-csoport részvételével Indazol--oxidok új szintézise... 56 4 A KÍSÉLETEK ÉSZLETES LEÍÁSA... 62 4.1 Pirrolo[3,4-c]kinolinok előállítása... 62 4.2 Benzopirano[3,4-c]pirrolidin származékok előállítása... 63 4.2.1 3a-nitro-4-fenil-benzopirano[3,4-c]pirrolidinek előállítása... 63 4.2.2 3-(4-klór-fenil)-4-aril-3a-nitro-benzopirano[3,4-c]-pirrolidin-1-karbonsavetilészterek előállítása... 65 4.2.3 til,4-aril-3-fenil-2-metil-3a-nitro-benzopirano[3,4-c]-pirrolidin-1- karboxilátok előállítása... 65 4.2.4 til,8,9-dimetoxi-6a-nitro-6-aril-6a,6b,11,12,14,14a-hexahidro-6kroméno[3',4':3,4]pirrolidino[2,1-a]izokinolin-14-karboxilátok előállítása.... 66 4.3 Pirrolo[3,4-c]kinolinok előállítása 1,5-dipoláris ciklizációval... 66 3
TATALMJEGYZÉK 4.4 Benz[5,6]azepino[4,3-b]indolok előállítása 1,7-dipoláris ciklizációval... 68 4.4.1 2-Fenilindol-3-karbaldehidek szintézise... 68 4.4.2 A 2-fenilindol-3-karbaldehidekből képzett azometin-ilidek 1,7- elektrociklizációja... 69 4.5 Indazol--oxidok előállítása... 72 5 ÖSSZEFGLALÁS... 76 6 IDALMJEGYZÉK... 85 4
BEVEZETÉS 1 BEVEZETÉS A hatvanas évek elején Münchenben uisgen fogalmazta meg a Diels-Alder reakciókkal sok szempontból rokonságot mutató 1,3-dipoláris cikloaddíciók általános elveit, melyekre az egyik első példát még Eduard Buchner írta le 1888-ban publikált tanulmányában, amelyben tanítója, Theodor Curtius által felfedezett etil-diazoacetát telítetlen karbonsavészterekkel lezajló reakcióját tanulmányozta. 1 Az új cikloaddíció felhasználási lehetőségeit és természetét kutatva számos reakciót megvizsgáltak, és néhány év leforgása alatt több, mint ezer új cikloaddukt előállításáról adtak számot. A reakciót, melyben az 1,2,3-trifenilaziridin acetilénekkel és olefinekkel öttagú, nitrogéntartalmú heterociklusokat képez eine és Peavey 2 írták le először, de ezzel egyidőben hasonló felfedezésekről számolt be Padwa és amilton 2 ill. uisgen 2 is. Az évek során az azometin-ilidek a cikloaddíciók egyik leggyakrabban alkalmazott dipól komponensévé váltak. Ezt az azometin-ilidek előállítására kidolgozott jól használható és hatékony módszerek tették lehetővé. Az elektrociklizációs reakció fogalmát Woodward és offmann tette széleskörűen ismertté a periciklusos reakciók kiválasztási szabályairól szóló híres könyvükben. 3 Definíciójuk szerint az elektrociklizáció olyan intramolekuláris periciklusos reakció, melynek során valamely k darab π-elektront tartalmazó lineárisan konjugált rendszer két végén gyűrűzáródás történik az elektronok ciklikus elmozdulásával egyidejűleg. 4 Ilyen lineáris molekulák lehetnek a páros szénatomszámú poliének vagy a páratlan szénatomszámú polienil rendszerek, illetve ezek a láncban egy vagy több heteroatomot tartalmazó analógjai. Az elektrociklizáció eredményeképpen a kiindulási konjugált π- elektronrendszer egyik π-kötése formálisan σ-kötéssé alakul át. Ezzel együtt jár, hogy a terminális sp 2 -hibridállapotú atomok tetraéderes vegyértékorientációjú, sp 3 -hibridállapotú atomokká válnak. A periciklusos reakció egylépéses, azaz az elektronok elmozdulása összehangoltan (koncertikusan) játszódik le, melynek során a kiindulási molekulának a reakcióban résztvevő molekulapályái olyan szinkronfolyamatban alakulnak át a képződő molekula molekulapályáivá, hogy szimmetriatulajdonságaikat mindvégig megőrzik. A transzformáció átmeneti állapota az Evans-Zimmermann-Dewar elméletnek megfelelően aromás jellegű, és a lineárisan konjugált rendszer π-elektronjainak számától függően megkülönböztetünk ückel (k=4n+2), ill. Möbius (k=4n) típusú rendszert. Az elektrociklizációs reakció kiváltása történhet termikus indukálással (Δ), ill. fotoiniciálással (hν). Az elektrociklizáció során a nyíltláncú kiindulási molekula láncvégi helyettesítőinek az új σ-kötés kialakulása érdekében a terminális π-kötések tengelye körül el kell fordulniuk. A mozgás iránya a π-elektronok számától és a reakció körülményeitől függően lehet egyirányú (konrotációs) vagy ellenkező irányú (diszrotációs). A két lehetőség közül mindig az valósul meg, amelyik a pályaszimmetria-megtartás elveinek megfelel. gfelelő körülmények között az elektrociklizációval ellentétes folyamat, a gyűrűfelnyílás is megvalósítható ugyanezen elvek szerint. 5
AZ AZMETI-ILIDEK ÉS EAKCIÓIK ÁTTEKITÉSE 2 AZ AZMETI-ILIDEK ÉS EAKCIÓIK ÁTTEKITÉSE 2.1 Az 1,3-dipólok és cikloaddícióik Az 1,3-dipólok az allil-anionnal izoelektronos képződmények, amelyekben a három, a 1. ábrán X, Y, ill. Z-vel jelölt szén-, illetve heteroatom egy-egy p z atompályájának lineáris kombinációjával képződő három molekulapálya négy elektronnal van betöltve. Az 1,3-dipóloknak két fő típusa van, megkülönböztetünk propargil-allenil típusú és allil- típusú 1,3-dipólokat. Ellentétben az allil-anionnal, az allil típusú 1,3- dipólokban a központi atomon két π-elektron lokalizált, így az szextettes elektronszerkezetű. A propargil-allenil típusú dipólok egy további, a háromcentrumos π- eletronrendszerre merőleges orientációjú lokalizált kettős kötést tartalmaznak. Ez azt eredményezi, hogy ezek σ-váza lineáris, ellentétben az allil-típusú dipólokkal, amelyeké hajlott (1., 2. és 3. ábra). allil típus 3 X Y Z 4 5 3 X Y Z 4 5 1 2 propargil-allenil típus X Y Z X Y Z 3 4 1. ábra 6
AZ AZMETI-ILIDEK ÉS EAKCIÓIK ÁTTEKITÉSE Allil típusú dipólok CC CC azometin-ilid C C azometin-imin C C nitron azim azoxi vegyület nitro vegyület CC CC karbonil-ilid C C karbonil-imin C C karbonil-oxid nitrozo-imin nitrozo-oxid ózon 2. ábra Propargil-allenil típusú dipólok CC CC nitril-ilid C C nitril-imin C C nitril-oxid C C diazovegyület azid dinitrogén-monoxid 3. ábra 7
AZ AZMETI-ILIDEK ÉS EAKCIÓIK ÁTTEKITÉSE Ezek a dipólok [4π+2π] cikloaddíciós reakcióba lépnek többszörös kötésű rendszerekkel, az úgynevezett dipolarofilekkel, 5 mely [3+2] addíció a σ-kötések számának a π-kötések rovására történő növekedésével jár, és öttagú gyűrűs vegyületeket eredményez (4.ábra). 1,3-dipól dipolarofil b a c d e b a d c e 4. ábra 2.2 Az azometin-ilidek Az azometin-ilidek planáris molekulák, melyeket egy nitrogén és két terminális, sp 2 hibridállapotú szénatom alkot. Ezen dipóloknak négy geometriai izomerje létezhet. Az azometin-ilideket nagyobb molekulaegységen belüli szerkezetük alapján különböző csoportokra oszthatjuk. Az aciklusos ilidek nyílt láncú struktúrák, azonban szintén aciklusosnak nevezik azt a formációt, amelyben az ilid egy része, vagy a teljes ilid egy nemkonjugált gyűrűrendszer elemét képezi. Tekintettel az azometin-ilidek más dipólokhoz képest bonyolultabb szerkezetére, a cikloaddícióban elvileg számos sztereoizomer képződhet. A cikloaddíció egy dipolarofilre pirrolidin származékokat eredményez, mely számos alkaloid gyűrűrendszerének központi része. A következő fontosabb szempontokra kell tekintettel lennünk az azometin-ilidek kémiájának tanulmányozásakor: az ilidek nagy választékának hatékony előállítása, jól hozzáférhető alapanyagokból az ilidek reaktivitásának megértése, befolyásolása az ilidek azon geometriájának vizsgálata, mellyel a cikloaddíciós folyamatban részt vesznek a szelektivitást befolyásoló tényezők felderítése A 70-s évek végéig, az akkoriban ismeretes, korlátozott számú előállítási lehetőségekhez igazodva, az azometin-ilidek vizsgálata elsősorban a heteroaromás és az erősen stabilizált ilidekre szorítkozott. 6 Ezt követően az azometin-ilidek az 1,3-dipólok kémiájának egyik legintenzívebben kutatott területévé váltak. Ez elsősorban Grigg, Vedejs, Padwa, valamint Tsuge és Kanemasa munkásságának köszönhető, akik az azometin-ilidek új előállítási módszereinek egész sorát dolgozták ki, és reaktivitásukat, geometriájukat, a cikloaddíciók sztereoszelektivitását minden korábbinál részletesebben tanulmányozták. 7 Az azometin-ilidek előállításának ismert módszereit, néhány speciális eset kivételével, tíz csoportba lehet sorolni. 8
2.2.1 Előállítási módszerek AZ AZMETI-ILIDEK ÉS EAKCIÓIK ÁTTEKITÉSE 2.2.1.1 Dekarboxilezéses módszer Az α-aminosavak imin képződésén át vezető dekarboxileződését még a múlt előtti században Strecker 8 fedezte fel, s ez napjainkban Strecker-degradáció néven ismert. Bár a reakció mechanizmusát részletesen vizsgálták, 9 részvételét a biogén aminok keletkezésében szerepet játszó életfolyamatokban is felismerték, 10 kémiai szintézisekben a 80-as éveket megelőzően nem használták fel. Még 1970-ben izzi 11 vizsgálta az -alkil-aminosavak aldehidek által kiváltott dekarboxileződését, és rámutatott 1,3-dipoláris intermedierek képződésének lehetőségére. Szarkozint (5) benzaldehiddel (6) hevítve a megfelelő oxazolidin cikloaddduktot (7) is sikerült izolálnia, azonban a felfedezett reakció kínálta szintetikus lehetőségek vizsgálatával nem foglalkozott (5. ábra). C 2 C + 5 6 C 5. ábra 150-170 o C -C 2 ( 27%) 7 A részletes mechanizmus és az 1,3-dipól részvételének bizonyítása Grigg és munkatársainak érdeme. 12 Valószínűsítették, hogy általánosságban az ilyen esetekben az imin dekarboxileződése a megfelelő ikerionos formán keresztül megy végbe: az oxazolidinonhoz (7) vezető ciklizációt egy azometin-ilid képződését eredményező 1,3- dipoláris cikloreveziós lépés követi, melynek hajtóereje a képződő széndioxid távozása a rendszerből. A proton végső elhelyezkedése a semleges imin termékben a kinetikusan kontrollált protontranszfertől függ a dipól nagyobb elektronsűrűségű oldalán (6. ábra). 3-2 3 2 3 3 EWG 9 10 11 EWG -C 2 EWG EWG 3 vagy 3 = 3 3 6. ábra 8 anti 8 syn 9
AZ AZMETI-ILIDEK ÉS EAKCIÓIK ÁTTEKITÉSE A mechanizmus felismerése az azometin-ilid intermedier dipolarofillel történő csapdázására ösztönözte őket, 13 amely szinte azonnal eredményre is vezetett, és egy széles körű variációs lehetőségeket magában hordozó szintetikus módszer alapjait vetette meg. A reakció az α-aminosavak szinte minden képviselőjével végrehajtható és néhány kivételtől eltekintve a legtöbb aldehid funkciót hordozó vegyület is alkalmas partner a reakcióhoz, de ketonok felhasználására is találunk példákat a szakirodalomban. 14 Ennek megfelelően ezt a cikloaddíciót azóta számos szintetikus eljárásban eredményesen alkalmazták. air 15 szarkozin, valamint különböző dionok felhasználásával (izatin, acenafténkinon, ciklobutén-dion) állított elő számos új vegyületet. Fokas 16 kombinatorikus molekulakönyvtár létrehozására használta ezt a módszert, valamint spiro-oxindol, izoindol ill. pirrolizidin 17 származékok szintézisére is találunk számos példát. Diederich 18 szelektív trombin inhibitorokat állított elő szubsztituálatlan aminosavak dekarboxilezésével. Érdekes megemlíteni, hogy a dekarboxilezéses módszert gyakran használják különböző óriásmolekulák, mint például a fullerén 19 vagy porfirin származékok 20 funkcionalizálására is. Történt néhány próbálkozás a dekarboxilezéses úton nyert azometin-ilidek enantioszelektív cikloaddíciókban történő felhasználására is. A kipróbált királis dipolarofilek közül legjobban a mentil-akrilát vált be, ezzel 67-82 % közötti diasztereomer felesleg volt elérhető (7. ábra). 21 + C 2 12 13 C 2 (mentil) 14 (mentil) 2 C 15 7.ábra A dekarboxilezéses módszer segítségével észterstabilizált azometin-ilidek is előállíthatóak. Gallagher és munkatársai β-laktámok előállítására irányuló vizsgálatai során érdekes megfigyeléseket tettek a szintézisükben felhasznált cikloaddíciós reakció mechanizmusát illetően. Kinetikai vizsgálatok elvégzését követően úgy találták, hogy a többlépcsős folyamat sebességmeghatározó lépése a cikloaddíció. Mivel az oxazolidinon széndioxid vesztése nem következik be még magasabb hőmérsékleten sem, ha nincs megfelelő dipolarofil jelen a reakcióelegyben, viszont ekkor az eredetileg optikailag aktív kiindulási anyag teljesen racemizálódik, ezért azt feltételezik, hogy ebben az esetben a cikloaddíciós lépés megelőzi, mint sem követi a dekarboxileződést (8. ábra). 22 10
AZ AZMETI-ILIDEK ÉS EAKCIÓIK ÁTTEKITÉSE C 2 C 2 C 2 16 17 18 -C 2 ' C 2 ' C 2 -C 2 ' C 2 C 2 19 21 20 2.2.1.2 Deprotonálásos módszer 8. ábra Deyrup 23 alkalmazta először ezt az egyik leginkább célravezetőnek tűnő, bár megvalósítását tekintve gyakran körülményes módszert. Iminek metil-trifláttal történő alkilezését követő deprotonálással alakított ki azometin-ilideket. A módszer azonban nehézkesnek bizonyult és számos, az erős bázis jelenlétével magyarázható melléktermék is keletkezett a reakcióban. Ennél sokkal jobb eredményre juthatunk, ha az imin α-hidrogénjét elektronszívó csoporttal savasabbá tesszük, s így gyengébb bázissal (pl. trietil-amin) elkerülhetők a mellékreakciók. Túl erős elektronszívó-csoport esetén a keletkező iminiumsó könnyen protont veszít és így azonnal bekövetkezhet a cikloaddíció a kiindulási iminre is. 24 E módszer gyakori példái, amikor pirimidinből, 25 fenantridinből, 26 izokinolinból, 27 1,10- fenantrolinból, 28 pirrolo[1,2-c]pirimidinből, 29 kinoxalinból, 30 és leggyakrabban piridinből (oldatban 31 és szilárd hordozón is 32 ) vagy azok valamilyen származékból állították elő az -alkilezést követő dehidrohalogénezés útján. Sok példát találhatunk indolizin szintézisre 33, piridin származékból ill. 3-hidroxipiridinből tropánvázas vegyületek, 34 pirrolo- kinoxalinok 35 előállítására (9. és 10. ábra). Br C 2 CEt t BuC C t Bu K 2 C 3 /TF C t Bu CEt C t Bu 21 9. ábra 22 11
AZ AZMETI-ILIDEK ÉS EAKCIÓIK ÁTTEKITÉSE Br C 2 piridin Δ 23 24 10. ábra Sokkal kevesebb példa ismert a telítettséget is tartalmazó heterociklusos azometin-ilidek körében. Így például, 4,5-dihidroimidazolium-ilidek 36 és 3,4- dihidropirrolo[1,2-a]pirazinból 37 előállítható dipólok cikloaddíciós reakcióira is találunk példákat az irodalomban, azonban a legtöbb vizsgálat a 3,4-dihidroizokinolin-vázas azometin-ilidek területén történt. uisgen müncheni kutatócsoportja már a 60-as évek elején leírt néhány, ilyen cikloadduktot, de azok sztereokémiáját nem közölték. 38 Tanszékünkön mintegy 20 évvel később kezdtek újra foglalkozni e reakcióval, melynek terméke a számos alkaloid vázában is megtalálható pirrolo[2,1-a]izokinolin gyűrűrendszer (27) (11. ábra). 39 25 + Br 2 C Et 3 2 C 26 27 11. ábra 2.2.1.3 Tautomerizációs módszerek Az α-aminosav észterek iminjeinek α-hidrogénje savas természetű, tekintve, hogy a deprotonálással keletkező konjugált bázist az imin és az észtercsoport is stabilizálja. Így lehetőség nyílik ezen α-proton vándorlására a szomszédos -atom irányába, s így a keletkező 1,3-dipól (29) akár jelentős stabilitással is rendelkezhet (12. ábra). C C() EWG EWG 28 29 12. ábra 12
AZ AZMETI-ILIDEK ÉS EAKCIÓIK ÁTTEKITÉSE Ezt a módszert - melyet elsőként Grigg publikált, 40 majd később szinte egyidőben Joucla 41 és Tsuge 42 - ma tautomerizációs vagy 1,2-proton migrációs eljárásnak nevezi a szakirodalom. Az észtercsoport helyett a molekulában szerepelhet ciano, 43 tioészter vagy amid, 44 de akár 2-piridil vagy 2,2-bifenilén helyettesítő is, ezek még mindig elegendő aktivációt nyújthatnak egy termikus tautomerizációhoz. a az imin (30) két elektronszívó észtercsoportot tartalmaz, könnyen és gyorsan a megfelelő azometin-iliddé (31) tautomerizálódik és reagál a még jelenlévő imin C= kettős kötésével imidazolidin (32) cikloadduktot adva (13.ábra) 45. A képződött imidazolidinek (32) termolízise révén, cikloreverzión keresztül, az eredeti azometinilidek (31) regenerálhatók és a dipolarofillel reagáltathatók. Ar C C(C) 2 ArC C(C) 2 + imin termolízis Ar (C) 2 C CEt CEt Ar 30 31 32 13. ábra Tsuge 46 derítette fel a reakció sztereokémiai vonatkozásait és arra a megállapításra jutott, hogy a W-alakú syn-dipól ( = ) a legstabilisabb, az észter-oxigén és az -csoport között fellépő hidrogén-hidas kölcsönhatás következtében (14.ábra). Az -aril-maleinimideknél kevésbé aktív dipolarofilek használatakor azonban a cikloaddíció válik sebességmeghatározóvá, és így lehetőség van a dipól átalakulásával izomerelegyek keletkezésére. a az elektronvonzó csoport nem észter, akkor a fent említett kölcsönhatásra nincs lehetőség, és az anti-azometin-ilidek dominanciája miatt mindig izomer elegyek keletkeznek. Et CEt C Et CEt anti-1 (E,Z) S-alak anti-2 (Z,E) W-alak syn-1 (E,E) U-alak syn-2 (Z,Z) 33 34 35 36 14. ábra 13
AZ AZMETI-ILIDEK ÉS EAKCIÓIK ÁTTEKITÉSE 2.2.1.4 itrogén-metallálási módszerek égóta ismeretes, hogy az α-aminosavak szalicilaldehiddel képezett iminjei réz (II)-ionokkal, vagy Pd(II)-ionokkal stabilis, izolálható komplexet alkotnak. 47 Ez a komplexképzés az α-hidrogén savasságát növeli, így ez a pozíció már gyenge bázisokkal is könnyen deprotonálható. Ezek az anionos jellegű képződmények alkalmasak α- alkilezésre, 48 vagy aldehidekkel kondenzálhatók. 49 Itt érdemes megjegyezni, hogy ezek a reakciók az α-aminosavak α-helyettesítésének fontos módszerei, mert kiküszöbölik a szokásos védőcsoportok használatát. Casella úgy találta, hogy egy ilyen komplexet piridinben trietil-amin jelenlétében akrilnitrillel, vagy metil-akriláttal reagáltatva, nem az általuk várt Michael-addukt keletkezik, hanem a rézzel stabilis kelátot képező pirrolidin származék, melynek létrejötte valamilyen -metallált azometin-ilid 1,3-dipoláris cikloaddíciójával is magyarázható. 50 Később más olefinekkel is megismételték ezeket a kísérleteket, s bár a kelát sztereoszelektíven keletkezett, a fémeltávolításkor bekövetkező epimerizációs folyamatok miatt csak sztereoizomer cikloadduktok keverékét tudták előállítani. 51 Más fémionok (mint pl. Zn(II), Cd(II), Pb(II), Ag(I)) és eltérő feldolgozási módszerek alkalmazásával a szelektivitáson is sikerült jelentősen javítani és a Casella által kezdetben javasolt Michael-addíciós mechanizmust kizárni a lehetséges reakcióutak közül. 52 Mint arra a későbbi igen részletes vizsgálatok fényt derítettek, az alkalmazott fém jelentős befolyással van a reakció kimenetelére és regioszelektivitására: így például, CoCl 2 vagy Mg(Cl 4 ) 2 katalizátor használatakor a várt cikloaddíció helyett az imin (37) dimerizációja következik be és imidazolidinek (38) képződnek, 53 míg Ti(iPr) 3 Cl katalizátor a szokásostól eltérő regioizomer cikloaddukt (39) keletkezését eredményezi (15. ábra). 54 Ar 39 C C Ti(iPr) 3 Cl TF Ar C 37 + C Co(II) CC Ar 38 Ar C 15. ábra Az előbbi esetben a katalizáló fémion (Co 2+, Mg 2+ ) nagyobb hidratációs entalpiájának tulajdonítják a rendellenes viselkedést, míg az utóbbira a Ti(IV)-nek az imin és a dipolarofil észtercsoportjával való koordinációja lehet a magyarázat. 55 Az α-helyzetben elektronszívó szubsztituenst tartalmazó egyszerű azometinek α- metallálásával keletkező fémorganikus vegyületekből a tautomerizációs út bemutatásánál megismert elvek szerint 1,2-fémvándorlással -metallált azometin-ilidek keletkezhetnek (40). Az észterstabilizált -metallált azometin-ilidek tautomerjei a fém-észter enolátok (41) (16. ábra). 14
AZ AZMETI-ILIDEK ÉS EAKCIÓIK ÁTTEKITÉSE C C C 2 M M 40 41 16. ábra Így LiBr jelenlétében az α-amino-észterek iminjei trietil-aminnal már szobahőmérsékleten deprotonálhatók és a fent vázolt módon metallo-azometin-ilidek keletkeznek belőlük. Ezek cikloaddíciója gyengén bázikus közegben (erősebb bázis jelenlétében mint pl. BuLi vagy LDA az elektron-hiányos alkének anion indukált polimerizációt szenvednek még -78 o C-on is) α,β-telítetlen karbonil vegyületek széles választékával végrehajtható és a 42 cikloaddukt figyelemreméltó regio- és sztereoszelektivitással képződik. Sok, a reakcióban alkalmazható fémhez képest (leggyakrabban az ezüst) a lítium fő hátránya az, hogy ilyenkor mellékreakcióként Michael-addíció is lejátszódik (17. ábra). 56 C 2 Et + C 2 Et 2 C Li(I) + 42 17. ábra C 2 C 2Et C 2 A reakció sztereoszelektivitása azt a feltételezést látszik alátámasztani, hogy a lítium mind a dipóllal, mind az akrilészter dipolarofillel koordinálódik a cikloaddíció átmeneti állapotában. Ez akrilnitril esetében nem valósul meg, s így a cikloaddíció nem sztereoszelektív (18. ábra). M Et C 2 M Et endo-syn cikloaddukt 43 44 18. ábra Az évek során kipróbálásra került számos fémsó közül a LiBr és az AgAc bizonyult a leghatásosabbnak, s felhasználásuk az utóbbi évek irodalmában már állandó, jól bevált módszerként jelenik meg. 15
AZ AZMETI-ILIDEK ÉS EAKCIÓIK ÁTTEKITÉSE 2.2.1.5 Deszililezéses módszerek 1979-ben Vedejs és Martinez számolt be először a nitrogén-, kén- és foszfor-ilidek egy új előállítási módjáról. Módszerük a megfelelő amin, imin, szulfid, foszfin heteroatomjának trimetilszililmetil-triflátos alkilezésén, majd az ezt követő, fluoridionnal végzett, deszililezésén alapul 57. (19. ábra). + CsF 3 3 SiC 2 S 2 CF 3 C 2 Si 3 Tf 3 45 46 47 3 C 2 2 C C 2 2 C 3 C 2 =, =, 3 = =C 2 C 2, =, 3 = t Bu = =C 2 C 2, 3 = 48 49 19. ábra A trimetilszililmetil-triflát használata lehetővé teszi 47 iminiumsók hatékony előállítását, mivel a triflát anion nem nukleofil tulajdonságú sem a szén, sem a szilícium atommal szemben, míg a deszililezéshez használt fluorid a szilíciumra nézve szelektív nukleofil. Az -szililmetil-iminiumsó képzésére számos lehetőség kínálkozik: - A már említett imin alkilezése trimetilszililmetil-trifláttal: C + 3 SiC 2 Tf C C 2 Si 3 Tf 48 49 50 20. ábra Ezt a módszert alkalmazta Fishwick γ-laktámok szintézisére, 58 különböző spiropirrolidin származékok előállítására, 59 valamint Poissonnet indolizino-indol struktúra kialakítására. 60 - Szililmetil-imin kvaternerezése: E C C 2 Si 3 + EX C C 2 Si 3 51 52 X 16
AZ AZMETI-ILIDEK ÉS EAKCIÓIK ÁTTEKITÉSE 21. ábra A kvaternerezés történhet pl. acil- 61 vagy alkil-halogenidekkel. 62 A képződő só szililegysége sokkal könnyebben lehasad, mint a kiindulási iminé, így a két lépés általában együtt zajlik le. Ide soroljuk az -protonálást is, melyet vízzel, 63 trifluorecetsavval, 64 esetleg fenil-trifluorszilánnal 65 végeznek. - -Szililmetil-amid kvaternerezése, olyan esetben mikor az elektrofil a heteroatomot részesíti előnyben az amid-nitrogén helyett: C Y C 2 Si 3 YE + EX C C 2 Si 3 X 53 54 22. ábra Ide tartozik az -szililmetil-amidok -alkilezése metil-trifláttal, 66 ill. az - szililmetil-énaminon acilezése is. 67 Általában a tioamidok S-alkilezése 68 jóval készségesebben végbemegy, mint az -analogoné, így ez a módszer is elterjedten alkalmazzák. Mivel ebben az esetben az ilid egy metiltio távozó csoportot tartalmaz és a nitrogénen nincs szubsztituens, ezért nemstabilizált nitril-ilidek szintézisekvivalensének is tekinthető (23. ábra). 3 SiC 2 CS 3 SiC 2 C Tf 3 SiC 2 C S S Tf 55 56 57 23. ábra - -Szililmetil-hemiacetál kvaternerezése a szomszédos szénatomon lévő távozó csoport kilépésével: L C C 2 Si 3 + EX -LE C CSi 3 X 60 61 24. ábra Az első ilyen módszert Padwa és Chen írta le az ezüstfluorid indukált cianid eliminációról. 69 A legismertebb és leggyakrabban használt módszer azonban az - 17
AZ AZMETI-ILIDEK ÉS EAKCIÓIK ÁTTEKITÉSE alkoximetil-trimetilszilil-aminok deszililezése, mivel ezek könnyen előállíthatóak szililmetil-aminokból formaldehiddel, alkoholban, s így C-szubsztituálatlan azometinilideket nyerünk (25. ábra). 70 C C 2 Si 3 2 C C 2 Si 3 3 SiTf 2 C C 2 Si 3 CsF v. TFA 2 C C2 62 63 64 65 Tf 25. ábra Kvaternerezéssel, mely egy elektrofilnek a β-szénatomra történő addíciójával valósul meg. Erre a módszerre 1-(trimetilszililmetil)-indol és ezüstfluorid reakciója ismert példa. 71 E C C C 2 Si 3 +EX C C C 2 Si 3 66 26. ábra Szekunder -szililmetil-amin és karbonil vegyület kondenzációjáról Torii 72 számol be (27. ábra). TMS Bn + Bn EWG 67 X Bn 1 EWG 68 69 70 27. ábra Pandey 73 speciális kettős deszililezéses módszert dolgozott ki melyet ezüstfluorid egyelektronos oxidációja segít elő. Az eljárás kíválóan alkalmas pl. biciklusos, ill. intramolekuláris cikloaddíció esetén triciklusos azavegyületek előállítására (28. ábra). TMS n TMS EWG Ag(I)F C 2 Cl 2, r.t. 71 72 n EWG 28. ábra Az előzőeken kívül az irodalomból ismert még fotoindukált, 74 ill. elektrokémiai úton 75 megvalósított deszililezéses eljárás is. 18
AZ AZMETI-ILIDEK ÉS EAKCIÓIK ÁTTEKITÉSE 2.2.1.6 -oxidokból történő azometin-ilid képzés Takayama és omoto 76 vizsgálta először alifás tercier-amin--oxid és erős bázis (butil-lítium) reakcióját. Az azometin-ilid jelenlétét ugyan feltételezték, de igazolni nem tudták. oussi 77 és munkatársai tudtak először ilyen úton ilideket előállítani, melyek cikloaddíciós reakcióba léptek nem aktivált olefin dipolarofilekkel is (az aktiváltak általában nem is alkalmazhatóak az erősen bázikus körülmények között). A dipól képzését a tercier-amin--oxid (73) -lítiálásával és kétszeres α-deprotonálásával végzik lítiumdiizopropilamiddal. abár a módszer variációs lehetőségei eléggé korlátozottak, számos példa található alkalmazásáról az irodalomban. 78 Ezek közül egy a 29. ábrán vázolt oktahidro-indolizin előállítás. 79 LDA 73 74 75 29. ábra 2.2.1.7 Aziridinből történő dipólképzés Történetileg ez az első módszer azometin-ilidek előállítására. Az aziridingyűrű a Woodward-offmann szabályoknak megfelelően termikus hatásra konrotációs úton, fotoreakcióban diszrotációval nyílik fel. Elsőként 1965-ben eine és Peavy közölt egy példát, melyben 1,2,3-trifenil-aziridint (76) toluolban forralva acetilén-dikarbonsav dietilészterrel (77) reagáltattak 80 (30. ábra). Δ toluol Et 2 C 77 C 2 Et Et 2 C C 2 Et 76 30. ábra 78 Az aziridingyűrű készségesen felnyílik, ha a szénatomokon elektronvonzó szubsztituensek találhatók, mert ezek a keletkező ilidet stabilizálják. Ennek megfelelően, pl. a két metoxikarbonil csoporttal helyettesített (79) aziridin már 100 C-on felnyílik, míg a monoszubsztituált 81 molekula csak erősebb hevítéskor (31. ábra). 19
AZ AZMETI-ILIDEK ÉS EAKCIÓIK ÁTTEKITÉSE 2 C C 2 C 2 2 C C 2 Δ 100 C C 2 79 80 C 2 Δ 200 C C 2 C 2 81 82 31. ábra Weinreb és munkatársai a sarain A nevű tengeri alkaloid szintézisintermedierjének (84) előállításához használták a 83 aziridinből képezett ilidet, amellyel intramolekuláris cikloaddíciót hajtottak végre, magas hőmérsékleten 81 (32. ábra). PMP o-diklórbenzol 320 o C 82% 83 84 PMP C 32. ábra Sarain A 2.2.1.8 xazolin intermedieren keresztül tőrténő azometin-ilid képzés Azometin-ilidek előállítása oxazolin heterociklusokból többféle módon is lehetséges: a) 4-izoxazolinok vegyértékizomerizációjával, b) 4-oxazolinok vegyértékizomerizációjával, c) 5-oxazolidinonok ill. oxazolidinek cikloreverziójával (ezt a reakcióutat a dekarboxilezéses azometin-ilid képzésnél már tárgyaltam). Az első reakcióút aziridin köztiterméken keresztül játszódik le (33. ábra). A módszer szintetikus értékét az adja, hogy a kiindulási izoxazolinok (85) könnyen nyerhetők nitronok és acetilének cikloaddíciójával. 82 20
AZ AZMETI-ILIDEK ÉS EAKCIÓIK ÁTTEKITÉSE 3 3 3 C 3 85 86 87 88 33. ábra 2.2.1.9 Karbénekből vagy fém-karbenoidokból történő ilidképzés gfelelő körülmények között előállított karbének és valamilyen magányos elektronpárral rendelkező heteroatomot tartalmazó vegyület reakciójában keletkező dipólok az utóbbi időkben kerültek alkalmazásra a heterociklusos kémiában, elsősorban Padwa és munkatársai munkásságának köszönhetően. A dipól kaszkádnak is elnevezett módszert akkor fedezték fel, amikor (S)-1-acetil-2-(1-diazoacetil)pirrolidin intramolekuláris reakcióját tanulmányozták dimetil-acetilén-dikarboxilát és ródium-acetát jelenlétében (34. ábra). A várakozással ellentétben a (90) karbonil-ilid dipólból származó (91) cikloaddukt csak melléktermékként mutatkozott az elsődlegesen képződő dipól izomerizálódása során keletkező (92) azometin-ilidből keletkezett (94) pirrolidinszármazék. 83 h(ac) DMAD 2 C C 2 2 C C 2 89 90 91 C 2 C 3 C 2 DMAD C 2 C 2 94 93 92 34. ábra 21
AZ AZMETI-ILIDEK ÉS EAKCIÓIK ÁTTEKITÉSE 2.2.1.10 Azometin-ilidek képzése aldehidek vagy ketonok és szekunder α-aminosavak kondenzációs reakciójával -Alkil-vagy -aril α-aminosavak észtereinek aldehidekkel, vagy ketonokkal történő kondenzációs reakciójában a nitrogén atomon helyettesített azometin-ilidek (98) keletkeznek agyon valószínű, hogy ezek az ilidek közvetlenül (97) szemiaminál intermedierből vízvesztést követően keletkeznek és amennyiben megfelelő dipolarofil van jelen a reakcióelegyben, akkor pirrolidin származékok (99) képződése figyelhető meg (35. ábra). A módszer nagy előnye, hogy sem bázis, sem Lewis-sav nem szükséges a dipól kialakításához. Egyes szakirodalmi források ezt a reakciót módosított deprotonálásos eljárásként emlegetik, mert véleményük szerint a kondenzáció során keletkező hidroxilion intra- vagy akár intermolekuláris módon deprotonálja az aminosav α-pozícióját. ' C + C 2 EWG 95 96 ' C EWG ' - 2 EWG 97 98 ' EWG 35. ábra 99 A képződő azometin-ilideknek (98) elvileg négy lehetséges geometriai izomerje létezhet (9. ábra), melyek közül, az -(p-toluil)-maleinimiddel történt cikloaddíciós kísérletek eredményei alapján, az anti-1 forma a legstabilisabb. Az endo-szelektivitás azonban, mint minden olyan esetben, ha a metil-csoportnál nagyobb -szubsztituenst tartalmaz a dipól, igen csekély volt ( = esetén például: endo: exo = 1:1). Ez valószínűleg a nagyméretű szubsztituens és a maleinimid gyűrűjének térbeli kölcsönhatásával indokolható: nem ciklusos olefin dipolarofillel, az -szubsztituenstől függetlenül, sztereospecifikusan az anti-endo termék keletkezett. Érdekes, hogy a módszer intramolekuláris megvalósítása 48 előbb vált ismertté, mint az egyszerűbb intermolekuláris példák. 84, 85 Az eljárást alkaloidok gyűrűrendszerének szintézisére is felhasználták (36. ábra). 86 22
AZ AZMETI-ILIDEK ÉS EAKCIÓIK ÁTTEKITÉSE Ar Ar C 2 C 2 Et C 100 101 C 2 Et Ar= Ar Ar PCl 3 ab 3 C C 2 Et 103 102 36. ábra arwood és munkatársai a módszer királis megvalósításáról is beszámoltak. Modellvegyületként oxazin-származékokat (104) használtak, melyeket aldehidekkel kondenzáltatva kiralitás centrumot is tartalmazó azometin-ilidekhez jutottak (37. ábra). 87, 51 E C E E - 2 E ' ' 104 105 106 ' 37. ábra 2.2.1.11 Egyéb módszerek Az ismertetetteken kívül számos további ígéretes módszert is kifejlesztettek az utóbbi időben azometin-ilidek előállítására. Pearson 88 -szubsztituálatlan, nemstabilizált ilideket (110), melyek számos természetes vegyület szintéziséhez jelenthetnek új utat, azaallil-sztannátok desztannilezésével állított elő (38. ábra). 23
AZ AZMETI-ILIDEK ÉS EAKCIÓIK ÁTTEKITÉSE SnBu 3 2 4 Ftalil SnBu 3 2 -C SnBu 3 F.Py 107 108 109 110 38. ábra ovikov 89 difluor-karbénnel iminekből állított elő azometin-ilideket, melyekkel számos fluoro-pirrol származékhoz (113) jutott (39. ábra). CF DMAD CF 2 2 C 111 112 113 39. ábra F C 2 Katritzky 90 és csoportja aminokból egyszerűen előállítható ditozilátokból jutott C- szubsztituálatlan azometin-ilidekhez szamárium(ii)-jodid segítségével. Ilidjeik aktivált és aktiválatlan olefinekkel is sikeres cikloaddíciókat adtak (40. ábra). 2 Ts, C Ts Ts SmI 2 /TF/MPA 114 115 116 40. ábra Végül, de nem utolsó sorban a Sauer 91 által tanulmányozott, igen reaktív (117) diaza-norkaradiénből és analogonjaiból tetraciano-oxiránnal előállított, stabilis, kipreparálható 1,3-dipólokról teszek említést (118), melyek olefinek széles választékával mutatnak reakciókat (41. ábra). C C C C C C 117 118 41. ábra 24
2.2.2 Azometin-ilidek reakciói 2.2.2.1 1,5-Elektrociklizáció AZ AZMETI-ILIDEK ÉS EAKCIÓIK ÁTTEKITÉSE Számos kutatócsoport foglalkozott aziridinek termikus és fotonindukált vegyértékizomerizációjának tanulmányozásával, melynek során azometin-ilidek lépnek fel köztitermékként. 92, 93, 94 Az aziridinek körében már ismert elektrociklizációs gyűrűfelnyílások felkelették az érdeklődést a vinil-szubsztituált azometin-ilidek reakcióinak vizsgálata iránt is. Pommelet és Chuche 1976-ban írták le transz-diszubsztituált aziridinek átalakulását transz-2- pirrolinná (121). 95 A reakcióban a 119 aziridin háromtagú gyűrűjének konrotációs felnyílását az átmeneti állapotban kialakuló konjugált (120) ilid diszrotációs 1,5- elektrociklizációja követi (42. ábra). t-bu t-bu t-bu 240 C konrotáció diszrotáció 119 120 121 42. ábra A vinil-azridinek termolízise azonban nem minden körülmények között vezet azometin-ilidek képződéséhez. Atkinson és ees 122 termolízise során a C--kötés homolízisét, és így a kettős gyökön keresztül 125 3-pirrolin származék keletkezését tapasztalták, míg a megfelelő 124 azometin ilid, illetve abból 1,5-elektrociklizációval 126 2-pirrolin képződését nem észlelték. 96 (43. ábra) C 2 Δ ' ' ' ' 122 123 2 C C ' 2 C ' ' ' 124 125 ' = '=, 126 ' 25
AZ AZMETI-ILIDEK ÉS EAKCIÓIK ÁTTEKITÉSE 43. ábra Augstein és Kröhnke a 127 piridinium-sóból piperidinben történő hevítéssel képződő 128 azometin-ilid 1,5-dipoláris ciklizációját figyelte meg, melynek során a 129 dihidroindolizin származék a reakció körülményei között salétromossav eliminációval szolgáltatja 130 terméket. 97 (44. ábra) Analóg módon megy végbe a 131 benzimidazolium betain rendszer 132 indolizinné történő ciklizációja is. 98 (45. ábra) Ar Cl 2 2 2 piperidin Ar C Ar 2-2 Ar 2 2 2 2 2 2 127 128 129 130 (78-96%) 44. ábra 2 Ar C 2 2 2-2 Ar 2 2 131 132 Ar=p-Br-C 6 4 45. ábra Érdekes mechanizmus szerint játszódik le a 133 piridinium betain termikusan kiváltott 1,5-dipoláris elektrociklizációja, ha a reakcióelegy katalitikus mennyiségű piridint is tartalmaz, melynek során a várt 134 nafto[2,3-a]-indolizin helyett 138 nafto[2,3-b]- indolizin keletkezik jó termeléssel (46. ábra). 10 A piridin nitrogénjének nukleofil támadása a kinolingyűrű 2-es helyzetén kloridion távozásával a 136 vinil azometin-ilid képződését eredményezi, amelyből 1,5-elektrociklizációt követően piridin-hidroklorid vesztéssel a reakcióút a 138 termékhez vezet (46. ábra). 26
AZ AZMETI-ILIDEK ÉS EAKCIÓIK ÁTTEKITÉSE Cl C C Cl 136 137 Δ, piridin -piridin, Cl C Cl C 134 138 Δ, piridin (91%) -Cl C 135 46. ábra Japán szerzők a 142 1-benzoil-2-fenilindolizin-származékokat a megfelelő 139 piridinium-bromidok bázissal kiváltott hidrogénbromid eliminációjával generált 140 vinil-azometin-ilidek 1,5-dipoláris ciklizációjával állították elő (47. ábra). 99 3 Br 4 C K 2 C 3 Et, T 3 C Br 4 C 139 140 141 3 4 C 3 oxidáció -2 4 C 142 (42-95%) 47. ábra 27
AZ AZMETI-ILIDEK ÉS EAKCIÓIK ÁTTEKITÉSE Pohjala 84%-os termeléssel állított elő 2-fenilindolizint (147) α-brómmetil-sztirol (143) piridinben való forralásával. 100 A 144 piridinium-ilid esetében a C- kötés π- kötőelektronpárja a vinilazometin-ilid aromás gyűrűje delokalizált elektronjainak része. A hidrogénbromid kilépést követően keletkező 145 azometin-ilid 1,5-elektrociklizációval alakult 146 dihidroindolizinné, melyből azután autooxidációval képződött a 147 2- fenilindolizin (48. ábra). Br 2 C 115 C + Br C 2 C 2 143 144 -Br oxidáció -2 C Br C 2 147 146 145 48. ábra 2.2.2.2 Az 1,7-elektrociklizáció Az 1,7-elektrociklizációs gyűrűzárások és gyűrűfelnyílások hét atom aktív részvételével valósulnak meg, az átalakulás során 8 π-elektron mozog egy időben. Az ilyen elektronrendszer szénvázú megfelelője a heptatrienil anion (146), amely cikloheptadienil anionná (147) ciklizálódhat. A heptatrienil anion M pályájának szimmetriája miatt, termikus reakció esetén, a gyűrűzárásnak konrotációval kell megvalósulnia (49. ábra) Maga a ciklizációs folyamat termodinamikailag kedvezményezett, hiszen a π-kötés rovására kialakuló σ-kötés által hozott energianyereség (kb. 20 kcal/mol) mindenképpen kompenzálja a delokalizáció csökkenését és a fellépő csekély gyűrűfeszültséget. Maga a heptatrienil-anion ciklizációja TF-hexán oldószerkeverékben, -30 C-on, 13 perces felezési idő mellett megy végbe. 101 146 147 49. ábra 28
AZ AZMETI-ILIDEK ÉS EAKCIÓIK ÁTTEKITÉSE Az 50. ábrán látható, 8-tagú gyűrűbe zárt 148 heptatrienil-anion esetében a folyamat sztérikus okokból az intraanulláris gyűrűzárás során csak diszrotációval mehet végbe: ez a folyamat 8 π-elektron esetén csak fotokémiai úton megengedett. Ezt az előrejelzést a kísérleti tények messzemenően alátámasztották. 102 hv 148 149 150 50. ábra Ugyanez a folyamat a Woodward-offmann szabályok érvényessége mellett természetesen heteroatommal (vagy atomokkal) helyettesített származékok esetén is végbemehet (51. ábra). 103 LDA 151 152 Li Li [1,7] EX E 153 154 51. ábra Az azometin-ilidek 1,7-elektrociklizációs reakcióira meglehetősen kevés példa ismert, ha ugyanezen dipólok cikloaddíciós és 1,5-elektrociklizációs reakcióit választjuk összehasonlítási alapként. Az alábbi reakciók többségénél az azometin-ilidek szerepe csupán feltételezés, kimutatásuk vagy csapdázásuk nem történt meg. Mayer és Maas 104 morfolino-allén származékokat (155) melegítettek 120-130 C-ra, s így benzazepineket (157) nyertek kvantitatív termeléssel. Az átalakulás általuk feltételezett első lépése az C 2 proton 1,4-vándorlása az allén erősen bázikus, 29
AZ AZMETI-ILIDEK ÉS EAKCIÓIK ÁTTEKITÉSE középen elhelyezkedő szénatomjára. Az így keletkező telítetlen azometin-ilidek (156) az aromás gyűrű részvételével 1,7-elektrociklizációs úton stabilizálódnak. (52. ábra) 100-105 C 155 156 157 52. ábra ldrumsav-származékokból (158) vákuum-pirolízis körülményei között egy metilén-ketén (159) keletkezhet, amely azonban egy meglehetősen instabil képződmény, s így feltételezett azometin-ilid intermedieren (160) keresztül, annak egymással versengő 1,5-illetve 1,7-elektrociklizációs reakciójával 161 vagy 162 biciklusokká alakulhat át (53. ábra). 106, 107, 108 n( 2 C) n( 2 C) C 158 159 n( 2 C) n( 2 C) [1.7] [1.5] C n( 2 C) 161 160 162 53. ábra Újabban oguchi és munkatársai fejlesztettek ki egy módszert különféle heterociklusokkal anellált azepinek (165) előállítására. Mind az elméleti számítások, mind a kísérleti eredmények azt az elképzelést támasztották alá, hogy ebben az esetben a gyűrűzárás két egymást követő, szimmetria-megengedett periciklusos reakció eredménye: az első egy 1,6-hidrogén vándorlás, majd azt követően a második, a kialakult konjugált azometin-ilid (164) elektrociklizációs reakciója (54. ábra). 109, 110, 111, 112, 113 30
AZ AZMETI-ILIDEK ÉS EAKCIÓIK ÁTTEKITÉSE ET X ET X ET 163 164 165 X ET= 54. ábra =,,C 2 Et =, Bn, C 2 Et, S 2 X=,,, Ts Eberbach és munkatársai konjugált piridinium-ilidek reakcióit tanulmányozták. 114 A (166) típusú származékok a dehidrohalogénezést követően a várakozásnak megfelelő gyűrűs termékké alakultak. A reakcióelegyben jelenlévő víz és hidrogén-peroxid hatására az instabil 168 allén a 169 pirido[1,2-a]azepinon származékká alakult (55. ábra) Amennyiben a terminális acetiléncsoportot olefinkötéssel váltották fel, dihidropirido[1,2- a]azepinek (172) keletkeztek jó termeléssel (56. ábra). 115 Br Et 3 2 2 166 167 168 169 55. ábra Br 170 171 172 56. ábra Eberbach és munkatársai a fent említett közlemény bevezetéseképpen, a kutatócsoportjukban készült D értekezésre hivatkozva, beszámoltak egy aziridin hőbontása során keletkező azometin-ilid 1,7-elektrociklizációjától is, de ezt az eredményt máshol ezeddig nem publikálták. Újabban ugyanez a csoport mutatta meg, hogy az allének (174) kumulált kettőskötésrendszere is képes részt venni 1,7-elektrociklizációs reakciókban (57. ábra). 116 31
AZ AZMETI-ILIDEK ÉS EAKCIÓIK ÁTTEKITÉSE Br C a 173 3 174 3 3 175 57. ábra Eberbach és Friebolin butadienil-oldalláncot tartalmazó 2,3-dihidroizoxazolok (176) átalakulásait is tanulmányozta rövid-kontaktidős termolízis körülményei között. A jelentős mennyiségű, nagyobb molekulatömegű termék mellett két vegyületet tudtak tisztán elkülöníteni a reakciót követően. A fő komponens, a biciklusos dihidroazepin (180) és a kisebb mennyiségben kapott pirrol-származék (181) valószínüleg olyan többlépéses reakciósor eredményeképpen keletkezett, amelynek során az esetleg keletkező azometin-ilidek (177 és 179) 1,7-vagy 1,5-elektrociklizációs átalakulása is szerepet kap. (58. ábra). 117 176 177 178 -C 4 180 179 181 58. ábra 32
AZ AZMETI-ILIDEK ÉS EAKCIÓIK ÁTTEKITÉSE Periciklusos reakciókon alapuló reverzibilis fotokróm rendszereket vizsgálva Dürr és munkatársai számos, kiterjedt konjugációt tartalmazó rendszert állítottak elő. Az egyik ilyen átalakulás egy sztiril-3,4-dihidroizokinolin-származék és egy spirociklopropén reakciójában keletkező azometin-ilid (182) elektrociklizációs reakcióin alapul. A reakció periszelektivitása (1,5- vs. 1,7-elektrociklizáció) a fluorén-egységen található helyettesítők függvényében változott. 118 Ugyanakkor a 2-sztiril-3-indolokból előállított analóg ilidek 119 esetén csak 1,7-, míg 1-aril-3,4-dihidroizokinolinokkal csak 1,5- elektrociklizáció volt megfigyelhető (59.ábra). 120 4 4 3 E E 3 E E 182 183 [1,5] [1,7] 4 4 E 3 E E 3 E 184 185 59. ábra A Tanszéken dolgozó kutatócsoportnak sikerült konjugált aldehidekből (186) és - szubsztituált aminosavakból (pl. 187) előállított nemstabilizált azometin-ilideket (188) is 1,7-elektrociklizációra bírni (60. ábra). Az azometin-ilid intermedier (188) ebben az esetben 1,3-dipoláris cikloaddícióval is csapdázható volt. 33
AZ AZMETI-ILIDEK ÉS EAKCIÓIK ÁTTEKITÉSE Ar 186 + 187 C 188 Ar Ar [1,7] 189 60. ábra 190 34
SAJÁT KUTATÁSI MUKA 3 SAJÁT KUTATÁSI MUKA 3.1 Célkitűzések Amint az irodalmi áttekintésből is kitűnik, az azometin-ilidek kémiai sajátosságait felfedezésük óta sokan és széleskörűen vizsgálták. E reaktív intermediereket felhasználták különböző kémiailag és biológiailag fontos vegyületek szintézisében, s így jelentőségük a szerves kémiai alapkutatásokban mára elvitathatatlan. Az igen vonzó és érdekes kémiai kutatási terület, valamint az adott reakciótípussal kapcsolatban a BME Szerves Kémiai Technológia Tanszékén már meglévő tapasztalat tette lehetővé, hogy kutatási munkámat az azometin-ilidek vizsgálatának körében végezzem. Tevékenységem során speciálisan szubsztituált azometin-ilideket állítottam elő, melyeket valamely biológiailag jelentős vegyületcsoport rendszerint alkaloidok szintéziséhez kívántam felhasználni. Fontos megjegyezni, hogy nem az egyes természetes vegyületek totálszintézisére törekedtünk, hanem célunk az azometin-ilidek előnyös alkalmazásának bemutatása volt, amely így az egyes esetekben egy-egy kulcsintermedier előállítását jelentette. Ennek megfelelően dolgozatom a következő témákból épül fel: Alkaloidszármazékok szintézise azometin-ilidek 1,3-dipoláris cikloaddícióinak felhasználásával - Pirrolo[3,4-c]kinolinok előállítása - Benzopirano[3,4-c]pirrolidin származékok előállítása Új heterociklusok előállítása elektrociklizációs reakciókkal - Pirrolo[3,4-c]kinolinok előállítása 1,5-dipoláris ciklizációval - Benz[5,6]azepino[4,3-b]indolok előállítása 1,7-dipoláris ciklizációval - 1,7-Dipoláris ciklizáció nitro-csoport részvételével Indazol--oxidok új szintézise Mivel munkám egyes területei nem a célvegyületek, hanem az előállítási módszer szempontjából kapcsolódnak össze, ezért az egyes témáknál külön-külön röviden ismertetem a megfelelő vegyületcsaláddal kapcsolatos fontosabb tudnivalókat. 3.2 Alkaloidszármazékok szintézise azometin-ilidek 1,3- dipoláris cikloaddícióinak felhasználásával 3.2.1 Pirrolo[3,4-c]kinolinok előállítása Egy Dél-Amerikában őshonos növény, a Martinella iquitosensis kivonatát az ott élő őslakosok több országban is alkalmazzák a népi gyógyászatban. A növény alkaloidjait, a martinellint és a martinellán savat 1995-ben sikerült izolálni a rck kutatóinak. A későbbi vizsgálatok kimutatták e vegyületek bradikinin B 1 és B 2 receptor antagonista hatását, valamint hisztaminerg, α 1 -adrenerg és izomreceptorokon kiválasztott 35
SAJÁT KUTATÁSI MUKA aktivitását is. A felfedezés jelentőségét igazából az adta, hogy a martinellán sav és a martinellin az első természtes, nem fehérje, bradikinin B 1 és B 2 receptor antagonista hatású alkaloidok 121. Érdekes, hogy a természetből ezt megelőzően sehonnan nem került elő ez a triciklusos pirrolo[3,2]-kinolin gyűrűrendszer, amely e két alkaloid vázát képezi. Számos kutatócsoport kezdte meg a munkát szerte a világon az alkaloid gyűrűrendszerének és magának a biológiailag aktív molekulának a szintézise érdekében, váltakozó sikerrel 122. 2 Martinellin Martinellán sav 61. ábra A martinellin alkaloidok gyűrűrendszerének felépítését a tanszéki kutatócsoportban sikerrel valósították meg. Ezt követően célul tűztük ki az analóg pirrolo[3,4-c]kinolin váz kialakítását is, mely sokkal kevésbbé vizsgált terület, azonban azometin-ilidek 1,3- dipoláris cikloaddíciós reakcióin keresztül viszonylag egyszerűen felépíthetőnek látszott. A pirrolo[3,4-c]kinolin gyűrűrendszer első leírása Leopold orner 123 nevéhez fűződik, aki oxindol-származékok reakcióinak tanulmányozása közben figyelte meg egy azalakton cink-ecetsavas redukció hatására történő, többlépéses átalakulását, melynek eredményeképpen egy triciklusos karbonsavszármazék keletkezett. A 60-as évek végén a newcastle-i egyetem kutatói egy új reakciót tanulmányoztak, amelyben,-diszubsztituált anilin-származékok (191) benzoil-peroxid segítségével kiváltott gyökös átalakulása során -szubsztituált-maleinimidek (192) jelenlétében, egy lépésben 1,2,3,4-tetrahidrokinolin származékok keletkeztek. A termelés egyetlen esetben sem haladta meg a 30 %-ot. 124 Különböző fémsó katalizátorokat kipróbálva, japán kutatók ennek a reakciónak a termelését - oxigén oxidálószerrel- MnCl 2 és Mn( 3 ) 2 jelenlétében 45 %-ra emelték. 125 (62.ábra) 36
SAJÁT KUTATÁSI MUKA 3 3 Bz 2 2 C 2 192 191 3 C 2 3 3 LiAL 4 193 62. ábra Az egyetlen, preparatíve értekesíthetőnek látszó reakciót Gündel és Bohnert ismertették mind a mai napig. 126 A német kutatók kinolin-karbonsavkloridot (194) aminosavval reagáltatták, és az így nyert -(3-kinolin-karbonil)-aminosavésztert (195) bázissal kevertettek. Ekkor az aminosav α-pozíciójának deprotonálódása után a keletkezett karbanion intramolekuláris reakcióban a kinolingyűrűvel reagál, majd az azt követő spontán oxidációval adja a pirrolo[3,4-c]kinolin (196) gyűrűrendszert. A szintézis elején alkalmazott aminosav-helyettesítőtől függően a gyűrűzárás során különböző mennyiségben a lineárisan anellált származék (197) is keletkezik.(63. ábra) 37
SAJÁT KUTATÁSI MUKA Cl 194 195 C 2 Et bázis Et 2 C C 2 Et Et 2 C 196 197 63. ábra C 2 Et A fenti szintéziseken kívül még néhány esetben melléktermékként számolnak be pirrolo[3,4-c]kinolin származékainak megjelenéséről. Így Jones és munkatársai a horsfillin előállítása során a gyökös ciklizációban néhány százalékban keletkező pirrolo[3,4-c]kinolint is leírják, 127 míg Speckamp és munkatársai szintén indol-alkaloidok szintézise során kapják e heterociklust nem várt termékként. 128 3.2.1.1 Pirrolo[3,4-c]kinolin gyűrűrendszer felépítése azometin-ilidek 1,3-dipoláris cikloaddícióját mint kulcslépést felhasználva A pirrolo[3,4-c]kinolin gyűrűrendszer kialakítását azometin-ilidek 1,3-dipoláris cikloaddíciójával az alábbi retroszintetikus ábra alapján terveztük megvalósítani. A kinolin gyűrű kialakítása egy intramolekuláris acilezési reakcióban történik, amelyhez a szükséges (199) pirrolidin prekurzorok azometin-ilidek 2-nitro-fahéjsav-észterekre történő 1,3-dipoláris cikloaddíciójával készíthetők el (64. ábra). 38
SAJÁT KUTATÁSI MUKA X G 200 redukció, gyûrûzárás X C 2 Et 2 199 1,3-dipoláriscikloaddíció + C 2 Et X 2 64. ábra 198 A pirrolidin-karbonsavak legegyszerűbb származékát az -szubsztituált azometinilidek cikloaddíciós reakcióinak vizsgálata során Joucla és Mortier már leírta, azonban a módszer kiterjesztésével további fahéjsav-származékokra nem foglalkoztak. 129 Találhatók az irodalomban még beszámolók a deszililezéses módszerrel előállított azometin-ilidek cikloaddíciós reakcióiról fahéjsav-észterekre, de ezek a reagensek magas áruk és csekély variálhatóságuk miatt kutatásaink során nem kerültek a kipróbálandó lehetőségek közé. 130 Az 1,3-dipoláris cikloaddíciós lépést így szarkozin, vagy -benzil-glicin, vagy glicin és paraformaldehid kondenzációjával képződő azometin-ilidek fahéjsav észterek kettős kötésére történő addíciójával valósítottam meg. A megfelelő komponenseket toluolban, vagy xilolban több órán keresztül forraltam, majd oszlopkromatográfiásan tisztítottam a képződő cikloadduktokat (201) (65. ábra). C 2 C 2 (C 2 )n 4 3 C 2 Et 4 3 C 2 Et 65. ábra 201 A reakciókörülményeket és a termeléseket összefoglaló 1. táblázat adataiból kitűnik, hogy az egy nitro-helyettesítőt tartalmazó származékokat hasonló termeléssel kapjuk, függetlenül a nitrocsoport helyzetétől. A másik véglet, a dimetoxi-származék hasonló körülmények között gyakorlatilag nem is képződik. Ennek előállítása céljából erélyesebb körülményeket kell alkalmazni. A további példák jól illeszkednek ebbe a sorba: a halogénatomok jelenléte némileg rontja a dipolarofil reakciókészségét, míg a két elektronküldő szubsztituens mellé elhelyezett nitrocsoport valamelyest javítja a termelést. 39