!HU000007816T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 816 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 804142 (22) A bejelentés napja: 04. 12. 21. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 0804142 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1699474 A2 0. 07. 14. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1699474 B1 09. 12.. (1) Int. Cl.: A61K 3/74 (06.01) A23L 1/2 (06.01) A23L 1/4 (06.01) A61K 9/ (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 00630 PCT/EP 04/0144 () Elsõbbségi adatok: 03009 03. 12. 24. GB (72) Feltalálók: HENRIKSEN, Kristian, Lund, DK-28 Soborg (DK); MORTENSEN, Helene, Mathilda, DK-27 Vanlose (DK); WINNING, Marianne, DK-2980 Kokkedal (DK) (73) Jogosult: Ferrosan A/S, 28 Soeborg (DK) (74) Képviselõ: dr. Kiss Ildikó, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Probiotikus tablettakészítmények HU 007 816 T2 A leírás terjedelme oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
A találmány probiotikus mikroorganizmusok formuláira vonatkozik tabletta formában. A probiotikus mikroorganizmusokat szokásos módon egyéb táplálkozásilag aktív anyagokkal, például vitaminokkal, ásványi anyagokkal, szénhidrátokkal, proteinekkel, koenzimekkel, enzimekkel, növényi kivonatokkal, nyomelemekkel és/vagy zsírokkal formulázzák. Míg sok probiotikus mikroorganizmus egészen stabil, ha önmagában, szárított formában tárolják, a tablettakészítmények, amelyekben a probiotikus mikroorganizmusok a fenti típusú aktív anyagokkal vannak összekeverve, erõsen instabilak. Még rövid tárolás után is rendkívül gyenge az életképes mikroorganizmusok visszanyerése az ilyen keverékkészítmények rehidratálása után. Az US 624886 számú szabadalmi iratban a fenti probléma megoldására javasolták, hogy a tabletta többréteges formában legyen, a probiotikus mikroorganizmust egy olyan réteg tartalmazza, amely az egyéb táplálkozásilag aktív anyagoktól mentes, és amely olyan mértékben száraz, hogy víztartalma kisebb, mint 0,1%. Mivel a víz ténylegesen szabadon mozog a tabletta különbözõ rétegei között, ez gyakorlatilag azt jelenti, hogy a hordozóanyagnak a tabletta összes rétegéhez ugyanilyen mértékben száraznak kell lennie. Ezenkívül ha az egyéb aktív komponensek nagy mennyiségei vannak jelen, ezeket is agresszíven szárítani kell, ha a probiotikus réteg teljes víztartalmának nem szabad jelentõsen az US 624886 számú szabadalmi iratban meghatározott határok fölé emelkednie. Most azt találtuk, hogy a tárolás szempontjából stabil probiotikus tablettakészítmény víztartalma sokkal magasabb lehet, mint amelyet az US 624886 számú szabadalmi iratban tanítanak, feltéve, hogy gondot fordítunk arra, hogy a vízaktivitást 0,2 alatt tartsuk (ez % relatív nedvességgel ekvivalens), és hogy az US 624886 számú szabadalmi irat kitanítása szerint a probiotikus mikroorganizmusoktól elválasztva tartandó bizonyos aktív anyagok probiotikus mikroorganizmusokkal történõ keveredése nem káros, sõt ténylegesen javíthatja a mikroorganizmusok életképességét. A jelen találmány tehát probiotikus tablettakészítményt biztosít, amely egy probiotikus mikroorganizmust és egyéb táplálkozásilag aktív komponenseket tartalmaz, a tabletta legalább két zónát foglal magában, egy elsõ, az említett probiotikus mikroorganizmust tartalmazó említett zónát és egy második, az említett elsõ zóna probiotikus mikroorganizmusától elkülönítetten legalább egy említett egyéb aktív komponenst tartalmazó említett zónát, a vízaktivitás az említett probiotikus mikroorganizmust tartalmazó elsõ zónában nem nagyobb, mint 0,2, és az említett tabletta víztartalma nem kevesebb mint 0,2 tömeg%. A találmány szerinti tabletták, különösen az alábbiakban példaszerûen bemutatottak, tárolás során stabilak alacsony hõmérsékleten (legfeljebb 1 C¹ig) és még elõnyösebben szobahõmérsékleten ( C¹ig vagy még elõnyösebben 2 C¹ig) több hónapon keresztül, például egy évig, vagy még elõnyösebben 18 hónapig, vagy még elõnyösebben 2 évig vagy ennél is tovább. A tárolás során stabil kifejezés azt jelenti, 1 2 3 4 0 hogy egy tárolási periódus után az életképes probiotikus mikroorganizmusok száma nem csökkenhet egyezernél nagyobb faktorral, elõnyösen egyszáznál nagyobb faktorral, még elõnyösebben ¹nél nagyobb faktorral, például 9 -rõl 8 ¹ra, vagy kevésbé elõnyösen 7 ¹re vagy még kevésbé elõnyösen 6 ¹ra. Az US 624886 kitanítása szerint a táplálkozási fiziológiában értékes egyéb anyagok jelenléte a probiotikus mikroorganizmusokkal együtt ártalmas. Azt sugallják, hogy legjobb esetben is létezhet néhány nem azonosított aktív anyag, amely nem ártalmas. Azonban azt találtuk, hogy bizonyos aktív anyagok valójában javítják a termék stabilitását, ha az elsõ zónában jelen vannak. Ezzel összhangban elõnyös, ha az említett elsõ zóna szelént is tartalmaz az említett legalább egy egyéb aktív komponensként. Az említett elsõ zóna elõnyösen 1 0 g, például 7 g, még elõnyösebben 7, g szelént tartalmaz 9 mikroorganizmusra vonatkoztatva. A szelén jelenléte a mikroorganizmussal együtt különösen elõnyös, mivel kimutattuk, hogy a szelén növeli a tablettázott mikroorganizmusok tárolási stabilitását. A fenti hatásért felelõs mechanizmus jelenleg még bizonytalan. Lehetséges, hogy a szelén elõnyös hatást fejt ki egy vagy több különféle úton, többek között mint tápközeg, mint összenyomás-elosztó, mint stabilizátor, mint szárítóanyag vagy mint antioxidáns. Elõnyös továbbá általában antioxidánsok jelenléte az említett elsõ zónában. Ezek közé tartoznak az aszkorbil-palmitát vagy egyéb aszkorbátok, propil-gallátok vagy egyéb gallátok, alfa-tokoferol, magnézium- vagy nátrium-szulfit, butilezett hidroxi-anizol vagy butilezett hidroxi-toluol. Bizonyos aktív komponensek azonban ártalmasak, és ezeket elõnyösen ki kell zárni az elsõ zónából. Ezek közé tartozik a vas, B6¹vitamin, C¹vitamin, cink, réz, mangán, króm, pantoténsav vagy sói, és kisebb mértékben a B1¹vitamin, így az elsõ zóna elõnyösen mentes a fent említettek némelyikének vagy mindegyikének olyan mennyiségétõl, amely elegendõ a termék stabilitását károsan befolyásolni. A fenti anyagok némelyike mikrokapszulázott formában hozzáférhetõ. Az egyik módja, hogy az ilyen anyagok jelen legyenek a találmány szerinti tablettában anélkül, hogy az elsõ zónában jelen lennének, az, hogy ezeket kapszulázzuk, azonban a probiotikus mikroorganizmust tartalmazó anyagba mikrorészecskék formájában bekeverjük. Ha a fenti anyagok mikrokapszulázása által megszabott szétválasztás mértéke nem elegendõ, és ezek még így is káros hatást fejthetnek ki, akkor elõnyösen ezeket nem keverjük be az elsõ zónába mikrokapszulázott formában sem, hanem a tabletta fizikailag jobban elkülönített és szeparált makrorégiójában, például egy elhatárolható rétegében helyezzük el. Ez különösen a vasra és rézre igaz. A kapszulázott cink jobban tolerált, és keverhetõ az elsõ zóna anyagaival. A B1¹vitamin jelen lehet az elsõ zónában nem kapszulázott formában, különösebb ártalmas hatás nélkül. 2
Bizonyos elõny származhat egyes kapszulázott anyagok bekeverésébõl az elsõ zónába. Ezek közé tartozik a mikrokapszulázott B1¹vitamin, a mikrokapszulázott B6¹vitamin, a mikrokapszulázott mangán, a mikrokapszulázott A¹, D¹, E¹, B12- és B2¹vitamin. Az említett második zóna elõnyösen legalább egy egyéb aktív komponenst tartalmaz a következõk közül: vas, B6¹vitamin, C¹vitamin, cink, réz, mangán, króm és pantoténsav vagy sói. Elõnyösen legalább kettõ, még elõnyösebben legalább négy, még elõnyösebben legalább hat és elõnyösen mindegyik jelen van a fenti anyagok közül. Elõnyös, ha a találmány szerinti tabletták kettõ vagy több réteget tartalmazó többrétegû formával bírnak, az említett rétegek egyike alkotja az említett elsõ zónát, és az említett rétegek másika alkotja az említett második zónát. További rétegek jelen lehetnek. A rétegek kialakítása lehet egyik a másik felett, vagy olyan, hogy az elsõ és második zónák egyikét alkotó anyagtömeget beburkolja az említett zónák másikát alkotó anyagréteg. Ahol ilyen kétrétegû szerkezetet alkalmazunk, az említett elsõ zónát alkotó réteg kapszulázott formában tartalmazhat bizonyos anyagokat, amelyeket távol kell tartani az elsõ zónától, azonban a probiotikus mikroorganizmusok ezen anyagoktól történõ jobb szétválasztása érdekében elõnyös, ha ezek nincsenek az elsõ zónarétegbe keverve, hanem csak a második zónában vannak jelen. Ez csökkenti a határfelületet a probiotikus mikroorganizmust és a fenti, potenciálisan destabilizáló komponenseket tartalmazó zónák között. Idesorolhatók különösen a vas, kapszulázott vas, B6¹vitamin, C¹vitamin, cink, réz, mangán, króm, pantoténsav és sói, és a kapszulázott réz, és kisebb mértékben a kapszulázott cink, különösen ha nincs erõsen kapszulázva, és a B1¹vitamin. Másrészrõl elfogadható, sõt akár elõnyös is lehet, ha az elsõ zónát alkotó rétegbe mikrokapszulázott B1¹vitamin, mikrokapszulázott B6¹vitamin, szelén, mikrokapszulázott cink, jód, mikrokapszulázott A¹, D¹, E¹, B12- vagy B2¹vitamin, nikotinamid, folsav közül egy, kettõ vagy ezek bármely kombinációja vagy a fent említett antioxidánsok bármelyike van bekeverve. Összegezve a fentieket, ha rendszereznünk kellene az egyéb aktív komponenseket, akkor azokat valószínûleg három csoportba osztanánk: A (agresszív komponensek, amelyeket a probiotikus anyagtól távol kell tartani, például egy különálló rétegben), B (valamennyire agresszív komponensek, amelyeket elõnyösen ki kell zárni az elsõ zónából, azonban amelyek jól tolerálhatók lehetnek vagy az elsõ zónában, vagy mikrokapszulázott formában az elsõ zónától körülvéve) és C (nem agresszív vagy jótékony hatású komponensek, amelyek jelen lehetnek az elsõ zónában, vagy kapszulázottan az elsõ zónától körülvéve), ezek a listák az alábbiak lennének. A lista vas kapszulázott Fe 1 2 3 4 0 B6-vitamin C-vitamin cink réz mangán króm kalcium-pantotenát kapszulázott réz B lista B1-vitamin nikotinamid C lista kapszulázott B1¹vitamin kapszulázott B6¹vitamin szelén kapszulázott cink jód magnézium kapszulázott mangán kapszulázott A¹, D¹, E¹, B12¹, B2¹vitamin folsav Noha nem annyira jól tolerálható, mint a fenti C lista komponensei, a nikotinamidot besorolhatjuk akár a B listába, akár a C listába, a kapszulázott cinkhez hasonlóan. Miközben elõnyösek a réteges szerkezetek, elfogadható az is, ha a tabletta egy mátrix által körülvett említett elsõ zónát alkotó granulák sokaságát tartalmazza, ahol az említett mátrix alkotja az említett második zónát, vagy ahol az említett mátrix szintén granulák sokaságát tartalmazza, amelyek az említett második zónát alkotják. Az alacsony vízaktivitás biztosítására az elsõ zónában a probiotikus mikroorganizmust elõnyösen egy szárító hordozóanyaggal elegyítjük, amely azt a célt szolgálja, hogy a probiotikus mikroorganizmust tartalmazó zóna vízaktivitását csökkentse. Adott esetben azonban a probiotikus mikroorganizmust tartalmazó zóna vízaktivitásának csökkentését szolgáló ilyen szárító hordozóanyag ehelyett a második zónában lehet jelen. Elõnyösen egy ilyen anyag mind az elsõ, mind a második zónában jelen van. Az ilyen szárítóanyag hatása lehet az, hogy a zóna víztartalmának egy részét megköti, így az többé már nem szabad víz formájában van, ami bejuthat a probiotikus mikroorganizmusba, és ezáltal nem tudja az aktív komponenseket átjuttatni az ilyen organizmusok sejtfalán. Az ilyen szárítóanyagok a vizet specifikus helyekhez kötik, így az már nem képes oldószerként mûködni. Ezek a helyek magukban foglalják a poliszacharidok hidroxilcsoportjait, a proteinek karboxil- és aminocsoportjait és másokat, amelyekhez a víz hidrogénkötéssel, ion-dipol kötésekkel vagy egyéb erõs kölcsönhatásokkal kötõdhet. Ily módon az elõnyös szárítóanyagok közé tartozik például legalább egy a következõk közül: karboxi-metilcellulóz, kolloidális szilícium-dioxid, poli(vinil-pirrolidon), keményítõ, zselatin, hidroxi-propil-cellulóz, mikrokristályos cellulóz, gõzölt szilícium-dioxid, nátrium- 3
1 2 3 4 0 kroszkarmellóz, kroszpovidon, povidon, magnéziumalumínium-szilikát, metil-cellulóz, nátrium-alginát, nátrium-keményítõ-glikonát, nátrium-keményítõ-glikolát, zselatin, elõzselatinált keményítõ vagy szorbit. A szárítóanyag különösen kukorica¹, rizs- vagy burgonyakeményítõ közül választott keményítõ, egy hidrofil gyanta, poliszacharid vagy galaktomannán, például pektin, agar, dextrán, maltodextrin, karragén, tragantgyanta, szentjánoskenyér-gyanta, akácmézga, guárgumi, xantángumi, gattigumi, alginsav vagy nátrium-alginát, egy cellulózszármazék, például metil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz, nátrium-keményítõ-glikolát, nátrium- vagy kalcium-karboxi-metil-cellulóz, hidroxi-etil-metilcellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, etil-hidroxi-etilcellulóz, etil-metil-cellulóz, hidroxi-etil-cellulóz, cellulóz-acetát-ftalát vagy mikrokristályos cellulóz, szilícium-dioxid, alumínium-szilikát, magnézium-szilikát, alumínium-magnézium-szilikát, nátrium-szilikát vagy földpát, alumínium-hidroxid, egy protein, például zselatin vagy kazein, vagy egy polimer, például akrilát, karboxi-polimetilén, egy poli(alkilén-glikol) vagy poli(vinil-pirrolidon) lehet. A jelen lévõ oxigén mennyiségének csökkentésére szolgáló egyéb lépések hasznosak lehetnek, ezek közé tartozik az inert gázatmoszférában, például nitrogén alatt végzett csomagolás és az oxigént kizáró csomagolóanyagok, például alumíniumtubusok vagy nagy záróképességû polimerek alkalmazása. A tabletta víztartalma legalább 0,2 tömeg%, és ennél lényegesen magasabb is lehet. A magasabb víztartalmak miatt nincsen szükség az anyagok agresszív szárítására, amelyek az ilyen eljárással szemben érzékenyek lehetnek. Nem kívánatos, hogy a tabletta víztartalma túl magas legyen, mivel ez növeli az elõre nem látható átkristályosodás veszélyét. Ezenkívül a víz eltávolítása is költséges. Így a víztartalom 0,% felett vagy 1% felett, azonban 6% alatt, és még elõnyösebben % vagy 4%, 3%, sõt 2% alatt lehet. Alternatív módon a víztartalom lehet 0,% felett vagy 1% vagy 2% felett, azonban 6% alatt, és még elõnyösebben % vagy 4% vagy 3% alatt. Alternatív módon a víztartalom lehet 0,% felett vagy 1% vagy 2% vagy 3% felett, azonban 6% alatt, még elõnyösebben % vagy 4% alatt. A víztartalom elérheti a 7 tömeg%¹ot. Ugyanakkor a vízaktivitás elõnyösen 0,18 alatti, még elõnyösebben 0,1 alatti, még ennél is elõnyösebben 0,13 alatti, például 0,, sõt 0,08. A vízaktivitás még alacsonyabb is lehet, például 0,0 vagy akár 0,02. A vízaktivitás 0,2 és a fent megadott számok által határolt tartományba vagy azok közül bármelyik kettõ közé eshet. A vízaktivitásra a fentiekben megadott számok mindegyike a tabletta elsõ zónájára vonatkozik. Rendszerint a belsõ egyensúlyba jutást követõen ez a tabletta mint egész vízaktivitása is lesz. Egy belsõ, vízzáró gát réteg hiányában, amely az elsõ zónát elválasztja, a vízaktivitás egyensúlyba jut az egész tablettában, és mindenhol azonos értéket ér el. A probiotikus mikroorganizmus a stabilitását veszélyeztetõ komponensektõl való elkülönítésének javítására az említett elsõ zóna egy vizet kizáró záróanyaggal lehet elválasztva az említett második zónától. Ezenkívül vagy ehelyett a tablettát mint egészet körülveheti egy vizet kizáró anyag. Ilyen anyagok lehetnek például a cellulóz-acetát-ftalát, metakrilsavkopolimerek, alginsav, zein, módosított keményítõ, poli(vinil-acetát)-ftalát, hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát, cellulóz-acetát-ftalát vagy sellak. A záróanyagok még elõnyösebben zsíralapú vagy azt tartalmazó anyagok lehetnek, amelyeket forró olvadék bevonó eljárással lehet felvinni. Ezek közé tartoznak a korlátozás szándéka nélkül a zsírsav-trigliceridek, például hidrogénezett pálmaolaj vagy marhafaggyú, és a magasabb szénatomszámú telített zsírsavak triglicerid-észtereinek keverékei változó arányú mono- és digliceridekkel, például kemény zsírok. A találmány szerinti tabletták egy, a víz abszorbeálására szárítóanyagot tartalmazó konténerben tárolhatók, hogy a vízaktivitást csökkentsük a tablettát körülvevõ térségben. Ily módon a tabletták úgy csomagolhatók, hogy elfogadható határokon belül megõrizzék eredeti száraz állapotukat. Ennek biztosítására a tablettákat egy nedvességet át nem eresztõ tartályba, például tubusba vagy blisztercsomagolásba csomagoljuk, amely szárítóanyagot, például szilikagélt tartalmazhat. Az oxigén elleni védelemre az ilyen csomagolás oxigénbefogó anyagot, például Amosorb ¹ot, aszkorbil-palmitátot vagy egyéb aszkorbátokat, propilgallátokat vagy egyéb gallátokat, alfa-tokoferolt, magnézium- vagy nátrium-szulfitot, butilezett hidroxi-anizolt vagy butilezett hidroxi-toluolt tartalmazhat. Az US A 88481, 746 vagy 838 számú szabadalmi publikációkban ismertetett oxigénabszorbensek alkalmazhatók. A tabletták tartalmazhatnak további anyagokat, különösen a második zónában, így például növényi anyagokat, beleértve a gyógynövényanyagokat, például Echinaceát, feketebodza-extraktumot, feketeáfonyaextraktumot, vörösáfonya-extraktumot és csipkebogyót. A probiotikus mikroorganizmus kifejezés azon a szakterületen járatos szakember számára, amelyhez ez a találmány tartozik, jól ismert. A probiotikumok mikroorganizmusok, amelyek tablettakészítményekben rendszerint fagyasztva szárítottak és rendszerint élõk, és amelyek elfogyasztáskor jótékony hatást fejtenek ki az egészségre. A probiotikus mikroorganizmusok lehetnek tejsavat termelõ baktériumok, például Lactobacilli és Bifidobacteria baktériumok. Az alkalmazható probiotikus mikroorganizmusok közé tartoznak, a korlátozás szándéka nélkül: Bibidobacterium bifidum longum adolescentis animalis infantis breve lactis 4
Lactobacillus casei acidophilus paracacei plantarum rhamnosus reuteri gasseri jensenii delbruekii, beleértve a delbrueckii és bulgaricus alfajokat helveticus salivarius brevis johnsonii crispatus Bacillus coagulans Saccharomyces boulaardii cerevisiae Streptococcus thermophilus Enterococcus faecium faecalis Propionebacterium freudenreichii Lactococcus lactis 1 2 3 4 0 Propionebacterium freudenreichii Minden egyes tabletta célszerûen 6, még elõnyösebben 7 12, például 8 életképes mikroorganizmussejtet tartalmaz. A tabletták tablettakomponensekbõl történõ elõállítására szolgáló elõnyös eljárások közé tartoznak a standard tablettázóeljárások, beleértve azokat, amelyeket többrétegû tabletták elõállítására szokásosan alkalmaznak. Mivel azt találtuk, hogy a túlzott tablettázónyomás csökkentheti a mikroorganizmusok életképességét, elõnyösnek tartjuk, ha a présnyomás a probiotikus réteg esetén nem haladja meg az 0 kn/cm 2 értéket, amely 0 N alatti húzószilárdságnak felel meg (Erweka készülék). A tabletták rághatóak vagy egészben lenyelhetõk lehetnek. Ha a tabletta az elfogyasztása során szétesik akár a szájban, akár a gyomorban, a mikroorganizmusok olyan anyagoknak lesznek kitéve, amelyektõl el voltak különítve a tablettaszerkezetben. Ez árthat a mikroorganizmusoknak, ha a károsítóanyag lokális koncentrációja túl magas. Ez ellen úgy védekezhetünk, hogy elõnyösen a két zóna vagy réteg szétesését idõben olyan mértékben elkülönítjük, hogy lehetõvé váljon az egyik zóna tartalmának hígulása és diszpergálódása, mielõtt a másik zóna felszabadul. Ezt úgy érhetjük el, hogy az egyik zónába vagy rétegbe dezintegrálóanyagokat építünk be, amelyeket úgy választunk meg, hogy ennek a zónának a gyorsabb szétesését biztosítsa. A hatást kioldódási teszttel lehet mérni, amelynek során egy tablettát keverésmentes vízben hagyunk szétesni egy fõzõpohárban 2 C¹on, és miután az egyik zóna szétesett, a tabletta maradékát eltávolítjuk, szárítjuk és lemérjük, és így meghatározzuk a tabletta azon zónájának mennyiségét, amely megmaradt (a fenti zóna eredeti összes mennyiségének hányadaként). Elõnyösen az ilyen tesztben a maradék nem lehet kevesebb mint %¹a, még elõnyösebben nem kevesebb mint 0%¹a, legelõnyösebben nem kevesebb mint 70%¹a az adott zóna vagy réteg eredeti mennyiségének. A tesztet alternatív módon idõmérés alapján is végrehajthatjuk, amelynek során a tablettát a fentiek szerint hagyjuk oldódni, azonban feljegyezzük azt az idõt, amikor az elsõ zóna szétesett, és azt az idõt, amikor a teljes tabletta szétesett. Ha mindkét réteg azonos sebességgel esik szét, az elsõ idõtartam azonos lesz a teljes szétesési idõvel. Ha az egyik zóna gyorsabban esik szét, amint az elõnyös, az elsõ idõtartam a teljes szétesési idõ százalékaként elõnyösen nem több mint a teljes idõ 0%¹a, még elõnyösebben nem több mint %¹a, és legelõnyösebben nem több mint %¹a. A gyors szétesést elõsegítõ komponensek (szuperdezintegránsok), amelyek a fenti célból a zónák egyikében jelen lehetnek, például a nátrium-kroszkarmellóz, térhálós nátrium-karboxi-metil-cellulóz, kroszpovidon, nátrium-keményítõ-glikolát, nátrium-keményítõglikonát és elõzselatinált keményítõ. A találmányt részletesebben a következõ, fagyasztva szárított probiotikus kultúrákat és vitaminokat/ásványi anyagokat, gyógynövényeket vagy aktív komponenseket tartalmazó többrétegû tablettákat szemléltetõ példákra hivatkozva ismertetjük. 1. példa A következõ komponenseket kétrétegû, ízletes rágható tablettává formáljuk, tejsavbaktériumok, vitaminok és ásványi anyagok bekeverésével, a terjedelem biztosítására és édesítõszerként Xilitol és Izomalt alkalmazásával. Tablettánként: A-vitamin g 700,00 retinol-acetát D-vitamin g,00 kolekalciferol E-vitamin IU,43 D,L-alfatokoferol-acetát B1-vitamin (só) mg 1,00 tiamin-nitrát B2-vitamin mg 1, riboflavin B6-vitamin (só) mg 1, piridoxin-klorid B12-vitamin g 1, ciano-kobalamin Nikotinamid mg 13,00 nikotinamid Pantoténsav mg,00 D-kalciumpantotenát
Folsav g 0,00 folsav C-vitamin mg,00 aszkorbinsav Kalcium mg 0,00 kalcium-karbonát Magnézium mg 0,00 magnézium-oxid Vas mg,00 vas(ii)-fumarát Cink mg 7,00 cink-oxid Réz mg 0,70 réz(ii)-oxid Mangán mg 2,00 mangán-szulfát Króm g 0,00 króm(iii)-klorid Szelén g,00 nátrium-szelenát Jód g 90,00 kálium-jodid Biotin g,00 d-biotin K-vitamin g,00 fitomenadion Lactobacillus GG cfu 1 9 A vitaminokat és ásványi anyagokat (a szelén kivételével) a következõ segédanyagokkal keverjük össze: Xilitol 3 mg 64 mg Aromaanyag 33 mg Sztearinsav 22 mg 7 mg Aceszulfam-kálium 2 mg 700 mg) A fagyasztva szárított probiotikus tenyészetet ( mg=3 9 ) és a szelént a következõkkel keverjük össze: Izomalt 23 mg Xilitol 0 mg 31 mg 4 mg 2 mg 0 mg) A két egymásra helyezett réteget tartalmazó tablettákat szokásos tablettázógép alkalmazásával állítjuk elõ, az egyik réteg komponensei a másik komponensei fölé vannak betöltve. Tablettatömeg 10,mg Tablettaméret 11 16, mm ovális Vízaktivitás** a tenyészetgranulátumban <0,1 Víztartalom* a tenyészetgranulátumban 2% Vízaktivitás** a tablettában 0,09 Víztartalom* a tablettában 2,7% **Nova Sina, *Karl Fisher Összehasonlítás céljából egyrétegû tablettát állítottunk elõ, amely ugyanezeket a komponenseket tartalmazza. A mikroorganizmusok életképességét a tabletták kilenc hónapon keresztüli tárolása után mértük, és az alábbi eredményeket kaptuk. Hónapok Egyrétegû tabletta Kettõs rétegû tabletta 0 7,3* 8 1,* 9 1, 6,9* 7 1,1* 9 6 1,* 7 3,4* 7 9 <2* 3 1,1* 1 2 3 4 0 Látható, hogy a találmány szerinti kétrétegû tablettában a mikroorganizmusok életképessége a teljes tárolási periódus alatt jobban megmaradt, a faktor 0- nál nagyobb. 2. példa A következõ komponenseket kétrétegû, lenyelhetõ tablettává formáltuk, tejsavbaktériumokkal, vitaminokkal és ásványi anyagokkal. Tablettánként: D-vitamin g,00 kolekalciferol E-vitamin IU 14,90 D,L-alfatokoferol-acetát B1-vitamin (só) mg,00 tiamin-nitrát B2-vitamin mg,00 riboflavin B6-vitamin (só) mg,00 piridoxin-klorid B12-vitamin g 3,00 ciano-kobalamin Biotin g,00 d-biotin Nikotinamid mg 18,00 nikotinamid Pantothenic acid mg,00 D-kalciumpantotenát Folsav g 0,00 folsav C-vitamin mg 90,00 aszkorbinsav Magnézium mg 90,00 magnéziumoxid Cink mg 1,00 cink-oxid Mangán mg 2,0 mangán-szulfát Króm g,00 króm(iii)-klorid Szelén g 0,00 nátrium-szelenát Jód g 0,00 kalcium-jodid Lactobacillus GG cfu 1 9 A vitaminokat és az ásványi anyagokat (a szelén kivételével) a következõ segédanyagokkal keverjük össze: 8 mg 4 mg Sztearinsav 3 mg 1 mg mg) A fagyasztva szárított probiotikus kultúrát ( mg=3 9 ) és a szelént a következõkkel keverjük össze: 183 mg 2 mg 0,4 mg 19 mg) A tablettázást az 1. példában leírtak szerint végezzük, és a kétrétegû tablettákat alumíniumtubusokba töltjük, szárítóanyaggal a fedélben. Tablettatömeg 70,mg Tablettaméret 12 4 mm kör alakú Vízaktivitás** a tenyészetgranulátumban 0,07 Víztartalom* a tenyészetgranulátumban 2% Vízaktivitás** a tablettában 0,07 Víztartalom* a tablettában 3,2% **Nova Sina, *Karl Fisher 6
3. példa A következõ komponenseket kétrétegû, ízletes rágható tablettákká formáljuk, tejsavbaktériumok, vitaminok és ásványi anyagok bekeverésével, Xilitol és Laktitol alkalmazásával a terjedelem biztosítására és édesítõszerként. Tablettánként: A-vitamin g 700,00 retinol-acetát D-vitamin g,00 kolekalciferol E-vitamin IU,43 D,L-alfatokoferol-acetát B1-vitamin (só) mg 1,00 tiamin-nitrát B2-vitamin mg 1, riboflavin B6-vitamin (só) mg 1, piridoxin-klorid B12-vitamin g 1, ciano-kobalamin Nikotinamid mg 13,00 nikotinamid Pantoténsav mg,00 D-kalciumpantotenát Folsav g 0,00 folsav C-vitamin mg,00 aszkorbinsav Kalcium mg 0,00 kalcium-karbonát Magnézium mg 0,00 magnézium-oxid Vas mg,00 vas(ii)-fumarát Cink mg 7,00 cink-oxid Réz mg 0,70 réz(ii)-oxid Mangán 2,00 mangán-szulfát Króm g 0,00 króm(iii)-klorid Szelén g,00 nátrium-szelenát Jód g 90,00 kálium-jodid Biotin g,00 d-biotin K-vitamin g,00 fitomenadion Lactobacillus GG cfu 1 9 A vitaminokat és ásványi anyagokat (a szelén kivételével) a következõ segédanyagokkal keverjük össze: Laktitol 9,mg 39,mg Aromaanyag 2, mg Sztearinsav 44,mg 14,mg Neohesperidin % 0,2 mg Citromsav-monohidrát 2,mg 11,mg) A fagyasztva szárított probiotikumkultúrát ( mg=3 9 ) és a szelént a következõkkel összekeverjük: Laktitol 394 mg 21 mg Sztearinsav 14 mg 4 mg) A tablettázását az 1. példában leírtak szerint hajtjuk végre, és a kétrétegû tablettákat alumíniumtubusokba töltjük, a kupakban szárítóanyaggal. Tablettatömeg 10,mg Tablettaméret 16,mm kör alakú Vízaktivitás** a tenyészetgranulátumban <0,1 Víztartalom* a tenyészetgranulátumban 3,1% 1 2 3 4 0 Vízaktivitás** a tablettában 0,09 Víztartalom* a tablettában 3,7% **Nova Sina, *Karl Fisher A tabletták stabilitását 18 hónapon keresztüli tárolás esetén vizsgáltuk magasabb (24%), közepes (%) és alacsonyabb (7%) relatív nedvességtartalom mellett, és a mikroorganizmusok életképességét meghatározva a következõ eredményeket kaptuk: Hónapok 24% nedvesség % nedvesség 7% nedvesség 0 1,7* 9 1,7* 9 1,7* 9 6 8,7* 6 1,3* 8 0,9* 9 9 8,* 80** 06* 9 12 1,4* 4 3* 6 0,6* 9 18 <2* 3,7* ND Tehát látható, hogy a találmány szerinti tabletták kiváló, hosszú távú stabilitást biztosítottak. A fenti példákban alkalmazott vitaminokat bizonyos esetekben kapszulázott formában, másokat nem kapszulázott formában alkalmaztunk. Az alábbi táblázat mutatja az alkalmazott vitaminformulákban jelen lévõ komponenseket. Aktív komponensek D-vitamin (kolekalciferol) Kolekalciferolkoncentrátum porként (analízis: 1 IU/mg) Mennyiség g=0 IU 2,00 mg Kolekalciferol 6, g Szacharóz 0,68 mg Zselatin 0,42 mg Módosított keményítõ 0,42 mg Trigliceridek, közepes láncú 0,38 mg Butil-hidroxi-toluol 19, g Nátrium-aluminoszilikát 3, g Víz 72, g E-vitamin (D¹ -tokoferol) 14,90 IU -Tokoferol-acetát koncentrátumként,08 mg (por forma) (analizálva: 2, tömeg%) DL¹ -Tokoferol-acetát 1,79 mg Kukoricakeményítõ 6,02 mg Zselatin,11 mg Szacharóz 1,41 mg Nátrium-aluminoszilikát 0,39 mg Víz 1,3 mg B1-vitamin (tiamin),mg Tiamin-nitrátként 33% 14,8 mg Tiamin-nitrát 4,9 mg Mono¹, di¹ és trigliceridek keveréke 9,90 mg 7
Táblázat (folytatás) Aktív komponensek Mennyiség B2-vitamin (riboflavin),mg Riboflavinként 33% 1, mg Riboflavin, mg Mono¹, di¹ és trigliceridek keveréke 8,84 mg Kukoricakeményítõ 1,6 mg B6-vitamin (piridoxin),mg Piridoxin-hidrokloridként 33% 1,4 mg Piridoxin-hidroklorid,1 mg Mono¹, di¹ és trigliceridek keveréke, mg B12-vitamin 3, g Ciano-kobalaminként 0,1% (analizálva: 1,87 mg 0,11%) Ciano-kobalamin 3, g Maltodextrin 2,64 mg Nátrium-citrát 27, g Citromsav, g Víz 1, g Biotin, g D-Biotinként 32, g Nikotinamid 18,mg Nikotinamidként 33% 6,16 mg Nikotinamid 18,72 mg Mono¹, di¹ és trigliceridek keveréke 31,82 mg,62 mg Pantoténsav,mg Kalcium-pantotenátként,6 mg Folsav 0, g Folsav 0,49 mg Folsavak 0,44 mg Abszorbeált víz 0,44 g 49, g C-vitamin (aszkorbinsav) 90,mg Aszkorbinsavként 97% 0,21 mg Aszkorbinsav 97, mg Kukoricakeményítõ 3,01 mg A-vitamin (Retinol) 700, g A-vitamin-koncentrátum szintetikus,21 mg (por forma) (analizálva: 6 IU/mg) Retinol-acetát 1,02 mg Szacharóz 1,77 mg Zselatin 1,2 mg Módosított keményítõ 0,83 mg Butilezett hidroxi-toluol 0,07 mg 1 2 3 4 0 Aktív komponensek Mennyiség Nátrium-aluminoszilikát 18, g Víz 0,2 mg 4. példa Szelén hatása az életképességre tárolás során A következõ keverékeket páramentesített helyen tároltuk 2 C hõmérsékleten. Meghatároztuk az életképes organizmusok számát kiinduláskor és a megjelölt tárolási periódus után. (a) mg LGG+29 mg mikrokristályos cellulóz: Kiindulás 0. hét: szám 3, 9 cfu/tabletta Végpont 8. hét: szám 2,9 9 cfu/tabletta (b) mg LGG+0,0 mg szelén+29 mg mikrokristályos cellulóz: Kiindulás 0. hét: szám 4,0 9 cfu/tabletta Végpont 8. hét: szám 4,6 9 cfu/tabletta Látható, hogy a szelén jelenléte elõnyösen befolyásolta a mikroorganizmusok stabilitását, és valójában a visszanyerhetõ mikroorganizmusok száma még növekedett is a szelén jelenlétében végzett tárolás hatására. Minden esetben a probiotikus baktérium a Lactobacillus rhamnosus GG P minõség (ATCC 33) volt koncentrált, fagyasztva szárított baktériumpor formájában.. példa Eltérõ sebességgel szétesõ rétegeket tartalmazó tabletták A 2. példa szerinti tabletta probiotikus rétegének összetételét a következõk szerint háromféleképpen módosítottuk, azonban a vitamin/ásványi anyag réteget nem. Fagyasztva szárított probiotikus kultúra és szelén változatlan Probiotikus réteg formula (a) Szeléngranulátum 2% Laktóz vízmentes Probiotikus réteg formula (b) Szeléngranulátum 2% Laktóz vízmentes Kroszkarmellóz-nátrium Probiotikus réteg formula (c) Szeléngranulátum 2% Laktóz vízmentes Povidone 2, mg 0,4 mg 181,mg 1, mg 2, mg 0,4 mg 171,7 mg 1, mg 2, mg 0,4 mg 171,7 mg 1, mg 9,3 mg 8
A két réteg oldódási idejét minden esetben meghatároztuk a tabletta szétesésének megfigyelésével egy vizet tartalmazó fõzõpohárban, a következõ eredményeket kaptuk: Vitamin/ásványi anyag réteg: 14 perc Probiotikus réteg: (a) formula 6 perc (b) formula 1 perc 4 másodperc (c) formula 1 másodperc 6. példa Eltérõ sebességgel szétesõ rétegeket tartalmazó további tabletták Kétrétegû tablettát állítottunk elõ, amelyben a probiotikumot tartalmazó réteget az alábbiak szerint formáltuk. A fagyasztva szárított probiotikus kultúrát ( mg=3 9 ) összekevertük: Szeléngranulátum 2% 2, mg 0,8 mg 1, mg Cellulóz, mikrokristályos cellulóz 12,4 mg Hipromellóz 1 000 27,8 mg A vitamin/ásványi anyag réteg a 2. példa szerinti volt, vagy 0% kroszkarmellózzal (1. készítmény), vagy % kroszkarmellóz-nátriummal (2. készítmény). Az oldódási tesztet a fentiek szerint végeztük, és a következõ eredményeket kaptuk: Szétesési idõ Probiotikus réteg perc Vitamin/ásványi anyag réteg 1: 37 perc 2: 3 perc SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1 2 3 4 0 1. Probiotikus tablettakészítmény, amely egy probiotikus mikroorganizmust és egyéb táplálkozásilag aktív komponenseket tartalmaz, a tabletta legalább két zónát foglal magában, egy elsõ, az említett probiotikus mikroorganizmust tartalmazó említett zónát és egy második, az említett elsõ zóna probiotikus mikroorganizmusától elkülönítetten legalább egy említett egyéb aktív komponenst tartalmazó említett zónát, a vízaktivitás az említett probiotikus mikroorganizmust tartalmazó elsõ zónában nem nagyobb, mint 0,2, és az említett tabletta víztartalma nem kevesebb mint 0,2 tömeg%. 2. Az 1. igénypont szerinti tabletta, ahol az említett elsõ zóna szelént is tartalmaz az említett legalább egy egyéb aktív komponensként. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti tabletta, ahol az említett elsõ zóna a probiotikus mikroorganizmusok vastól mentes. 4. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti tabletta, réztõl mentes.. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti tabletta, B6¹vitamintól mentes. 6. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti tabletta, C¹vitamintól mentes. 7. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti tabletta, cinktõl mentes. 8. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti tabletta, mangántól mentes. 9. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti tabletta, krómtól mentes.. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti tabletta, életképességére nézve veszélyes mennyiségû pantoténsavtól vagy annak sóitól mentes. 11. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti említett egyéb aktív komponensként vasat tartalmaz. 12. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti tabletta, ahol az említett második zóna a legalább egy említett egyéb aktív komponensként B6¹vitamint tartalmaz. 13. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti említett egyéb aktív komponensként C¹vitamint tartalmaz. 14. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti említett egyéb aktív komponensként rezet tartalmaz. 1. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti említett egyéb aktív komponensként mangánt tartalmaz. 16. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti említett egyéb aktív komponensként pantoténsavat vagy annak sóját tartalmazza. 17. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti említett egyéb aktív komponensként cinket tartalmaz. 18. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti említett egyéb aktív komponensként krómot tartalmaz. 19. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti tabletta, ahol az említett második zóna vas, B6¹vitamin, C¹vitamin, pantoténsav vagy sója, cink, réz, króm és mangán közül bármelyik kettõt vagy többet tartalmaz, valamennyit a legalább egy említett egyéb aktív komponensként.. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti tabletta, ahol a probiotikus mikroorganizmus egy, a probiotikus mikroorganizmust tartalmazó zóna vízaktivitásának csökkentésére szolgáló szárító hordozóanyaggal van összekeverve. 9
21. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti tabletta, ahol az említett második zóna egy, a probiotikus mikroorganizmust tartalmazó zóna vízaktivitásának csökkentésére szolgáló szárító hordozóanyagot tartalmaz. 22. A. vagy 21. igénypont szerinti tabletta, ahol az említett szárítóanyag karboxi-metil-cellulóz, kolloidális szilícium-dioxid, poli(vinil-pirrolidon), keményítõ, zselatin, hidroxi-propil-cellulóz, alacsonyan szubsztituált mikrokristályos cellulóz, gõzölt szilícium-dioxid, nátrium-kroszkarmellóz, kroszpovidon, povidon, magnézium-alumínium-szilikát, metil-cellulóz, nátrium-alginát, nátrium-keményítõ-glikonát, zselatin, elõzselatinált keményítõ vagy szorbit közül legalább egyet tartalmaz. 23. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti tabletta, amelynek legalább két réteget tartalmazó többrétegû szerkezete van, az említett rétegek egyike alkotja az említett elsõ zónát, és az említett rétegek másika alkotja az említett második zónát. 24. A 23. igénypont szerinti tabletta, ahol az említett elsõ zónát alkotó említett réteg kapszulázott vastól mentes. 2. A 23. vagy 24. igénypont szerinti tabletta, ahol az említett elsõ zónát alkotó említett réteg kapszulázott cinktõl mentes. 26. A 23 2. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, kapszulázott réztõl mentes. 27. A 23 26. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, kapszulázott B1¹vitamint tartalmaz. 28. A 23 27. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, kapszulázott B6¹vitamint tartalmaz. 29. A 23 28. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, kapszulázott cinket tartalmaz.. A 23 29. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, kapszulázott mangánt tartalmaz. 31. A 23. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, kapszulázott A¹, D¹, E¹, B12- vagy B2¹vitamint tartalmaz. 32. Az 1 22. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, amely az említett elsõ zónát alkotó granulák sokaságát tartalmazza egy mátrixszal körülvéve, és ahol az említett mátrix alkotja az említett második zónát, vagy ahol az említett mátrix szintén az említett második zónát alkotó granulák sokaságát tartalmazza. 1 2 3 4 0 33. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti tabletta, ahol a tabletta víztartalma legalább 1 tömeg%. 34. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti tabletta, ahol a tabletta víztartalma legalább 2 tömeg%. 3. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti tabletta, ahol a tabletta víztartalma legalább 3 tömeg%. 36. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti tabletta, ahol a tabletta víztartalma legfeljebb 4 tömeg%. 37. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti tabletta, ahol a tabletta víztartalma legfeljebb tömeg%. 38. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti tabletta, ahol a tabletta víztartalma legfeljebb 6 tömeg%. 39. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti tabletta, ahol a tabletta víztartalma legfeljebb 7 tömeg%.. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti tabletta, ahol az említett elsõ zóna vízaktivitása nem nagyobb, mint 0,1. 41. A. igénypont szerinti tabletta, ahol az említett elsõ zóna vízaktivitása nem nagyobb, mint 0,1. 42. A 41. igénypont szerinti tabletta, ahol az említett elsõ zóna vízaktivitása nem nagyobb, mint 0,0. 43. A 42. igénypont szerinti tabletta, ahol az említett elsõ zóna vízaktivitása nem nagyobb, mint 0,02. 44. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti tabletta, ahol a tabletta vízaktivitása 0,1 alatti. 4. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti tabletta, ahol az említett elsõ zóna az említett második zónától egy vizet kizáró záróanyaggal van elválasztva. 46. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti tabletta, ahol a tabletta egy vizet kizáró anyaggal van körülvéve. 47. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti tabletta, amely egy tartályban van tárolva, amely egy szárítóanyagot tartalmaz a víz megkötésére, a vízaktivitásnak az említett tablettát körülvevõ térben való csökkentésére és/vagy egy oxigénbefogó anyagot tartalmaz és/vagy inert gázatmoszférát tartalmaz. 48. A 4 47. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, ahol az említett záróanyag egy zsír- vagy viaszalapú záróanyag. 49. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti tabletta, ahol az említett elsõ zóna az említett legalább egy egyéb aktív komponensként jód, magnézium, nikotinamid és folsav közül is tartalmaz egyet vagy többet. 0. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti tabletta, ahol vízbe merítés után egy elsõ említett zóna nagyobb sebességgel esik szét, mint egy második említett zóna úgy, hogy az említett gyorsabban szétesõ zóna szétesési ideje a gyorsabban és lassabban szétesõ zónák teljes szétesési idejének százalékaként nem nagyobb, mint 0%. Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest