I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Elonva 100 mikrogramm oldatos injekció. 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 100 mikrogramm korifollitropin alfat 0,5 ml oldatos injekcióban, előretöltött fecskendőnként. A korifollitropin alfa a kínai aranyhörcsög petefészeksejtekben (Chinese Hamster Ovary, CHO) rekombináns DNS-technológiával előállított glikoprotein. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció (injekció). Tiszta és színtelen vizes oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Asszisztált reprodukciós eljárásokkal (ART) végzett programban részt vevő nőknél GnRH-antagonistával együtt adva kontrollált petefészek stimuláció (Controlled Ovarian Stimulation, COS) kapcsán a többszörös tüszőérés elősegítésére. 4.2 Adagolás és alkalmazás Az Elonva-val végzett kezelést a meddőségi problémák kezelésében tapasztalt orvos ellenőrzése mellett kell elkezdeni. Adagolás A 60 kilogramm testtömegű nőknek egyszeri 100 mikrogrammos adagot kell adni. A > 60 kilogramm testtömegű nőknek egyszeri 150 mikrogrammos adagot kell adni. 1. stimulációs nap: Az Elonva-t a menstruációs ciklus korai folliculáris fázisában egyszeri szubkután injekcióként, lehetőleg a hasfalba kell beadni. Az Elonva javasolt adagjait kizárólag GnRH-antagonistával végzett kezelési protokollal kapcsolatosan állapították meg (lásd 4.1 és 4.4 pont). 5. vagy 6. stimulációs nap: A gonadotrop-releasing hormon (GnRH) antagonistával végzett kezelést a stimuláció 5. vagy 6. napján kell kezdeni, ami a petefészek válaszától, azaz a növekvő tüszők számától és méretétől, és/vagy a keringő ösztradiol mennyiségétől függ. A GnRH-antagonistát a luteinizáló hormon (LH) csúcs korai fellépésének megelőzése érdekében alkalmazzák. 8. stimulációs nap: Az Elonva beadása után hét nappal a kezelést (rekombináns) folliculus stimuláló hormon ((rec)fsh) injekciók naponkénti adásával kell folytatni, egészen addig, amíg a végső petesejtérés kiváltásához szükséges kritériumok (3 tüsző 17 mm-es átmérővel) nem teljesülnek. A (rec)fsh naponkénti 2

adagja a petefészek válaszától függhet. Normálisan reagáló betegeknél naponként 150 NE (rec)fsh adása tanácsolt. A humán choriogonadotrop hormon (hcg) adásának a napján, a petefészek választól függően, el lehet hagyni a (rec)fsh adását. Általában átlagosan a kezelés kilencedik napjára (tartomány: 6 18 nap) a tüsző megfelelő érését el lehet érni. Ha 3 tüsző eléri a legalább 17 mm-es átmérőt, a végső oocyta-érés indukciója érdekében egyszeri 5000 10 000 NE hcg injekciót kell adni ugyanazon vagy a rákövetkező napon. Túlzott mértékű petefészek válasz esetén az ovárium hiperstimulációs szindróma (OHSS) kialakulása kockázatának minimálisra csökkentése érdekében lásd a 4.4 pont ajánlásait Különleges betegpopulációk Vesekárosodás: Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nem végeztek klinikai vizsgálatokat. Mivel a korifollitropin alfa eliminációja veseelégtelenségben szenvedő betegeknél csökkenhet, az Elonva oldatos injekció alkalmazása ezeknél a nőknél nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás: Bár májkárosodásben szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek adatok, nem valószínű, hogy a májkárosodás befolyásolnál a korifollitropin alfa eliminációját (lásd 5.2 pont). Gyermekek Az engedélyezett indikáción belül az Elonva gyermekgyógyászati populációban való alkalmazása nem releváns. Adagolás módja Az Elonva szubkután beadását a nő önmaga, vagy a partnere is végezheti, feltéve, hogy a kezelőorvos megfelelő utasításokkal látta el. Az Elonva-t csak olyan nők adhatják be maguknak, akik eléggé motiváltak, megfelelően képzettek és akiknek lehetősége van szakértő tanácsát kérni. 4.3 Ellenjavallatok A hatóanyag, vagy a készítmény bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A petefészek, emlő, méh, agyalapi mirigy vagy hipotalamusz daganatai. Kóros (nem menstruációs eredetű) hüvelyi vérzés, ismert / diagnosztizált ok nélkül. Elsődleges petefészek-elégtelenség. Petefészek-ciszták vagy megnagyobbodott petefészkek. Anamnézisben szereplő ovárium hiperstimulációs szindróma (OHSS). Korábbi COS ciklus, aminek az eredményeként az ultrahang vizsgálat több mint 30, 11 mm átmérőjű tüszőt mutatott ki. Kezdetben az antrális tüszőszám > 20. A méh terhességgel összeegyeztethetetlen leiomiómái. A nemi szervek terhességgel összeegyeztethetetlen fejlődési rendellenességei. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A kezelés megkezdése előtt a párnál a meddőség okát megfelelő módon ki kell vizsgálni, és a terhesség lehetséges ellenjavallatait értékelni kell. Különösen fontos a nőket hipotireózis, mellékvesekéreg alulműködés, hiperprolaktinémia és hipofízis vagy hipotalamusz daganatok irányába kivizsgálni, és megfelelő specifikus kezelésben részesíteni. Az Elonva kizárólag szubkután injekcióként adható. Ugyanabban a kezelési ciklusban nem szabad további Elonva injekciókat beadni. Az Elonva beadását követő első hét napon belül nem szabad (rec)fsh-t adni (lásd még 4.2 pont). 3

Enyhe, közepes vagy súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a korifollitropin alfa kiválasztása csökkenhet (lásd 4.2 és 5.2 pont). Ezért ezeknél a nőknél az Elonva alkalmazása nem javasolt. Az Elonva GnRH-agonistával való együttes alkalmazására vonatkozóan csak korlátozott számú adat áll rendelkezésre. Egy kis, nem kontrollos vizsgálat eredményei arra utalnak, hogy a petefészek válasza nagyobb mértékű, mint GnRH-antagonistával való együttadás esetén. Ennélfogva az Elonva GnRH-agonistával való együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.2 pont). Az Elonva-t nem vizsgálták policisztás ovárium szindrómában (PCOS) szenvedő betegeknél vagy olyanoknál, akiknél nemrégiben fokozott petefészek válasz következett be. Ezeknél a nőknél az Elonva alkalmazása nem javasolt. Kimutatták, hogy a petefészek válasza az Elonva kezelés után nagyobb, mint a naponkénti recfsh adás esetén. Ennélfogva azoknál a nőknél, akiknél a fokozott petefészek válasz ismert kockázati tényezői jelen vannak, az Elonva-kezelés alatt vagy után különösen hajlamosak lehetnek az OHSS kialakulására. Azoknál a nőknél, akiknél ez az első petefészek-stimulációs ciklus, vagy akiknél a kockázati tényezők csak részlegesen ismertek, a potenciálisan fokozott petefészek válasz kialakulásának gondosan ellenőrzése javasolt. Ovárium hiperstimulációs szindróma (OHSS): Az OHSS a nem szövődményes petefészek-megnagyobbodástól jól elkülöníthető állapot. Az enyhe és a közepes OHSS okozta panasz és klinikai tünet a hasi fájdalom, émelygés, hasmenés, a petefészkek és a petefészekciszták enyhe közepes mértékű megnagyobbodása. A súlyos OHSS életveszélyes lehet. A súlyos OHSS okozta panasz és klinikia tünet a nagy petefészekciszta (ami rupturára hajlamos), az akut hasi fájdalom, az aszcitesz, pleuralis folyadék, hydrothorax, dyspnoe, oliguria, haematológiai eltérések és súlygyarapodás. Ritkán OHSS-sel kapcsolatosan vénás vagy artériás tromboembólia is előfordulhat. Az OHSS jeleit és tüneteit a choriogonadotrop hormon (hcg) és a terhesség (endogén hcg) serkenti. A korai OHSS általában a hcg beadását követően 10 napon belül jelentkezik és a gonadotrop hormonnal végzett stimulációra adott fokozott petefészek válasszal járhat. Általában a korai OHSS spontán, a menstruáció jelentkezésével együtt megszűnik. A késői OHSS a hcg beadását követően több mint 10 nappal jelentkezik a (iker) terhesség következményeként. Az OHSS kialakulásának a kockázata miatt a betegeket a hcg beadását követően legalább két héten keresztül monitorozni kell. Az OHSS kockázatának a minimálisra csökkentése érdekében a tüszőfejlődés ultrahangos vizsgálatát és/vagy a szérum ösztradiolszintek meghatározását a kezelés előtt és a kezelés alatt rendszeres időközönként el kell végezni. ART esetén az OHSS kockázata nő akkor, ha 18 vagy annál több tüszőnek legalább 11 mm-es az átmérője. Ha a tüszők száma összesen 30 vagy annál is több, tanácsos a hcg adását kerülni. A petefészek választól függően az OHSS megelőzése érdekében az alábbi intézkedéseket lehet tenni: - legfeljebb 3 napig várni a gonadotropinnal végzett további stimulálással (a folyamat fékezése); - a hcg beadásával várni, és így késleltetni a végső oocita-érés kiváltását addig, amíg az ösztradiol-szintek nem stabilizálódnak vagy csökkennek; - a végső oocita-érés kiváltásához kevesebb mint 10 000 NE hcg-t, pl. 5000 NE hcg-t vagy 250 mikrogramm rec-hcg-t (ami körülbelül 6500 NE hcg-vel egyenlő) adni; - a későbbi transzferhez az összes embriót fagyasztva tárolni; - a hcg beadásának a kerülése és a kezelési ciklus leállítása. A luteális fázis támogatása érdekében a hcg adását kerülni kell. 4

Az OHSS kockázatának a minimálisra csökkentése érdekében fontos az Elonva javasolt dózisát és a kezelési protokollt betartani, illetve a petefészekválaszt monitorozni. Minden gonadotropin-kezelés esetén beszámoltak ikerterhességről és ikerszülésekről. A nőt és partnerét a kezelés megkezdése előtt tájékoztatni kell azokról a veszélyekről, melyek az anyát (terhességi és szülési szövődmények) és amelyek az újszülöttet fenyegetik (alacsony születési súly). Az ART eljárásokkal kezelt nőknél a ikerterhesség kockázata elsősorban a beültetett embriók számával függ össze. Mivel az ART-vel, különösen pedig az IVF-fel kezelt meddő nőknél gyakori a petevezeték rendellenesség, a méhen kívüli terhességek előfordulási gyakorisága emelkedhet. Fontos ultrahanggal korán megerősíteni az intrauterin terhességet és kizárni az extrauterin terhesség lehetőségét. ART után a fejlődési rendellenességek előfordulási gyakorisága kissé magasabb lehet, mint spontán fogamzást követően. Úgy gondolják, hogy ez a szülők jellemzőinek (pl. anya életkora, ondó minősége) és a ikerterhességek nagyobb incidenciájának az eredménye. A meddőségi kezelés során többszöri terápiás protokollon átesett nők esetében beszámoltak petefészkeket és nemi szervek más részeit érintő, jó- és rosszindulatú daganatokról. Azt még nem állapították meg, hogy a gonadotropinokkal végzett kezelés fokozza-e a meddő nők esetén ezeknek a daganatoknak a kiindulási kockázatát. Azoknál a nőknél, akiknél tromboembóliás események általánosan ismert kockázati tényezői, például pozitív egyéni vagy családi anamnézis, súlyos elhízás (testtömeg-index > 30 kg/m 2 ) vagy trombofília, kimutathatók, a gonadotropinokkal végzett kezelés tovább fokozhatja ezt a kockázatot. Ezeknél a nőknél a gonadotropin adás előnyeit a veszélyekkel szemben mérlegelni kell. Mindazonáltal azt is meg kell jegyezni, hogy a terhesség önmagában is fokozza a trombózis veszélyét. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek az Elonva és más gyógyszerek között. Mivel a korifollitropin alfa a citokróm P450 enzimeknek nem a szubsztrátja, egyéb gyógyszerekkel nem várhatóak metabolikus kölcsönhatások. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A gonadotropinok klinikai alkalmazásakor kontrollált petefészek-stimulációt követően nem számoltak be teratogén kockázatról. A klinikai adatok nem elégségesek ahhoz, hogy a terhesség alatti véletlen Elonva-expozíció esetén ki lehessen zárni a terhességre gyakorolt kedvezőtlen hatást. Állatkísérletekben reproduktív toxicitást figyeltek meg (lásd a preklinikai biztonságossági adatokat az 5.3 pontban). Az Elonva oldatos injekció alkalmazása terhesség alatt nem javallt. Szoptatás Az Elonva alkalmazása szoptatás alatt nem javallt. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták Az Elonva szédülést okozhat. A nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy szédülés esetén ne vezessenek gépjárművet vagy ne kezeljenek gépeket. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások 5

A klinikai vizsgálatok során az Elonva kezelés alatt a leggyakrabban jelentett, gyógyszer okozta mellékhatás az OHSS (5,2%, lásd 4.4 pont), a kismedencei fájdalom (4,1%) és -diszkomfort érzés (5,5%), fejfájás (3,2%), émelygés (1,7%), kimerültség (1,4%) és emlőpanasz volt (beleértve az emlőérzékenységet is) (1,2%). Az alábbi táblázat a klinikai vizsgálatokban Elonvával kezelt nőknél fellépő leggyakrabban észlelt gyógyszermellékhatásokat mutatja szervrendszer és gyakoriság szerint: gyakori ( 1/100 - < 1/10), nem gyakori ( 1/1000 - < 1/100). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Szervrendszer Gyakoriság Nemkívánatos hatás Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Nem gyakori Fejfájás Szédülés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Nem gyakori Émelygés Hasi fájdalom, hányás, hasmenés, székrekedés és A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Nem gyakori Gyakori haspuffadás OHSS, kismedencei fájdalom és -diszkomfortérzés, emlőpanaszok Petefészek torquatio Kimerültség Ezen túl beszámoltak méhen kívüli terhességről, vetélésről és ikerterhességről. Ezeket az ART eljárással vagy az ezt követő terhességgel kapcsolatosnak tekintik. 4.9 Túladagolás Egy kezelési cikluson belül egynél több Elonva injekció alkalmazása, vagy az túl nagy adagban adott Elonva és/vagy (rec)fsh valószínűleg fokozza az OHSS kockázatát. Az OHSS megelőzésére és kezelésére szolgáló intézkedéseket lásd a 4.4 pontban. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: nemi hormonok és a reprodukciós rendszer modulátorai, gonadotropinok, ATC kód: G03GA09 A korifollitropin alfa a (rec)fsh-hoz hasonló farmakodinámiás profillal rendelkező tartós hatású folliculus stimuláló szer, azonban FSH-aktivitása kifejezetten hosszabb ideig tart. Mivel egy teljes héten át több follikulus növekedését képes megindítani és fenntartani, az Elonva ajánlott adagjának egyszeri, szubkután injekcióban való beadása helyettesítheti a COS kezelési ciklus során az első hét napban naponként adandó bármelyik (rec)fsh készítményt. Az FSH-aktivitás tartós fennállását úgy érték el, hogy a humán choriogonadotrop hormon (hcg) β-alegységének karboxi-terminális peptidszakaszát a humán FSH β-láncához adták. A korifollitropin alfa nem fejt ki intrinzik LH/hCG aktivitást. Klinikai vizsgálatokból származó információ Két randomizált, kettős-vak klinikai vizsgálat során a COS első hét napjára adott egyszeri, 100 mikrogramm (A vizsgálat) vagy 150 mikrogramm Elonva (B vizsgálat) szubkután injekcióban adva lényegesen nagyobb számú, kinyert petesejthez vezetett a recfsh napi 150 NE, illetve 200 NE 6

dózisban való adásával végzett kezeléshez képest. Mindazonáltal a különbség az előre meghatározott ekvivalencia-határok között volt. Elsődleges hatásossági változó A vizsgálat Testtömeg 60 kg 100 mikrogramm Elonva (N=268) 150 NE recfsh (N=128) B vizsgálat Testtömeg > 60 kg 150 mikrogramm Elonva (N=756) 200 NE recfsh (N=750) Kinyert petesejtek átlagos 13,3 10,6 13.7 12,5 száma Különbség [95% CI] 2,5 [1,2; 3,9] 1,2 [0,5; 1,9] A 150 mikrogrammos dózissal végzett vizsgálat ( B vizsgálat) során az Elonva és a recfsh közvetlen összehasonlításakor elsődleges hatásossági paraméterként a terhességet is vizsgálták, és hasonló sikerarányt állapítottak meg. Elsődleges hatásossági változó B vizsgálat Testtömeg > 60 kg 150 mikrogramm Elonva (N=756) 200 NE recfsh (N=750) Terhességi arány (%) 38,9 38,1 Különbség [95% CI] 0,9 [-3,9; 5,7] Az OHSS kismértékben (nem szignifikánsan) nagyobb előfordulási gyakoriságán kívül az Elonva egyszeri injekciójának a biztonságossági profilja hasonló volt ahhoz, amit a naponként beadott recfsh injekciók esetén észleltek (lásd 4.8 pont). Az Európai Gyógyszerügynökség halasztást engedélyez az Elonva vizsgálati eredményei benyújtási kötelezettségének tekintetében a gyermekpopuláció egy vagy több alcsoportjánál hypogonadotroph hypogonadismusban. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A korifollitropin alfa eliminációs féléletideje 69 óra (59-79 óra 1 ). A javasolt dózis beadását követően a korifollitropin alfa szérumkoncentrációi elégségesek ahhoz, hogy egy teljes héten keresztül többszörös tüszőérést tartsanak fent. Ennek alapján az ART program kapcsán a többszörös tüszőfejlődés és terhesség elérése érdekében végzett COS során a naponként adott (rec)fsh első hét injekciója helyettesíthető az Elonva egyszeri szubkután beadásával (lásd 4.2 pont). Az Elonva egyszeri, szubkután beadását követően a korifollitropin alfa maximális szérumszintje 44 óra (34-57 óra 1 ) után kialakul. Az abszolút biohasznosulás 58% (48-70% 1 ). Dinamikus egyensúlyi állapotban a megoszlási térfogat 9,2 l (6,5-13,1 l 1 ), a clearance értéke 0,13 l/óra (0,10-0,18 l/óra 1 ). A korifollitropin alfa farmakokinetikai tulajdonságai nagy dózistartományban (7,5-240 mikrogramm) függetlenek a beadott dózistól. A testtömeg meghatározza a korifollitropin alfa-expozíció mértékét. A klinikai vizsgálatok során a korifollitropin alfa szérumkoncentrációk 60 kilogramm-nál kisebb testtömegű nőknek adott 100 mikrogramm korifollitropin alfa és 60 kilogramm-nál nagyobb testtömegű nőknek adott 150 mikrogramm korifollitropin alfa esetén hasonlóak voltak. A korifollitropin alfa megoszlása, metabolizmusa és eliminációja nagyon hasonló más gonadotropinokéhoz, például az FSH, hcg és LH hormonokéhoz. A vérbe történő abszopciót követőena korifollitropin alfa elsősorban a petefészkekben és a vesékben oszlik el. A korifollitropin 1 Az alanyok 90%-ánál előre jelzett tartomány. 7

alfa eliminációja döntően a veséken keresztül történik, és veseelégtelenségben szenvedő betegeknél csökkenhet (lásd 4.2 és 4.4 pont). A májban zajló metabolizmus csak kismértékben játszik szerepet a korifollitropin alfa eliminációjában. Bár májműködési zavarban szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek adatok, nem valószínű, hogy a májkárosodás befolyásolná a korifollitropin alfa farmakokinetikai profilját. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos egyszeri és ismételt dózistoxicitási és biztonságossági farmakológiai vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós toxikológiai vizsgálatok arra utaltak, hogy a korifollitropin alfa nem befolyásolja a fertilitást. Patkányoknak és nyulaknak a párosodást megelőzően, vagy közvetlenül azt követően, valamint koraterheségben adott korifollitropin alfa embriotoxicitást okozott. Nyulaknál a párosodást megelőzően történt alkalmazás esetén teratogenitást figyeltek meg. Az embriotoxocitást és a teratogenitást egyaránt az állatban kialakult, a fiziológiás határértéket meghaladó számú embrió kihordását nem támogató hyperovulációs állapot következményének tekintik,. Ezeknek az eredményeknek a jelentősége az Elonva klinikai alkalmazása tekintetében korlátozott. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-citrát Szacharóz Poliszorbát 20 Metionin Nátrium-hidroxid (a ph beállításához) Sósav (a ph beállításához) Injekcióhoz való víz 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 C 8 C) tárolandó. A beteg kényelme érdekében lehetősége van a készítmény legfeljebb 1 hónapon keresztül tartó, legfeljebb 25 C-on történő tárolására. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében a fecskendőt a külső kartondobozban kell tartani. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Az Elonva előretöltött luerlock végű 1 ml-es fecskendőben (I-es típusú hidrolitikus üveg), melyet bromobutil elasztomer dugattyú és véd kupak zára fecskendő automata biztonsági rendszerrel van ellátva, melynek a célja az alkalmazást követő tűszúrásos sérülések megelőzése. A fecskendő steril injekciós tűvel együtt csomagolva kerül forgalomba. Minden egyes előretöltött fecskendő 0,5 ml oldatos injekciót tartalmaz. 8

Az Elonva 1 előretöltött fecskendőt tartalmazó kiszerelésben kapható. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Ne alkalmazza az Elonva-tha az oldat nem tiszta. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA N.V. Organon Kloosterstraat 6 5349 AB Oss Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/09/609/001 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 2010. január 25 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) internetes honlapján (http://www.emea.europa.eu/) található 9

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Elonva 150 mikrogramm oldatos injekció. 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 150 mikrogramm korifollitropin alfa 0,5 ml oldatos injekcióban, előretöltött fecskendőnként. A korifollitropin alfa a kínai aranyhörcsög petefészeksejtekben (Chinese Hamster Ovary, CHO) rekombináns DNS-technológiával előállított glikoprotein. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció (injekció). Tiszta és színtelen vizes oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Asszisztált reprodukciós eljárásokkal (ART) végzett programban részt vevő nőknél GnRH-antagonistával együtt adva kontrollált petefészek stimuláció (Controlled Ovarian Stimulation, COS) kapcsán a többszörös tüszőérés elősegítésére. 4.2 Adagolás és alkalmazás Az Elonva-val végzett kezelést a meddőségi problémák kezelésében tapasztalt orvos ellenőrzése mellett kell elkezdeni. Adagolás A 60 kilogramm testtömegű nőknek egyszeri 100 mikrogrammos adagot kell adni. A > 60 kilogramm testtömegű nőknek egyszeri 150 mikrogrammos adagot kell adni. 1. stimulációs nap: Az Elonva-ta menstruációs ciklus korai folliculáris fázisában egyszeri szubkután injekcióként, lehetőleg a hasfalba kell beadni. Az Elonva javasolt adagjait kizárólag GnRH-antagonistával végzett kezelési protokollal kapcsolatosan állapították meg (lásd 4.1 és 4.4 pont). 5. vagy 6. stimulációs nap: A gonadotrop-releasing hormon (GnRH) antagonistával végzett kezelést a stimuláció 5. vagy 6. napján kell kezdeni, ami a petefészek válaszától, azaz a növekvő tüszők számától és méretétől, és/vagy a keringő ösztradiol mennyiségétől függ. A GnRH-antagonistát a luteinizáló hormon (LH) csúcs korai fellépésének megelőzése érdekében alkalmazzák. 8. stimulációs nap: Az Elonva beadása után hét nappal a kezelést (rekombináns) folliculus stimuláló hormon ((rec)fsh) injekciók naponkénti adásával kell folytatni, egészen addig, amíg a végső petesejtérés kiváltásához szükséges kritériumok (3 tüsző 17 mm-es átmérővel) nem teljesülnek. A (rec)fsh naponkénti 10

adagja a petefészek válaszától függhet. Normálisan reagáló betegeknél naponként 150 NE (rec)fsh adása tanácsolt. A humán choriogonadotrop hormon (hcg) adásának a napján, a petefészek választól függően, el lehet hagyni a (rec)fsh adását. Általában átlagosan a kezelés kilencedik napjára (tartomány: 6 18 nap) a tüsző megfelelő érését el lehet érni. Ha 3 tüsző eléri a legalább 17 mm-es átmérőt, a végső oocyta-érés indukciója érdekében egyszeri 5000 10 000 NE hcg injekciót kell adni ugyanazon vagy a rákövetkező napon. Túlzott mértékű petefészekválasz esetén az ovárium hiperstimulációs szindróma (OHSS) kialakulása kockázatának minimálisra csökkentése érdekében lásd a 4.4 pont ajánlásait Különleges betegpopulációk Vesekárosodás: Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nem végeztek klinikai vizsgálatokat. Mivel a korifollitropin alfa eliminációja veseelégtelenségben szenvedő betegeknél csökkenhet, az Elonva oldatos injekció alkalmazása ezeknél a nőknél nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás: Bár májkárosodásben szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek adatok, nem valószínű, hogy a májkárosodás befolyásolnál a korifollitropin alfa eliminációját (lásd 5.2 pont). Gyermekek Az engedélyezett indikáción belül az Elonva gyermekgyógyászati populációban való alkalmazása nem releváns. Adagolás módja Az Elonva szubkután beadását a nő önmaga, vagy a partnere is végezheti, feltéve, hogy a kezelőorvos megfelelő utasításokkal látta el. Az Elonva-t csak olyan nők adhatják be maguknak, akik eléggé motiváltak, megfelelően képzettek és akiknek lehetősége van szakértő tanácsát kérni. 4.3 Ellenjavallatok A hatóanyag, vagy a készítmény bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A petefészek, emlő, méh, agyalapi mirigy vagy hipotalamusz daganatai. Kóros (nem menstruációs eredetű) hüvelyi vérzés, ismert / diagnosztizált ok nélkül. Elsődleges petefészek-elégtelenség. Petefészek-ciszták vagy megnagyobbodott petefészkek. Anamnézisben szereplő ovárium hiperstimulációs szindróma (OHSS). Korábbi COS ciklus, aminek az eredményeként az ultrahang vizsgálat több mint 30, 11 mm átmérőjű tüszőt mutatott ki. Kezdetben az antrális tüszőszám > 20. A méh terhességgel összeegyeztethetetlen leiomiómái. A nemi szervek terhességgel összeegyeztethetetlen fejlődési rendellenességei. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A kezelés megkezdése előtt a párnál a meddőség okát megfelelő módon ki kell vizsgálni, és a terhesség lehetséges ellenjavallatait értékelni kell. Különösen fontos a nőket hipotireózis, mellékvesekéreg alulműködés, hiperprolaktinémia és hipofízis vagy hipotalamusz daganatok irányába kivizsgálni, és megfelelő specifikus kezelésben részesíteni. Az Elonva kizárólag szubkután injekcióként adható. Ugyanabban a kezelési ciklusban nem szabad további Elonva injekciókat beadni. Az Elonva beadását követő első hét napon belül nem szabad (rec)fsh-t adni (lásd még 4.2 pont). 11

Enyhe, közepes vagy súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a korifollitropin alfa kiválasztása csökkenhet (lásd 4.2 és 5.2 pont). Ezért ezeknél a nőknél az Elonva alkalmazása nem javasolt. Az Elonva GnRH-agonistával való együttes alkalmazására vonatkozóan csak korlátozott számú adat áll rendelkezésre. Egy kis, nem kontrollos vizsgálat eredményei arra utalnak, hogy a petefészek válasza nagyobb mértékű, mint GnRH- antagonistával való együttadás esetén. Ennélfogva az Elonva GnRH- agonistával való együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.2 pont). Az Elonva-t nem vizsgálták policisztás ovárium szindrómában (PCOS) szenvedő betegeknélpetefészek válasz. Ezeknél a nőknél az Elonva alkalmazása nem javasolt. Kimutatták, hogy a petefészek válasza az Elonva kezelés után nagyobb, mint a naponkénti recfsh adás esetén. Ennélfogva azoknál a nőknél, akiknél a petefészek fokozott válaszának ismert kockázati tényezői jelen vannak, az Elonva-kezelés alatt vagy után különösen hajlamosak lehetnek az OHSS kialakulására. Azoknál a nőknél, akiknél ez az első petefészek stimulációs ciklus, vagy akiknél a kockázati tényezők csak részlegesen ismertek, a potenciálisan fokozott petefészek-válasz kialakulásának gondosan ellenőrzése javasolt. Ovárium hiperstimulációs szindróma (OHSS): Az OHSS a nem szövődményes petefészek-megnagyobbodástól jól elkülöníthető állapot. Az enyhe és a közepes OHSS okozta panasz és klinikai tünet a hasi fájdalom, émelygés, hasmenés, a petefészkek és a petefészek ciszták enyhe közepes mértékű megnagyobbodása. A súlyos OHSS életveszélyes lehet. A súlyos OHSS okozta panasz és klinikia tünet a nagy petefészek ciszta (ami rupturára hajlamos), az akut hasi fájdalom, az aszcitesz, pleuralis folyadék, hydrothorax, dyspnoe, oliguria, haematológiai eltérések és súlygyarapodás. Ritkán OHSS-sel kapcsolatosan vénás vagy artériás tromboembólia is előfordulhat. Az OHSS jeleit és tüneteit a choriogonadotrop hormon (hcg) és a terhesség (endogén hcg) serkenti. A korai OHSS általában a hcg beadását követően 10 napon belül jelentkezik és a gonadotrop hormonnal végzett stimulációra adott fokozott petefészek-válasszal járhat. Általában a korai OHSS spontán, a menstruáció jelentkezésével megszűnik. A késői OHSS a hcg beadását követően több mint 10 nappal jelentkezik a (iker) terhesség következményeként. Az OHSS kialakulásának a kockázata miatt a betegeket a hcg beadását követően legalább két héten keresztül monitorozni kell. Az OHSS kockázatának a minimálisra csökkentése érdekében a tüszőfejlődés ultrahangos vizsgálatát és/vagy a szérum ösztradiolszintek meghatározását a kezelés előtt és a kezelés alatt rendszeres időközönként el kell végezni. ART esetén az OHSS kockázata nő akkor, ha 18 vagy annál több tüszőnek legalább 11 mm-es az átmérője. Ha a tüszők száma összesen 30 vagy annál is több, tanácsos a hcg adását kerülni. A petefészek-választól függően az OHSS megelőzése érdekében az alábbi intézkedéseket lehet tenni: - legfeljebb 3 napig várni a gonadotropinnal végzett további stimulálással (a folyamat fékezése); - a hcg beadásával várni, és így késleltetni a végső oocita-érés kiváltását addig, amíg az ösztradiol-szintek nem stabilizálódnak vagy csökkennek; - a végső oocita-érés kiváltásához kevesebb mint 10 000 NE hcg-t, pl. 5000 NE hcg-t vagy 250 mikrogramm rec-hcg-t (ami körülbelül 6500 NE hcg-vel egyenlő) adni; - a későbbi transzferhez az összes embriót fagyasztva tárolni; - a hcg beadásának a kerülése és a kezelési ciklus leállítása. A luteális fázis támogatása érdekében a hcg adását kerülni kell. Az OHSS kockázatának a minimálisra csökkentése érdekében fontos az Elonva javasolt dózisát és a kezelési protokollt betartani, illetve a petefészek választ monitorozni. 12

Minden gonadotropin-kezelés esetén beszámoltak ikerterhességről és ikerszülésekről. A nőt és partnerét a kezelés megkezdése előtt tájékoztatni kell azokról a veszélyekről, melyek az anyát (terhességi és szülési szövődmények) és amelyek az újszülöttet fenyegetik (alacsony születési súly). Az ART eljárásokkal kezelt nőknél a ikerterhesség kockázata elsősorban a beültetett embriók számával függ össze. Mivel az ART-vel, különösen pedig az IVF-fel kezelt meddő nőknél gyakori a petevezeték rendellenesség, a méhen kívüli terhességek előfordulási gyakorisága emelkedhet. Fontos ultrahanggal korán megerősíteni az intrauterin terhességet és kizárni az extrauterin terhesség lehetőségét. ART után a fejlődési rendellenességek előfordulási gyakorisága kissé magasabb lehet, mint spontán fogamzást követően. Úgy gondolják, hogy ez a szülők jellemzőinek (pl. anya életkora, ondó minősége) és a ikerterhességek nagyobb incidenciájának az eredménye. A meddőségi kezelés során többszöri terápiás protokollon átesett nők esetében beszámoltak petefészkeket és nemi szervek más részeit érintő, jó- és rosszindulatú daganatokról. Azt még nem állapították meg, hogy a gonadotropinokkal végzett kezelés fokozza-e a meddő nők esetén ezeknek a daganatoknak a kiindulási kockázatát. Azoknál a nőknél, akiknél tromboembóliás események általánosan ismert kockázati tényezői, például pozitív egyéni vagy családi anamnézis, súlyos elhízás (testtömeg-index > 30 kg/m 2 ) vagy trombofília, kimutathatók, a gonadotropinokkal végzett kezelés tovább fokozhatja ezt a kockázatot. Ezeknél a nőknél a gonadotropin adás előnyeit a veszélyekkel szemben mérlegelni kell. Mindazonáltal azt is meg kell jegyezni, hogy a terhesség önmagában is fokozza a trombózis veszélyét. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek az Elonva és más gyógyszerek között. Mivel a korifollitropin alfa a citokróm P450 enzimeknek nem a szubsztrátja, egyéb gyógyszerekkel nem várhatóak metabolikus kölcsönhatások. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A gonadotropinok klinikai alkalmazásakor kontrollált petefészek-stimulációt követően nem számoltak be teratogén kockázatról. A klinikai adatok nem elégségesek ahhoz, hogy a terhesség alatti véletlen Elonva-expozíció esetén ki lehessen zárni a terhességre gyakorolt kedvezőtlen hatást. Állatkísérletekben reproduktív toxicitást figyeltek meg (lásd a preklinikai biztonságossági adatokat az 5.3 pontban). Az Elonva oldatos injekció alkalmazása terhesség alatt nem javallt. Szoptatás Az Elonva alkalmazása szoptatás alatt nem javallt. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták Az Elonva szédülést okozhat. A nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy szédülés esetén ne vezessenek gépjárművet vagy ne kezeljenek gépeket. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások 13

A klinikai vizsgálatok során az Elonva kezelés alatt a laggyakrabban jelentett, gyógyszer okozta mellékhatás az OHSS (5,2%, lásd 4.4 pont), a kismedencei fájdalom (4,1%) és -diszkomfort érzés (5,5%), fejfájás (3,2%), émelygés (1,7%), kimerültség (1,4%) és emlőpanasz volt (beleértve az emlőérzékenységet is) (1,2%). Az alábbi táblázat a klinikai vizsgálatokban Elonvával kezelt nőknél fellépő leggyakrabban észlelt gyógyszermellékhatásokat mutatja szervrendszer és gyakoriság szerint: gyakori ( 1/100 - < 1/10), nem gyakori ( 1/1000 - < 1/100). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Szervrendszer Gyakoriság Nemkívánatos hatás Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Nem gyakori Fejfájás Szédülés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Nem gyakori Émelygés Hasi fájdalom, hányás, hasmenés, székrekedés és A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Nem gyakori Gyakori haspuffadás OHSS, kismedencei fájdalom és -diszkomfortérzés, emlőpanaszok Petefészek torquatio Kimerültség Ezen túl beszámoltak méhen kívüli terhességről, vetélésről és ikerterhességről. Ezeket az ART eljárással vagy az ezt követő terhességgel kapcsolatosnak tekintik. 4.9 Túladagolás Egy kezelési cikluson belül egynél több Elonva injekció alkalmazása, vagy az túl nagy adagban adott Elonva és/vagy (rec)fsh valószínűleg fokozza az OHSS kockázatát. Az OHSS megelőzésére és kezelésére szolgáló intézkedéseket lásd a 4.4 pontban. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: nemi hormonok és a reprodukciós rendszer modulátorai, gonadotropinok, ATC kód: G03GA09 A korifollitropin alfa a (rec)fsh-hoz hasonló farmakodinámiás profillal rendelkező tartós hatású folliculus stimuláló szer, azonban FSH-aktivitása kifejezetten hosszabb ideig tart. Mivel egy teljes héten át több follikulus növekedését képes megindítani és fenntartani, az Elonva ajánlott adagjának egyszeri, szubkután injekcióban való beadása helyettesítheti a COS kezelési ciklus során az első hét napban naponként adandó bármelyik (rec)fsh készítményt. Az FSH-aktivitás tartós fennállását úgy érték el, hogy a humán choriogonadotrop hormon (hcg) β-alegységének karboxi-terminális peptidszakaszát a humán FSH β-láncához adták. A korifollitropin alfa nem fejt ki intrinzik LH/hCG aktivitást. Klinikai vizsgálatokból származó információ Két randomizált, kettős-vak klinikai vizsgálat során a COS első hét napjára adott egyszeri, 100 mikrogramm (A vizsgálat) vagy 150 mikrogramm Elonva (B vizsgálat) szubkután injekcióban adva lényegesen nagyobb számú, kinyert petesejthez vezetett a recfsh napi 150 NE, illetve 200 NE 14

dózisban való adásával végzett kezeléshez képest. Mindazonáltal a különbség az előre meghatározott ekvivalencia-határok között volt. Elsődleges hatásossági változó A vizsgálat Testtömeg 60 kg 100 mikrogramm Elonva (N=268) 150 NE recfsh (N=128) B vizsgálat Testtömeg > 60 kg 150 mikrogramm Elonva (N=756) 200 NE recfsh (N=750) Kinyert petesejtek átlagos 13,3 10,6 13.7 12,5 száma Különbség [95% CI] 2,5 [1,2; 3,9] 1,2 [0,5; 1,9] A 150 mikrogrammos dózissal végzett vizsgálat ( B vizsgálat) során az Elonva és a recfsh közvetlen összehasonlításakor elsődleges hatásossági paraméterként a terhességet is vizsgálták, és hasonló sikerarányt állapítottak meg. Elsődleges hatásossági változó B vizsgálat Testtömeg > 60 kg 150 mikrogramm Elonva (N=756) 200 NE recfsh (N=750) Terhességi arány (%) 38,9 38,1 Különbség [95% CI] 0,9 [-3,9; 5,7] Az OHSS kismértékben (nem szignifikánsan) nagyobb előfordulási gyakoriságán kívül az Elonva egyszeri injekciójának a biztonságossági profilja hasonló volt ahhoz, amit a naponként beadott recfsh injekciók esetén észleltek (lásd 4.8 pont). Az Európai Gyógyszerügynökség halasztást engedélyez az Elonva vizsgálati eredményei benyújtási kötelezettségének tekintetében a gyermekpopuláció egy vagy több alcsoportjánál hypogonadotroph hypogonadismusban. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A korifollitropin alfa eliminációs féléletideje 69 óra (59-79 óra 1 ). A javasolt dózis beadását követően a korifollitropin alfa szérumkoncentrációi elégségesek ahhoz, hogy egy teljes héten keresztül többszörös tüszőérést tartsanak fent. Ennek alapján az ART program kapcsán a többszörös tüszőfejlődés és terhesség elérése érdekében végzett COS során a naponként adott (rec)fsh első hét injekciója helyettesíthető az Elonva egyszeri szubkután beadásával (lásd 4.2 pont). Az Elonva egyszeri, szubkután beadását követően a korifollitropin alfa maximális szérumszintje 44 óra (34-57 óra 1 ) után kialakul. Az abszolút biohasznosulás 58% (48-70% 1 ). Dinamikus egyensúlyi állapotban a megoszlási térfogat 9,2 l (6,5-13,1 l 1 ), a clearance értéke 0,13 l/óra (0,10-0,18 l/óra 1 ). A korifollitropin alfa farmakokinetikai tulajdonságai nagy dózistartományban (7,5-240 mikrogramm) függetlenek a beadott dózistól. A testtömeg meghatározza a korifollitropin alfa-expozíció mértékét. A klinikai vizsgálatok során a korifollitropin alfa szérumkoncentrációk 60 kilogramm-nál kisebb testtömegű nőknek adott 100 mikrogramm korifollitropin alfa és 60 kilogramm-nál nagyobb testtömegű nőknek adott 150 mikrogramm korifollitropin alfa esetén hasonlóak voltak. A korifollitropin alfa megoszlása, metabolizmusa és eliminációja nagyon hasonló más gonadotropinokéhoz, például az FSH, hcg és LH hormonokéhoz. A vérbe történő abszopciót követőena korifollitropin alfa elsősorban a petefészkekben és a vesékben oszlik el. A korifollitropin 1 Az alanyok 90%-ánál előre jelzett tartomány. 15

alfa eliminációja döntően a veséken keresztül történik, és veseelégtelenségben szenvedő betegeknél csökkenhet (lásd 4.2 és 4.4 pont). A májban zajló metabolizmus csak kismértékben játszik szerepet a korifollitropin alfa eliminációjában. Bár májműködési zavarban szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek adatok, nem valószínű, hogy a májkárosodás befolyásolná a korifollitropin alfa farmakokinetikai profilját. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos egyszeri és ismételt dózistoxicitási és biztonságossági farmakológiai vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós toxikológiai vizsgálatok arra utaltak, hogy a korifollitropin alfa nem befolyásolja a fertilitást. Patkányoknak és nyulaknak a párosodást megelőzően, vagy közvetlenül azt követően, valamint koraterheségben adott korifollitropin alfa embriotoxicitást okozott. Nyulaknál a párosodást megelőzően történt alkalmazás esetén teratogenitást figyeltek meg. Az embriotoxocitást és a teratogenitást egyaránt az állatban kialakult, a fiziológiás határértéket meghaladó számú embrió kihordását nem támogató hyperovulációs állapot következményének tekintik,. Ezeknek az eredményeknek a jelentősége az Elonva klinikai alkalmazása tekintetében korlátozott. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-citrát Szacharóz Poliszorbát 20 Metionin Nátrium-hidroxid (a ph beállításához) Sósav (a ph beállításához) Injekcióhoz való víz 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 C 8 C) tárolandó. A beteg kényelme érdekében lehetősége van a készítmény legfeljebb 1 hónapon keresztül tartó, legfeljebb 25 C-on történő tárolására. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében a fecskendőt a külső kartondobozban kell tartani. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Az Elonva előretöltött luerlock végű 1 ml-es fecskendőben (I-es típusú hidrolitikus üveg), melyet bromobutil elasztomer dugattyú és véd kupak zára fecskendő automata biztonsági rendszerrel van ellátva, melynek a célja az alkalmazást követő tűszúrásos sérülések megelőzése. A fecskendő steril injekciós tűvel együtt csomagolva kerül forgalomba. Minden egyes előretöltött fecskendő 0,5 ml oldatos injekciót tartalmaz. 16

Az Elonva 1 előretöltött fecskendőt tartalmazó kiszerelésben kapható. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Ne alkalmazza az Elonva-tha az oldat nem tiszta. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA N.V. Organon Kloosterstraat 6 5349 AB Oss Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/09/609/002 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 2010. január 25 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) internetes honlapján (http://www.emea.europa.eu/) található 17

II. MELLÉKLET A. A BIOLÓGIAI EREDETŰ HATÓANYAG(OK) GYÁRTÓJA ÉS A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJAI B. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK 18

A. A BIOLÓGIAI EREDETŰ HATÓANYAG GYÁRTÓJA ÉS A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJAI A biológiai eredetű hatóanyag gyártójának neve és címe N.V. Organon Kloosterstraat 6 5349 AB Oss Hollandia A gyártási tételek végfelszabadításáért felelős gyártók neve és címe az Európai Gazdasági Térségben N.V. Organon Kloosterstraat 6 5349 AB Oss P.O. Box 20 5340 BH Oss Hollandia Organon (Ireland) Ltd. Drynam Road, Swords, Co. Dublin, Írország Az érintett gyártási tétel végfelszabadításáért felelős gyártó nevét és címét a gyógyszer betegtájékoztatójának tartalmaznia kell. B. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁRA NÉZVE KÖTELEZŐ FORGALMAZÁSI ÉS RENDELHETŐSÉGI FELTÉTELEK ILLETVE KORLÁTOZÁSOK Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (lásd I. Melléklet: Alkalmazási előírás, 4.2). FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK, TEKINTETTEL A GYÓGYSZER BIZTONSÁGOS ÉS HATÁSOS HASZNÁLATÁRA Nem értelmezhető. EGYÉB FELTÉTELEK A biztonságos gyógyszeralkalmazás (farmakovigilancia) rendszere A Forgalomba Hozatali Engedély Jogosultjának kötelessége biztosítani, hogy a farmakovigilancia rendszere, melynek meg kell felelni a Forgalomba Hozatali Kérelem Modul 1.8.1.-verziójában foglaltaknak a 7.0 verzióban leírtaknak megfelelően hozzáférhető és érvényes legyen a készítmény forgalomba helyezése előtt és mindaddig, amíg az forgalomban van. Kockázatkezelési terv A Forgalomba Hozatali Engedély Jogosultja kötelezi magát, hogy a Farmakovigilancia Tervben részletezett vizsgálatokat elvégzi, és további, a biztonságos gyógyszeralkalmazásra irányuló lépéseket tesz, melyek összhangban vannak a Forgalomba Hozatali Kérelem Kockázatkezelési Terv (RMP) Modul 1.8.2.-verziójában foglaltakkal a 4.0 verzióban megállapítottak szerint és bármely ezt követő Kockázatkezelése Tervet érintő, a CHMP egyetértésével történő adatfrissítéssel. 19

A CHMP Irányelv humán gyógyszeralkalmazásokra vonatkozó Kockázatkezelési Rendszere alapján a soronkövetkező PSUR (Időszakos biztonságossági adatfrissítő jelentés) benyújtásával egyidőben bármely, adatai tekintetében frissített Kockázatkezelési Terv is benyújtandó. Az adatok tekintetében frissített Kockázatkezelési Terv benyújtandó a következő esetekben is: Olyan új információ esetén, amely hatással lehet az aktuálisan elfogadott Biztonságossági Előírásra, Farmakovigilancia Tervre, vagy kockázat-minimalizálási tevékenységre A biztonságos gyógyszeralkalmazásra vagy kockázat-minimalizálásra irányuló újabb, meghatározó eredmények merülnek fel; ezen eredményeknek 60 napon belül elérhetőeknek kell lenniük. Az EMEA ezt indítványozza. 20

III. MELLÉKLET CÍMKESZÖVEG ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓ 21

A. CÍMKESZÖVEG 22

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK KARTONDOBOZ, Elonva 100 mikrogramm oldatos injekció, 1 előretöltött fecskendő 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Elonva 100 mikrogramm oldatos injekció korifollitropin alfa 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE Egy előretöltött fecskendő100 mikrogramm korifollitropin alfát tartalmaz 0,5 ml oldatos injekcióban 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Egyéb összetevők: nátrium-citrát, szacharóz, poliszorbát 20, metionin, nátrium- hidroxid (a ph beállításához), sósav (a ph beállításához), injekcióhoz való víz. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM Oldatos injekció 1 darab, (a véletlen tűszúrást megelőző) automata biztonsági rendszerrel és steril injekciós tűvel ellátott, előretöltött fecskendő. 0,5 ml. 5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) Csak egyszeri használatra. Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! Subcutan (sc.) alkalmazásra 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ EXP 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK 23

Tárolása a gyógyszertárban Hűtőszekrényben tárolandó. Nem fagyasztható! Otthoni tárolás Két lehetőség van: 1. Hűtőszekrényben tárolandó. Nem fagyasztható! 2. Legfeljebb egy hónapon át, legfeljebb 25 C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében a fecskendőt tartsa a külső kartondobozban. 10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME N.V. Organon, Kloosterstraat 6, 5349 AB Oss, Hollandia 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/09/609/001 13. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz: 14. A GYÓGYSZER ÁLTALÁNOS BESOROLÁSA RENDELHETŐSÉG SZEMPONTJÁBÓL Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. 15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 16. BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK <Braille-írás feltüntetése alól felmentve> 24

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐ, Elonva 100 mikrogramm oldatos injekció 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) Elonva 100 mikrogramm injekció korifollitropin alfa sc. 2. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK 3. LEJÁRATI IDŐ EXP 4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Lot 5. A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGRE VONATKOZTATVA 0,5 ml 6. EGYÉB INFORMÁCIÓK 25

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK KARTONDOBOZ, Elonva 150 mikrogramm oldatos injekció, 1 előretöltött fecskendő 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Elonva 150 mikrogramm oldatos injekció korifollitropin alfa 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE Egy előretöltött fecskendő 150 mikrogramm korifollitropin alfát tartalmaz 0,5 ml oldatos injekcióban. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Egyéb összetevők: nátrium-citrát, szacharóz, poliszorbát 20, metionin, nátrium-hidroxid (a ph beállításához), sósav (a ph beállításához), injekcióhoz való víz. 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM Oldatos injekció 1 darab, (a véletlen tűszúrást megelőző) automata biztonsági rendszerrel és steril injekciós tűvel ellátott, előretöltött fecskendő. 0,5 ml. 5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) Csak egyszeri használatra. Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! Subcutan (sc.) alkalmazásra 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ EXP 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK 26

Tárolása a gyógyszertárban Hűtőszekrényben tárolandó. Nem fagyasztható! Otthoni tárolás Két lehetőség van: 1. Hűtőszekrényben tárolandó. Nem fagyasztható! 2. Legfeljebb egy hónapon át, legfeljebb 25 C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében a fecskendőt tartsa a külső kartondobozban. 10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME N.V. Organon, Kloosterstraat 6, 5349 AB Oss, Hollandia 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/090609/002 13. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz: 14. A GYÓGYSZER ÁLTALÁNOS BESOROLÁSA RENDELHETŐSÉG SZEMPONTJÁBÓL Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. 15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 16. BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK <Braille-írás feltüntetése alól felmentve> 27

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐ, Elonva 150 mikrogramm oldatos injekció 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) Elonva 150 mikrogramm injekció korifollitropin alfa sc. 2. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK 3. LEJÁRATI IDŐ EXP 4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Lot 5. A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGRE VONATKOZTATVA 0,5 ml 6. EGYÉB INFORMÁCIÓK 28

B. BETEGTÁJÉKOZTATÓ 29

BETEGTÁJÉKOZTATÓ: INFORMÁCIÓK A FELHASZNÁLÓ SZÁMÁRA Elonva 100 mikrogramm oldatos injekció korifollitropin alfa Mielőtt elkezdené alkalmazni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót. - Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet. - További kérdéseivel forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. - Ezt a gyógyszert az orvos Önnek írta fel. Ne adja át a készítményt másnak, mert számára ártalmas lehet még abban az esetben is, ha tünetei az Önéhez hasonlóak. - Ha bármely mellékhatás súlyossá válik, vagy ha a betegtájékoztatóban felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb tünetet észlel, kérjük, értesítse orvosát vagy gyógyszerészét. A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer az Elonva és milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók az Elonva alkalmazása előtt 3. Hogyan kell alkalmazni az Elonvát? 4. Lehetséges mellékhatások 5. Hogyan kell az Elonvát tárolni? 6. További információk 1. MILYEN TÍPUSÚ GYÓGYSZER AZ ELONVA ÉS MILYEN BETEGSÉGEK ESETÉN ALKALMAZHATÓ? Az Elonva a gonadotrop hormonok csoportjába tartozó gyógyszer. Embernél a gonadotrop hormonok fontos szerepet játszanak a termékenységben és a szaporodásban. Az egyik ilyen gonadtortop hormon a tüszőérést serkentő hormon (follikulus stimuláló hormon, FSH), amire a nőknél a petesejtek petefészkekben történő növekedéséhez és kifejlődéséhez van szükség. Az Elonvát meddőség elleni kezelésben, például ún. in vitro fertilizációban (IVF, mesterséges megtermékenyítésben) részesülő nőknél arra használják, hogy segítség a terhesség elérését. Az IVF során petesejteket szívnak le a petefészekből, ezeket a laboratóriumban megtermékenyítik, majd az embriókat pár nappal később visszahelyezik a méhbe. Az Elonva hatására a petefészkek irányított serkentése révén egyidőben több petesejt is megérik. 2. TUDNIVALÓK AZ ELONVA ALKALMAZÁSA ELŐTT Ne alkalmazza Elonvát - ha allergiás (túlérzékeny) a korifollitropin alfára, vagy az Elonva egyéb összetevőjére az összes összetevő listáját lásd a 6. pontban) - ha petefészek-, emlő-, méh- vagy agydaganata van (agyalapi mirigy- vagy hipotalamusz-) - amennyiben nemrégiben nem várt, nem menstruációs eredetű, diagnosztizált ok nélküli hüvelyi vérzése jelentkezett - ha petefészkei az elsődleges petefészek-elégtelenségnek nevezett állapot miatt nem működnek - ha petefészek-cisztái vannak, vagy megnagyobbodtak a petefészkei - ha petefészek hiperstimulációs szindrómája (ovárium hiperstimulációs szindróma, OHSS) volt, a további magyarázatot lásd alább - ha korábban a petefészkei kontrollált stimulációja során több mint 30, 11 mm-es vagy nagyobb petesejtje ért meg - ha a petefészkeiben a menstruációs ciklus kezdetekor jelen lévő apró tüszők száma (a bazális antrális follikulus-szám) több mint húsz - ha a nemi szerveiben olyan fejlődési rendellenesség van, amely miatt a normális terhesség nem lehetséges 30