I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE AVAGLIM 4 mg/4 mg filmtabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 4 mg roziglitazon, roziglitazon-maleát formájában, és 4 mg glimepirid tablettánként. Segédanyag - laktózt tartalmaz (kb. 104 mg). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Rózsaszín, lekerekített háromszögletű tabletta, egyik oldalán gsk, a másikon 4/4 jelzéssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Az AVAGLIM 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek kezelésére javasolt, akiknek az optimálisan adagolt szulfanilurea monoterápia nem biztosít megfelelő vércukorszint beállítást, valamint akik nem kaphatnak metformint ellenjavallat vagy intolerancia miatt. 4.2 Adagolás és alkalmazás Minden beteg AVAGLIM terápiáját egyénre szabottan kell meghatározni. Az AVAGLIM-kezelés megkezdése előtt a beteg megfelelő klinikai vizsgálatával kell megállapítani a hypoglykaemia kialakulásának a kockázatát (lásd 4.4 pont). Az AVAGLIM-et naponta egyszer kell szedni, röviddel étkezés (általában a napi első főétkezés) előtt vagy közben. Ha egy adag kimaradt, nem szabad a következő adagot megemelni. Olyan betegek, akiknek a glimepirid monoterápia (rendszerint 4 mg) nem biztosít megfelelővércukorszint beállítást. Az egyidejű alkalmazást kell mérlegelni, mielőtt a beteget átállítják AVAGLIM-re. Ahol az klinikailag helyes, mérlegelhető a közvetlen átállítás glimepirid monoterápiáról AVAGLIM-re. A kezdő adag 4 mg/nap roziglitazon és 4 mg/nap glimepirid (egy AVAGLIM 4 mg/4 mg tabletta formájában). Olyan betegek, akiknél nem érhető el a vércukorszint beállítása egyéb, monoterápiában adott szulfanilureával, a maximális dózis legalább felét alkalmazva (a klórpropamid kivételével, lásd 4.4 pont). 4 mg roziglitazont kell adni, a már szedett szulfanilurea adagja mellett. Ha ennél az adagolásnál már stabil a vércukorszint beállítása, elindítható az AVAGLIM, naponta egyszer 4 mg roziglitazon/4 mg glimepirid kezdő adaggal. Az AVAGLIM alkalmazható a korábban megkezdett kettős oralis terápiában egyidejűleg adott szulfanilurea és roziglitazon helyettesítésére abban az esetben, ha a beteg a szulfanilurea maximális adagjának legalább a felét kapja. 2

A roziglitazon összetevő dózisa 8 hét után szükség esetén emelhető. Az ajánlott maximális napi adag 8 mg roziglitazon/4 mg glimepirid (naponta egyszer egy AVAGLIM 8 mg/4 mg tabletta formájában adva). Ha hypoglykaemiás tünetek jelentkeznek, a beteget vissza kell állítani az egyidejű külön gyógyszerszedésre, és a glimepirid dózisát megfelelően módosítani kell. Időskorúak A veseműködés csökkenésének lehetősége miatt idős betegeknél az AVAGLIM-kezelés megkezdése és fenntartása során szoros orvosi megfigyelés szükséges, tekintettel a hypoglykaemia iránti nagyobb fogékonyságra (lásd 4.4 pont). Vesekárosodában szenvedő betegek Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance 30-80 ml/perc): - A glimepiridtől eltérő szulfanilurea-kezelésekről AVAGLIM-re történő váltáskor fokozott lehet a hypoglykaemia kockázata (lásd 4.4 pont). Megfelelő ellenőrzés javasolt. Az AVAGLIM ellenjavallt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (30 ml/perc alatti kreatinin-clearance, lásd 4.3 pont). Májkárosodában szenvedő betegek Az AVAGLIM ellenjavallt májkárosodásban szenvedő betegeknek (lásd 4.3 pont). Gyermekek és serdülőkorúak Az AVAGLIM nem javallott 18 életév alatti gyermekek számára a biztonságossági és hatékonysági adatok hiánya miatt. 4.3 Ellenjavallatok Az AVAGLIM alkalmazása ellenjavallt a következő esetekben: túlérzékenység roziglitazonra, glimepiridre, egyéb szulfanilureákra vagy szulfonamidokra vagy bármely segédanyagra szívelégtelenség vagy az anamnézisben előforduló szívelégtelenség (NYHA I-IV fokozat) májkárosodás súlyos vesekárosodás, vagyis 30 ml/perc alatti kreatinin-clearance (beleértve a renalis dialysist) inzulin dependens diabetes diabeteses ketoacidosis vagy diabeteses coma. Az AVAGLIM inzulinnal kombinált adása is ellenjavallt (lásd 4.4 pont). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az AVAGLIM metforminnal kombinált adása nem javasolt, ezért nem alkalmazható a diabetes hármas oralis terápiájában. A következő megállapítások az AVAGLIM-re vagy a két külön hatóanyagra (roziglitazonra és glimepiridre) vonatkoznak. Hypoglykaemia AVAGLIM-et szedő betegeknél fennálhat a dózisfüggő hypoglykaemia veszélye (lásd 4.8 pont). Ajánlatos, hogy az egyidejű roziglitazon és klórpropamid kezelést kapó betegeket ne állítsák át AVAGLIM-re, mivel a klórpropamid felezési ideje hosszú, és emiatt fokozódhat a hypoglykaemia kockázata. Ha fennállnak a hypoglykaemia rizikófaktorai (köztük veseelégtelenség, alacsony testsúly, rosszultápláltság, bizonyos egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont) vagy a beteg életmódja változik), szükségessé válhat a beteg visszaállítása az együttes kezelésre, valamint a 3

glimepirid adagolás beállítása kisebb dózisra. Stresszhelyzetekben (pl. trauma, műtét, fertőzések) mérlegelni kell az inzulinra történő átállítást. Folyadékretenció és szívelégtelenség A roziglitazon dózisfüggő folyadékretenciót okozhat, ami a szívelégtelenséget súlyosbíthatja vagy kiválthatja. A folyadékretenció jeleit és tüneteit, köztük a súlygyarapodást, monitorozni kell. Egyénenként kell értékeni a folyadékretenció lehetséges szerepét a súlygyarapodásban. Gyors és nagyfokú súlygyarapodást nagyon ritkán észleltek a folyadékretenció jeleként. A betegeknél figyelni kell a szívelégtelenség jeleit és tüneteit, különösen azokat, akiknél csökkent a szív rezerv kapacitása. A roziglitazon adását fel kell függeszteni a cardialis status bármiféle rosszabbodásakor. A szívelégtelenség gyakoriságának növekedését figyelték meg azokban a klinikai vizsgálatokban, amikor a roziglitazont inzulinnal kombinálva adták (lásd 4.3 pont). Gyakrabban számoltak be még szívelégtelenségről már korábban szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, idősebb betegeknél, valamint enyhe és közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedőknél is. Mivel a nem szteroid gyulladáscsökkentők és a roziglitazon folyadékretenciót okoznak, ezért együttes adásuk növeli az oedema rizikóját. A májfunkció monitorozása A posztmarketing időszakban ritkán előfordult hepatocellularis dysfunctio (lásd 4.8 pont). Korlátozott a tapasztalat a roziglitazonnal olyan betegeken, akikben a májenzimértékek magasak (az ALT a normálérték felső határának > 2,5-szerese). Ezért a májenzimértékeket minden betegben ellenőrizni kell az AVAGLIM-kezelés megkezdése előtt, azután pedig a klinikai megítélés alapján meghatározott időközönként. Az AVAGLIM terápia nem kezdhető meg olyan betegeknél, akikben a kindulási májenzimértékek emelkedettek (az ALT a normálérték felső határának > 2,5-szerese), vagy valamely más, májbetegségre utaló tünetük van. Amennyiben az ALT-értékek a roziglitazon-terápia alatt a normálérték felső határának háromszorosa fölé emelkednek, a májenzimszinteket a lehető leghamarabb újra meg kell mérni. Amennyiben az ALT-érték továbbra is magasabb, mint a normálérték felső határának háromszorosa, úgy a terápiát félbe kell szakítani. Ha a betegnél májműködési zavarra utaló jelek alakulnak ki, például megmagyarázhatatlan eredetű hányinger, hányás, hasi fájdalom, fáradtság, anorexia és/vagy sötét vizelet, a májenzimeket ellenőrizni kell. A laboratóriumi eredményektől függő klinikai értékelés alapján lehet eldönteni, hogy folytatható-e az AVAGLIM terápia. Ha sárgaság lép fel, a gyógyszeres kezelést le kell állítani. Vesekárosodában szenvedő betegek Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30-80 ml/perc) szenvedő betegeknél fokozott lehet a hypoglykaemia kockázata (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont). Megfelelő monitorozás ajánlott. Premenopauzában lévő, anovulatiós nők Premenopausában lévő nőbetegek klinikai vizsgálatokban kaptak roziglitazont. Annak ellenére, hogy a preklinikai vizsgálatokban észleltek hormonalis eltéréseket (lásd 5.3 pont), menstruációs zavarokkal járó, jelentős nemkívánatos hatásokat nem észleltek. Az inzulinérzékenység javulásának következtében az ovuláció újra megindulhat azokban a betegekben, akik az inzulin-rezisztencia miatt nem ovulálnak. A betegeket figyelmeztetni kell a terhesség rizikóira (lásd 4.6 pont). Súlygyarapodás A roziglitazonnal végzett klinikai vizsgálatokban dózisfüggő súlygyarapodást észleltek, ezért az AVAGLIM-et szedő betegek testsúlyát gondosan ellenőrizni kell. Hematológiai ellenőrzés A roziglitazon kezeléshez dózisfüggő hemoglobinszint-csökkenés társul. Azoknál a betegeknél, akiknek a hemoglobinszintje a kezelés megkezdése előtt alacsony, fokozott az anaemia kockázata az AVAGLIM-kezelés alatt. A hematológiai paraméterek (különösen a leukocyták és a thrombocyták) időszakos ellenőrzése szükséges AVAGLIM-kezelés alatt. 4

Együttes adása egyéb gyógyszerekkel A roziglitazon óvatosan adható CYP2C8 inhibitorok (pl. gemfibrozil) vagy induktorok (pl. rifampicin) alkalmazásával egyidejűleg. A glimepirid óvatosan adható CYP2C9 inhibitorok (pl. flukonazol) vagy induktorok alkalmazásával egyidejűleg (lásd 4.5 pont). A vércukorszint beállítást gondosan ellenőrizni kell. Az AVAGLIM adagjának ajánlott adagolási tartományon belüli módosítását vagy a diabetes kezelésének megváltoztatását meg kell fontolni. Laktóz intolerancia Az AVAGLIM tabletta laktózt is tartalmaz, ezért a ritka örökletes galaktóz intolerancia, a lapp laktázhiány vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavar esetén nem alkalmazható. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az AVAGLIM-mel nem végeztek szabályszerű interakciós vizsgálatokat. Azonban a klinikai vizsgálatokban, valamint a kiterjedt klinikai használat során a hatóanyagok együttes adása semmilyen váratlan kölcsönhatást nem okozott. A következő megállapítások az egyes hatóanyagokra (roziglitazon és glimepirid) vonatkoznak. Roziglitazon In vitro kísérletekben kimutatták, hogy a roziglitazont főként a CYP2C8 metabolizálja, a CYP2C9 metabolikus út kevésbé jelentős. Nem várható klinikailag jelentős kölcsönhatás a CYP2C9 szubsztrátjaival vagy inhibitoraival. A roziglitazon együttadása gemfibrozillal (a CYP2C8 inhibitora) a roziglitazon plazmakoncentrációjának kétszeres emelkedését eredményezte. Mivel fennáll a lehetősége a dózisfüggő nemkívánatos reakciók fokozott kockázatának, szükség lehet a roziglitazon adagjának csökkentésére. Meg kell fontolni a vércukorszint beállítás gondos monitorozását (lásd 4.4 pont). A roziglitazon együttadása rifampicinnel (a CYP2C8 induktora) a roziglitazon plazmakoncentráció 66%-os csökkenését eredményezte. Nem zárható ki, hogy más induktorok (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, orbáncfű) is befolyásolhatják a roziglitazon expozíciót. Lehet, hogy a roziglitazon adagját emelni kell. Meg kell fontolni a vércukorszint beállítás gondos monitorozását (lásd 4.4 pont). A roziglitazont együtt adva metformin, glimepirid, glibenklamid és akarbóz oralis antidiabetikumokkal, klinikailag jelentős farmakokinetikai interakció nem alakult ki. Nem észleltek klinikailag jelentős interakciót digoxinnal, a CYP2C9 szubsztrát warfarinnal, a CYP3A4 szubsztrát nifedipinnel, etinilösztradiollal vagy noretiszteronnal, amikor ezeket roziglitazonnal adták együtt. Glimepirid Ha a glimepiridet más gyógyszerekkel egyidejűleg adják, a glimepirid hypoglykaemiás hatásának mind a nemkívánatos növekedése, mind a csökkenése előfordulhat. Emiatt a beteg más gyógyszert csak a kezelőorvos tudomásával (vagy rendelésére) szedhet. A glimepiridet a citokróm P450 2C9 (CYP2C9) metabolizálja. Ismert, hogy metabolizmusát befolyásolják az együtt adott CYP2C9 induktorok (pl. rifampicin) vagy inhibitorok (pl. flukonazol). Egy, a szakirodalomban közölt in vivo interakciós vizsgálatban a flukonazol, az egyik legerősebb CYP2C9 inhibitor, megközelítőleg kétszeresére emelte a glimepirid AUC-értékét. A glimepiriddel és más szulfanilureákkal szerzett tapasztalatok alapján a következő kölcsönhatásokat kell megemlíteni. 5

A vércukorszint-csökkentő hatás fokozódása és így esetenként hypoglykaemia fordulhat elő az alábbi gyógyszerek alkalmazásakor, pl.: fenilbutazon, azapropazon és oxifenbutazon, inzulin és oralis antidiabetikumok, metformin, szalicilátok és p-amino-szalicilsav, anabolikus szteroidok és férfi nemi hormonok, kloramfenikol, kumarin típusú antikoagulánsok, fenfluramin, fibrátok, ACE-inhibitorok, fluoxetin, allopurinol, szimpatolitikumok, ciklo-, tro- és ifoszfamidok, szulfinpirazon, egyes hosszú hatású szulfonamidok, tetraciklinek, MAO-inhibitorok, kinolon antibiotikumok, probenecid, mikonazol, pentoxifillin (nagy parenterális adag), tritokalin, flukonazol. A vércukorszint-csökkentő hatás gyengülése, és így a vércukorszint emelkedése fordulhat elő az alábbi gyógyszerek alkalmazásakor, pl.: ösztrogének és progesztogének, szaluretikumok, tiazid diuretikumok, pajzsmirigy stimuláló szerek, glükokortikoidok, fenotiazin-származékok, klórpromazin, adrenalin és szimpatomimetikumok, nikotinsav (nagy adagok) és nikotinsav-származékok, hashajtók (tartós alkalmazás), fenitoin, diazoxid, glukagon, barbiturátok és rifampicin, acetazolamid. H 2 -antagonisták, béta-blokkolók, klonidin és reszerpin hatására erősödhet vagy gyengülhet a vércukorszint-csökkentő hatás. Szimpatolitikus gyógyszerek, mint béta-blokkolók, klonidin, guanetidin és reszerpin hatására csökkenhetnek vagy hiányozhatnak a hypoglykaemiával szembeni adrenerg ellenreguláció tünetei. Az alkoholfogyasztás előre ki nem számítható módon erősítheti vagy gyengítheti a glimepirid hypoglykaemiás hatását. A glimepirid erősítheti vagy gyengítheti a kumarin-származékok hatását. 4.6 Terhesség és szoptatás Nem állnak rendelkezésre sem preklinikai, sem klinikai adatok az AVAGLIM terhesség vagy szoptatás alatti alkalmazásával kapcsolatban. A hatóanyagok (roziglitazon és glimepirid) terhes nőkön történő alkalmazására vonatkozóan sincs elegendő adat. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Ezért az AVAGLIM terhesség alatt nem adható, és inzulin alkalmazása ajánlott. Amennyiben a beteg gyermeket szeretne vagy a kezelés ideje alatt teherbe esne, az AVAGLIM-kezelést fel kell függeszteni. 6

A roziglitazont és a glimepiridet is kimutatták a kísérleti állatok tejében. Nem tudni, hogy a szoptatás gyógyszer-expozíciónak teszi-e ki a csecsemőt. Ezért az AVAGLIM szoptatás ideje alatt nem adható. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal gondolni kell a hypoglykaemia lehetőségére annak mérlegelésekor, hogy a beteg képes-e ítélőképességet, motoros és kognitív készséget igénylő feladatok elvégzésére (pl. gépjárművezetés). 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Kettős-vak vizsgálatok adatai igazolják, hogy az együtt adott roziglitazon és glimepirid biztonságossági profilja hasonló a két hatóanyag kombinált mellékhatás profiljához. Az AVAGLIMmel kapcsolatos korlátozott mennyiségű adat is egybevág ezzel a kombinált mellékhatás profillal. Az alább felsorolt gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori (> 1/100, < 1/10), nem gyakori ( 1/1000, < 1/100), ritka (> 1/10 000, < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Roziglitazon Azok a mellékhatások*, amelyeket a placebóhoz (monoterápia) vagy az összehasonlító gyógyszerhez (kombinált kezelés) képest gyakrabban (> 0,2%) és egyedi esetnél többként jelentettek olyan betegeknél, akik kettős-vak vizsgálatokban kaptak roziglitazont, az alábbiakban szervrendszerenként és az abszolút gyakoriság szerint vannak felsorolva. *A meghatározás szerint olyan események, melyek a vizsgálatot végző orvos jelentése szerint gyanítható/valószínű összefüggésben vannak a kezeléssel. Roziglitazon monoterápia Vérképzőszervi és nyirokrendszei betegségek Gyakori: anaemia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Gyakori: hyperchloesterinaemia Nem gyakori: hyperlipaemia, hypertriglyceridaemia, súlygyarapodás, étvágyfokozódás Idegrendszeri betegségek Nem gyakori: paraesthesia Emésztőrendszeri betegségek Nem gyakori: flatulentia Vese- és húgyúti betegségek Nem gyakori: glycosuria Roziglitazon kettős oralis terápiában szulfanilureákkal Vérképzőszervi és nyirokrendszei betegségek Gyakori: thrombocytopenia, anaemia Nem gyakori: leukopenia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Gyakori: hypoglykaemia, hyperlipaemia, súlygyarapodás 7

Nem gyakori: hyperchloesterinaemia, hypertriglyceridaemia, étvágyfokozódás Idegrendszeri betegségek Gyakori: szédülés Légzőrendszeri, mellkas és mediastinalis betegségek Nem gyakori: dyspnoe Emésztőrendszeri betegségek Nem gyakori: flatulentia Máj-, epebetegségek Nem gyakori: májműködési zavarok A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei Gyakori: arc oedema Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók Gyakori: oedema Nem gyakori: fáradtság A következő események előfordulásának gyakoriságát számszerűen (%) jelezték. Kettős-vak vizsgálatokban előfordult oedema (mely általában dózisfüggő volt) a roziglitazon monoterápiával (5,4%) és szulfanilureákkal végzett kettős oralis terápiával kezelt betegeknél (10,4%). A szívelégtelenség nem gyakori volt azokban a kettős-vak vizsgálatokban, amelyek során a roziglitazont monoterápiában (0,2%) és szulfanilureával kettős oralis terápiában alkalmazták (0,5%), azonban ötször nagyobb gyakorisággal fordult elő azokban a vizsgálatokban, amelyekben a roziglitazont inzulinnal kombinálva adták (2,5%). Egy pangásos szívelégtelenségben (NYHA I-II osztály) szenvedő betegeken végzett placebokontrollos egy éves vizsgálatban a szívelégtelenség súlyosbodása vagy valószínű súlyosbodása a roziglitazonnal kezelt betegek 6,4%-ánál fordult elő, összehasonlítva a placebo-csoportban észlelt 3,5%-kal. A posztmarketing időszakban ritkán pangásos szívelégtelenséget és tüdő-oedemát észleltek, amikor a roziglitazont monoterápiában és egyéb oralis antidiabetikumokkal kombinációban adták. Kettős-vak vizsgálatokban előfordult dózisfüggő hypoglykaemia, amikor a roziglitazont szulfanilureával kombinációban alkalmazták, kettős oralis terápiában (9,7%). Az anaemia általában dózisfüggő volt, és előfordulási gyakorisága a metforminnal kombinációban történt adagoláskor volt a legmagasabb. A nemkívánatos hatásként fellépő hypercholesterinaemia előfordulása az 5,3%-ot is elérte a roziglitazonnal kezelt betegekben (monoterápia vagy kettős oralis terápia esetén). Az emelkedett összkoleszterin-szinttel együtt emelkedett mind az LDL-koleszterin, mind a HDL-koleszterin, de az összkoleszterin:hdl-koleszterin arány nem változott, vagy javult a hosszú távú vizsgálatok során. Összességében véve, ezek a szintemelkedések enyhék vagy közepes fokúak voltak, és nem tették szükségessé a terápia megszakítását. Roziglitazonnal végzett kettős-vak klinikai vizsgálatokban a normálérték felső határának háromszorosánál magasabb ALT-szint emelkedés azonos gyakorisággal fordult elő, mint a placebo-csoportban (0,2%), de ritkábban, mint az összehasonlító aktív készítményekkel (metformin/szulfanilureák) kezelt csoportokban (0,5%). A máj- és epeutakat érintő összes mellékhatás előfordulási gyakorisága < 1,5% volt mindegyik terápiás csoportban, és hasonló volt a placebocsoporthoz. A posztmarketing időszakban ritkán előfordultak emelkedett májenzim értékek és 8

hepatocellularis dysfunctio. Nagyon ritkán észleltek ugyan fatális kimenetelű károsodást, azonban okokozati összefüggés nem volt megállapítható. Igen ritkán angio-oedemát és urticariát észleltek a posztmarketing időszakban. A súlygyarapodás általában dózisfüggő volt. A 24 hónapig tartó vizsgálatokban a roziglitazon-kezeléssel kapcsolatban észlelt súlynövekedés átlagosan 4,9% (4,3 kg) volt kettős oralis terápia esetén szulfanilureával együtt adva. A roziglitazon monoterápia során a súlygyarapodás átlagosan 3,9% (3,7 kg) volt a kezelés 18. hónapjában. Igen ritkán előfordult gyors és nagyfokú súlygyarapodás a posztmarketing időszakban.. Glimepirid A glimpiriddel és más szulfanilureákkal szerzett tapasztalatok alapján a következő nemkívánatos reakciókat kell megemlíteni. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek Ritka: közepesen súlyos vagy súlyos thrombocytopenia, leukopenia, granulocytopenia, agranulocytosis, erythrocytopenia, haemolytikus anaemia és pancytopenia, melyek általában reverzíbilisek a terápia leállítása után. Immunrendszeri betegségek Nagyon ritka: allergiás vasculitis, enyhe túlérzékenységi reakciók, amelyekből súlyos reakciók feljődhetnek ki dyspnoeval, vérnyomáseséssel és néha sokk-kal. Szulfanilureákkal, szulfonamidokkal vagy rokon vegyületekkel keresztallergia előfordulhat. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek A glimepirid vércukorszint-csökkentő hatása következtében nagyon gyakran észleltek hypoglykaemiát, amely az egyéb szulfanilureákra vonatkozó ismeretek szerint tartós lehet. A hypoglykaemiás reakció ritkán azonnal is jelentkezhet, súlyos lehet, és nem mindig könnyű korrigálni. Szembetegségek A vércukorszint változások következtében átmeneti látászavarok előfordulhatnak, különösen a kezelés kezdetén. Emésztőrendszeri betegségek Nagyon ritka: hányinger, hányás, hasmenés, puffadás, hasi diszkomfort és hasi fájdalom, melyek esetenként a kezelés abbahagyását teszik szükségessé. Máj-, epebetegségek A májenzimek szintjének emelkedése előfordulhat. Nagyon ritka: a májműködés romlása (pl. cholestasissal és sárgasággal), hepatitis, amely májelégtelenségig fejlődhet. A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei A bőr túlérzékenységi reakciói mint viszketés, bőrkiütés és urticaria, előfordulhatnak. Nagyon ritka: fényérzékenység a bőrön. Vizsgálatok Nagyon ritka: a szérum nátriumszint csökkenése. 4.9 Túladagolás 9

Nem állnak rendelkezésre adatok az AVAGLIM túladagolásáról. A roziglitazon túladagolásáról kevés humán adat áll rendelkezésre. Önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatokban a roziglitazont legfeljebb 20 mg-os egyszeri oralis adagokban adták, és jól tolerálható volt. A szulfanilureák, köztük a glimepirid túladagolása 12-72 órán keresztül fennálló súlyos, életveszélyes hypoglykaemiát okozhat, mely látszólagos javulás után visszatérhet. A tünetek jelentkezése a bevétel után akár 24 órával is elhúzódhat. Szükség esetén hospitalizáció is mérlegelendő. Túladagolás esetén a beteg klinikai állapotának megfelelő szupportív kezelést kell megkezdeni. A roziglitazon és a glimepirid is erősen kötődik a fehérjékhez, és hemodialízissel történő eltávolításuk nem várható. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Oralis antidiabetikumok kombinációi, ATC kód: nincs még megállapítva. Az AVAGLIM két, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú antihyperglykaemiás szer kombinációja, a 2-es típusú cukorbetegségben a vércukorszint beállítás javítására, ezek a roziglitazon-maleát, mely a tiazolidin-dionok, és a glimepirid, mely a szulfanilureák osztályába tartozik. A tiazolidin-dionok elsősorban az inzulinrezisztencia csökkentésével fejtik ki a hatásukat, a szulfanilureák pedig elsősorban az inzulin felszabadulását stimulálják a pancreas működő β-sejtjeiből. Egy vizsgálat, amelyben az AVAGLIM-et roziglitazon vagy glimepirid monoterápiával hasonlították össze, azt igazolta, hogy a fix dózisú kombináció tovább javítja a vércukorszint beállítását a monoterápiával szemben. Új gyógyszerbiztonsági észrevételek nem voltak. Az ezt a fix dózisú kombinációt támogató klinikai vizsgálati programban csak roziglitazont és glimepiridet hasonlítottak össze glimepirid monoterápiával, de más szulfanilurea monoterápiával nem. Roziglitazon A roziglitazon a PPARγ (peroxiszoma proliferator aktivált gamma receptor) magreceptor szelektív agonistája, és az antihyperglykaemiás szerek tiazolidin-dion osztályának a tagja. Azáltal csökkenti a vércukorszintet, hogy csökkenti az inzulinrezisztenciát a zsírszövetben, a vázizomzatban és a májban. A roziglitazon antihyperglykaemiás hatását a 2-es típusú cukorbetegség számos állatmodelljében igazolták. Ezen kívül 2-es típusú cukorbetegség állatmodellekben a roziglitazon megóvta a hasnyálmirigy β-sejt működését, amit a szigetsejtek tömegének és inzulintartalmának növekedése igazolt, és megakadályozta a manifeszt hyperglykaemia kialakulását. A roziglitazon nem stimulálta a pancreas inzulinszekrécióját, és nem okozott hypoglykaemiát egerekben és patkányokban. A fő metabolit (para-hidroxi-szulfát), melynek nagy az affinitása az oldható humán PPARγ-hoz, viszonylag nagy potenciát mutatott a glükóztolerancia vizsgálatban túlsúlyos egerekben. A klinikai jelentősége ennek a megfigyelésnek nem teljesen tisztázott. Klinikai vizsgálatok megfigyelése szerint a roziglitazon vércukorszint-csökkentő hatása fokozatosan alakul ki, az éhgyomri plazma glükózszint (FPG) közel maximális csökkenése kb. 8 heti kezelés után tapasztalható. A javuló vércukorszint beállítással együtt mind az éhgyomri, mind az étkezés utáni vércukorszintek csökkennek. A roziglitazon-kezelést testsúlynövekedés kísérte. Műszeres vizsgálatok szerint a súlynövekedés oka főként a bőr alatti zsírgyarapodás volt, a visceralis és intrahepaticus zsír csökkenése mellett. Összhangban a hatásmechanizmusával, a roziglitazon csökkentette az inzulinrezisztenciát, és javította a pancreas β-sejtek működését. A vércukorszint beállítás javulásával együtt a szabad 10

zsírsav-koncentrációk is jelentősen csökkentek. Az eltérő, de egymást kiegészítő hatásmechanizmusok következtében a kettős oralis terápia roziglitazonnal és egy szulfanilureával vagy metfrominnal, additív hatású volt a vércukorszint csökkentése szempontjából 2-es típusú diabetesben szenvedő betegekben. Legfeljebb hároméves időtartamú klinikai vizsgálatokban a roziglitazon napi egyszeri vagy kétszeri adása a vércukorszint beállítás (FPG és HbA1c) tartós javulását eredményezte. Elhízott betegekben a vércukorszint-csökkentő hatás még kifejezettebb volt. A roziglitazon-kezelés eredményének vizsgálata még nem zárult le, ezért a jobb vércukorszint beállítás hosszútávú előnyös hatásait még nem igazolták. Egy folyamatban lévő, hosszú távú, összehasonlító vizsgálatban, a 18. hónapban a roziglitazon kettős oralis terápiában metforminnal vagy egy szulfanilureával adva, nem csökkentette kevésbé hatékonyan a HbA1c-t, mint a szulfanilurea + metformin kombináció. Még nem fejeződtek be azok a vizsgálatok, amelyek a roziglitazon és metformin kombináció cardiovascularis hatását vizsgálják hosszútávú kezelések után. Glimepirid A glimepirid a szulfanilureák közé tartozó, oralisan hatásos vércukorszint-csökkentő gyógyszer. Nem inzulin dependens diabetes esetén alkalmazható. A glimepirid elsősorban a inzulin felszabadulását stimulálja a pancreas béta-sejtjeiből. Más szulfanilureákhoz hasonlóan, hatásának alapja a pancreas béta-sejtek fiziológiás glükóz-stimulus iránti érzékenységének növekedése. Ezen túlmenően úgy látszik, hogy a glimepirid kifejezett extrapancreatikus hatásokkal is rendelkezik, amelyeket más szulfanilureáknál is feltételeztek. A szulfanilureák az inzulinszekréciót a béta-sejt membránján lévő ATP-dependens káliumcsatornák zárásával szabályozzák. A káliumcsatornák zárása a béta-sejtek depolarizációját, valamint a kalciumcsatornák megnyílását váltja ki, ezáltal a kalcium sejtekbe történő fokozott beáramlását eredményezi. Ez az inzulin exocytosis általi felszabadulásához vezet. A glimepirid nagy kicserélődési rátával kötődik a béta-sejt egyik membránproteinjéhez, amely kapcsolatban van az ATP-érzékeny káliumcsatornával, de különbözik a szokásos szulfanilurea kötődési helytől. A hasnyálmirigyen kívül kifejtett hatásokhoz tartozik a perifériás szövetek inzulinérzékenységének javulása és a máj inzulinfelvételének a csökkenése. A glimepirid nagyon gyorsan növeli az izom- és zsírsejtek plazmamembránjában lévő aktív glükóz-transzport molekulák számát, ami a glükózfelvétel serkentését eredményezi. A glimepirid fokozza a glikozil-foszfatidil-inozitol-specifikus foszfolipáz-c aktivitását, ami összefüggésbe hozható az izolált izom- és zsírsejtekben a gyógyszer által kiváltott lipogenezissel és glikogenezissel. A glimepirid gátolja a máj glükóztermelését azáltal, hogy megemeli az intracellularis fruktóz-2,6-bifoszfát koncentrációt, ami viszont gátolja a glükoneogenezist. A legkisebb hatásos per os adag megközelítőleg 0,6 mg. A glimepirid hatása dózisfüggő és reprodukálható. Az akut fizikai terhelésre adott fiziológiás válasz, az inzulinszekréció csökkenése megmarad a glimepirid kezelés folyamán. Tekintet nélkül arra, hogy 30 perccel előbb vagy közvetlenül étkezés előtt adták a gyógyszert, nem volt lényeges különbség a hatásban. Diabeteses betegek esetében 24 órán keresztül tartó, jó anyagcserekontrollt lehet elérni napi egyetlen adaggal. Bár a glimepirid hidroxi-metabolitja csekély, de jelentős mértékben csökkentette a szérum glükózszinjét, ez a teljes gyógyszerhatásnak csupán egy kis részéért felelős. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok AVAGLIM 11

A glimepirid egyetlen oralis adagja 14 egészséges felnőtt önkéntesben nem befolyásolta jelentősen a roziglitazon steady state farmakokinetikáját. Nem tapasztalták a glimepirid AUC- és C max -értékeinek klinikailag jelentős csökkenését egészséges felnőtt önkéntesekben, akik 8 napon keresztül ismételten kaptak roziglitazont. Egy éhomi állapotban végzett bioekvivalencia vizsgálatban egyetlen 4 mg/4 mg-os kombinált tabletta bevétele után a roziglitazon AUC- és C max - és a glimepirid AUC-értéke biológiailag egyenértékű volt a 4 mg roziglitazon és 4 mg glimepirid egyidejű alkalmazásakor mérttel. Jóllakott állapotban a roziglitazon-glimepirid 4 mg/4 mg kombinációból a felszívódás sebessége és mértéke egyenértékű volt a 4 mg roziglitazon és 4 mg glimepirid egyidejű alkalmazásakor mérttel. A 4 mg/4 mg kombináció étellel történő bevétele megemelte a glimepirid expozíciót, az éhgyomorra történő bevételkor észleltekhez képest. A glimepirid AUC 0-t -, AUC 0-inf - és C max -értékei átlagosan 30%- kal, 19%-kal, ill. 55%-kal emelkedtek. A roziglitazon estében a C max érték kb. 32%-kal csökkent étkezéskor. A glimepirid AUC- és C max -értéke dózisarányosan emelkedett roziglitazon-glimepirid 4 mg/1 mg, 4 mg/2 mg és 4 mg/4 mg adását követően. A következő megállapítások az AVAGLIM egyes összetevőinek a farmakokinetikai tulajdonságara vonatkoznak. Roziglitazon Felszívódás A roziglitazon abszolút biohasznosulása mind 4 mg-os, mind 8 mg-os per os adag után közel 99%. A roziglitazon bevételét követően kb. 1 óra múlva észlelhető a plazma csúcskoncentráció. A terápiás dózistartományban a plazmakoncentráció megközelítően arányos az alkalmazott dózissal. A roziglitazon étellel történő bevétele nem befolyásolta a teljes expozíciót (AUC), noha a C max kissé (megközelítőleg 20-28%-kal) csökkent, a T max kissé (megközelítőleg 1,75 órával) megnyúlt, az éhgyomorra történő bevételkor észleltekhez képest. Ezek a kisebb változások klinikailag nem jelentősek, s ezért nem szükséges a roziglitazon bevételét az étkezéshez viszonyított meghatározott időponthoz kötni. A gyomor-ph emelkedése nem befolyásolja a roziglitazon felszívódását. Eloszlás A roziglitazon eloszlási térfogata egészséges önkéntesekben kb. 14 liter. A roziglitazon plazmafehérje kötődése nagy (kb. 99,8%), s ezt nem befolyásolja a koncentráció vagy az életkor. A fő metabolit (para-hidroxi-szulfát) igen nagy mértékben kötődik a plazmaproteinekhez (> 99,99%). Metabolizmus A roziglitazon nagy mértékben metabolizálódik, az anyavegyület változatlan formában nem ürül. A metabolizmus fő útja az N-demetiláció és a hidroxiláció, amit szulfát- és glükuronid-konjugáció követ. A fő metabolit (para-hidroxi-szulfát) szerepét a roziglitazon teljes antihyperglykaemiás hatásában, emberben még nem tisztázták teljesen, és nem kizárható, hogy a metabolit hozzájárulhat a hatáshoz. Ez azonban nem jelent gyógyszerbiztonsági problémát a célzott vagy speciális betegpopulációkban, mivel a májkárosodás ellenjavallatot képez, továbbá a III. fázisú vizsgálatokba nagyszámú időskorú, valamint enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő beteget vontak be. In vitro vizsgálatok bizonyítják, hogy a roziglitazont túlnyomórészt a CYP2C8 és csak kismértékben a CYP2C9 metabolizálja. Tekintettel arra, hogy in vitro a roziglitazonnak nincs jelentős gátló hatása a CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A vagy a 4A enzimekre, kicsi a valószínűsége, hogy metabolikus interakció lép fel a P450 enzimmel metabolizálódó gyógyszerekkel. A roziglitazon in vitro közepesen gátolta a CYP2C8-at (IC 50 18 µm), és kismértékben a CYP2C9-et (IC 50 50 µm) in vitro (lásd 4.5 pont). Egy in vivo 12

warfarinnal végzett gyógyszerkölcsönhatás vizsgálat azt mutatta, hogy a roziglitazon in vivo nem lép kölcsönhatásba a CYP2C9 szubsztrátjaival. Elimináció A roziglitazon teljes plazma-clearance-e kb. 3 liter/óra, és a roziglitazon terminális eliminációs felezési ideje kb. 3-4 óra. Nincs bizonyíték a roziglitazon váratlan felhalmozódására napi egy vagy kétszeri adagolás után. A roziglitazon kb. kétharmad részben a vizelettel ürül, mely az elimináció fő útjának tekinthető, míg a széklettel az adagnak kb. 25%-a ürül. A vizelet és a széklet nem tartalmaz változatlan formában ürülő hatóanyagot. A radioaktivitás terminális felezési ideje kb.130 óra, mutatva, hogy a metabolitok eliminációja nagyon lassú. Ismételt adagolásnál a metabolitok felhalmozódása várható a plazmában, különösen a fő metabolit (para-hidroxi-szulfát) esetében, amelynél a számított kumuláció nyolcszoros. Glimepirid Felszívódás Per os alkalmazás után a glimepirid teljes mértékben (100%) felszívódik a gyomor-bétraktusból. Egészséges egyéneken egyszeri per os adagokkal, és 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeken ismételt per os adagolással végzett vizsgálatokban a glimepirid jelentős felszívódását észlelték 1 órával a bevétel után, és a C max kb. 2,5 óra elteltével alakult ki. A dózis és a C max, valamint az AUC között lineáris összefügés van. Eloszlás Egészséges egyénekben intravénás adagolás után az eloszlási térfogat 8,8 l (113 ml/kg) volt, a teljes test clearance pedig 47,8 ml/perc. A fehérjekötődés 99,5% felett volt. Metabolizmus A glimepirid oxidatív biotranszformációval teljes mértékben metabolizálódik, mind intravénás, mind per os adagolás esetén. Főbb metabolitjai a ciklohexil-hidroxi-metil-származék (M1) és a karboxilszármazék (M2). A glimepirid M1-gyé történő biotranszformációjában a CYP2C9 is szerepet játszik. Az M1 egy vagy több citoszolikus enzim segítségével tovább metabolizálódik M2-vé. Egy állatmodellben, öszehasonlítva az anyavegyülettel, az M1, és nem az M2 rendelkezik a farmakológiai aktivitás mintegy 1/3-ával. Az M1 glükózcsökkentő hatásának klinikai jelentősége nem világos. Elimináció A glimepirid eiminációs felezési ideje megközelítőleg 5-8 óra. 14 C-glimepirid per os adása után a teljes radioaktivitás kb. 60%-a jelent meg a vizeletben 7 nap után, és a vizeletben visszanyert mennyiség 80-90%-át az M1 (túlnyomórészt) és az M2 tette ki. A teljes radioaktivitás kb. 40%-a jelent meg a székletben, és a székletben visszanyert mennyiség 70%-át az M1 és az M2 (túlnyomórészt) tette ki. Sem a vizeletben, sem a székletben nem jelent meg az anyavegyület. Intravénás adagolás után betegekben a glimepirid vagy M1 metabolitja nem választódott ki jelentős mértékben az epével. Különleges betegcsoportok Nemek: A nemek szerinti csoportosításban végzett populációs farmakokinetikai értékelés nem mutatott jelentős különbséget a roziglitazon vagy a glimepirid farmakokinetikájában a férfiak és a nők között. Időskor: Az életkor szerinti csoportosításban végzett populációs farmakokinetikai értékelés szerint az életkor nincs jelentős hatással a roziglitazon vagy a glimepirid farmakokinetikájára. Májkárosodás: Roziglitazon alkalmazása után közepes fokú májkárosodásban (Child-Pugh B) szevedő cirrhosisos betegekben a nem kötött C max és AUC 2-3-szorosa volt a normálértéknek. Az egyének közötti variabilitás nagy volt, a nem kötött AUC hétszeres eltérésével a betegek között. Glimepiriddel nem végeztek megfelelő farmakokinetikai vizsgálatokat funkcionális májkárosodásban szenvedő betegeken. Ezért májkárosodás esetén az AVAGLIM nem alkalmazható (lásd 4.3 pont). 13

Veseelégtelenség: A roziglitazon farmakokinetikája nem különbözik lényegesen a vesekárosodott, ill. tartósan dializált, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegekben. Renalis dialysist kapó betegek glimepirid-kezelésére vonatkozóan nincsenek adatok (lásd 4.3 pont). Egy glimepiriddel végzett többadagos dózisbeállító vizsgálatban, melyben 16 beteg, aki 2-es típusú diabetes mellitusban és vesekárosodásban szenvedett, napi 1 mg és 8 mg közötti adagokat kapott, 3 hónapon keresztül, azt találták, hogy azoknál a betegeknél, akikben a kreatinin-clearance 22 ml/perc alatt volt, csupán napi 1 mg-os adagolással is biztosítani lehetett a megfelelő vércukorszinteket (lásd 4.2 és 4.4 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az AVAGLIM-ben található gyógyszerek kombinációjával nem végeztek állatkísérleteket. A következő adatok külön-külön a roziglitazonnal, illetve a glimepiriddel végzett klinikai vizsgálatok eredményeiből származnak. Roziglitazon Az állatvizsgálatokban megfigyelt mellékhatások, melyeknek klinikai jelentősége lehet, a következők voltak: a plazmatérfogat növekedése, a vörösvértestszám csökkenésével és a szív súlyának növekedésével. A máj súlyának növekedése, a plazma ALT emelkedése (csak kutyákban) és a zsírszövet gyarapodása szintén megfigyelhető volt. Hasonló hatások voltak megfigyelhetők más tiazolidin-dionokkal is. Reprodukciós toxicitási vizsgálatok során patkányoknak a közép-késői gesztáció idejében adagolt roziglitazon foetalis elhalást, valamint a foetus retardált fejlődését eredményezte. Ezenkívül a roziglitazon gátolta az ovarialis progeszteron- és ösztradiolszintézist, és csökkentette ezen hormonok plazmaszintjét, ily módon befolyásolta az oestrus/menstruációs ciklust és a fertilitást (lásd 4.4 pont). Egy familiáris adenomatosus polyposis (FAP) állatmodellben a farmakológiailag aktív dózis 200-szorosában alkalmazott roziglitazon növelte a tumor mennyiségét a colonban. Ezen megfigyelés klinikai jelentősége nem ismert. Azonban a roziglitazon in vitro elősegítette a humán colon tumorsejtek differenciálódását és a mutagén változások visszafejlődését. Továbbá a roziglitazon az in vivo és in vitro genotoxicitási vizsgálatokban nem volt genotoxikus, és két rágcsálófajban élethosszig tartó roziglitazon-kezelés során nem észlelték colontumor kialakulását. Glimepirid A megfigyelt preklinikai hatások csak olyan expozícióknál fordultak elő, amelyek eléggé meghaladták a maximális emberi expozíciót ahhoz, hogy a klinikai alkalmazás szempontjából csekély legyen a jelentőségük, vagy a vegyület farmakodinámiás hatásának (hypoglykaemia) voltak tulajdoníthatóak. A hagyományos biztonságossági farmakológiai, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, carcinogenitási és reprodukciós toxicitási vizsgálatokat vették alapul. Az embryofoetalis fejlődésre és a pre-és postnatalis fejlődésre vonatkozó vizsgálatok során szem-rendellenességeket, csontrendszeri anomáliákat, vetélést és fokozott magzati halálozást észleltek. A reprodukciós toxicitási leletek összefüggésben lehetnek a glimepirid farmakodinámiás hatásával. A glimepirid kiválasztódik a laktáló patkányok tejébe. A nőstény patkányoknak adott nagy adagok a szopós patkánykölykökben hypoglykaemiát okozhatnak (lásd 4.6 pont). 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása 4/4 Tablettamag: A-típusú karboximetil-keményítő-nátrium Hipromellóz (E464) 14

Mikrokristályos cellulóz (E460) Laktóz-monhidrát Magnézium-sztearát. Filmbevonat: Hipromellóz (E464) Titán-dioxid (E171) Makrogol 400 Fekete vas-oxid (E172) Vörös vas-oxid (E172). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 6.4 Különleges tárolási előírások A gyógyszerkészítmény különleges tárolást nem igényel. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Átlátszatlan buborékfólia (PVC/PVDC/alumínium). 14, 28, 56 vagy 112 tablettát tartalmazó csomagolások. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Nagy-Britannia. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) internetes honlapján (http://www.emea.eu.int/) található. 15

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE AVAGLIM 8 mg/4 mg filmtabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 8 mg roziglitazon, roziglitazon-maleát formájában, és 4 mg glimepirid tablettánként. Segédanyag - laktózt tartalmaz (kb. 235 mg). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Piros, mindkét oldalán domború, lekerekített háromszögletű tabletta, egyik oldalán gsk, a másikon 8/4 jelzéssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Az AVAGLIM 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek kezelésére javasolt, akiknek az optimálisan adagolt szulfanilurea monoterápia nem biztosít megfelelő vércukorszint beállítást, valamint akik nem kaphatnak metformint ellenjavallat vagy intolerancia miatt. 4.2 Adagolás és alkalmazás Minden beteg AVAGLIM terápiáját egyénre szabottan kell meghatározni. Az AVAGLIM-kezelés megkezdése előtt a beteg megfelelő klinikai vizsgálatával kell megállapítani a hypoglykaemia kialakulásának a kockázatát (lásd 4.4 pont). Az AVAGLIM-et naponta egyszer kell szedni, röviddel étkezés (általában a napi első főétkezés) előtt vagy közben. Ha egy adag kimaradt, nem szabad a következő adagot megemelni. Olyan betegek, akiknek a glimepirid monoterápia (rendszerint 4 mg) nem biztosít megfelelő vércukorszint beállítást. Az egyidejű alkalmazást kell mérlegelni, mielőtt a beteget átállítják AVAGLIM-re. Ahol az klinikailag helyes, mérlegelhető a közvetlen átállítás glimepirid monoterápiáról AVAGLIM-re. A kezdő adag 4 mg/nap roziglitazon és 4 mg/nap glimepirid (egy AVAGLIM 4 mg/4 mg tabletta formájában). Olyan betegek, akiknél nem érhető el a vércukorszint beállítása egyéb, monoterápiában adott szulfanilureával, a maximális dózis legalább felét alkalmazva (a klórpropamid kivételével, lásd 4.4 pont). 4 mg roziglitazont kell adni, a már szedett szulfanilurea adagja mellett. Ha ennél az adagolásnál már stabil a vércukorszint beállítás, elindítható az AVAGLIM, naponta egyszer 4 mg roziglitazon/4 mg glimepirid kezdő adaggal. 16

Az AVAGLIM alkalmazható a korábban megkezdett kettős oralis terápiában egyidejűleg adott szulfanilurea és roziglitazon helyettesítésére abban az esetben, ha a beteg a szulfanilurea maximális adagjának legalább a felét kapja. A roziglitazon összetevő dózisa 8 hét után szükség esetén emelhető. Az ajánlott maximális napi adag 8 mg roziglitazon/4 mg glimepirid (naponta egyszer egy AVAGLIM 8 mg/4 mg tabletta formájában adva). Ha hypoglykaemiás tünetek jelentkeznek, a beteget vissza kell állítani az egyidejű külön gyógyszerszedésre, és a glimepirid dózisát megfelelően módosítani kell. Időskorúak A veseműködés csökkenésének lehetősége miatt idős betegeknél az AVAGLIM-kezelés megkezdése és fenntartása során szoros orvosi megfigyelés szükséges, tekintettel a hypoglykaemia iránti nagyobb fogékonyságra (lásd 4.4 pont). Vesekárosodában szenvedő betegek Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance 30-80 ml/perc): - A glimepiridtől eltérő szulfanilurea-kezelésekről AVAGLIM-re történő váltáskor fokozott lehet a hypoglykaemia kockázata (lásd 4.4 pont). Megfelelő ellenőrzés javasolt. Az AVAGLIM ellenjavallt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (30 ml/perc alatti kreatinin-clearance, lásd 4.3 pont). Májkárosodában szenvedő betegek Az AVAGLIM ellenjavallt májkárosodásban szenvedő betegeknek (lásd 4.3 pont). Gyermekek és serdülőkorúak Az AVAGLIM nem javallott 18 életév alatti gyermekek számára a biztonságossági és hatékonysági adatok hiánya miatt. 4.3 Ellenjavallatok Az AVAGLIM alkalmazása ellenjavallt a következő esetekben: túlérzékenység roziglitazonra, glimepiridre, egyéb szulfanilureákra vagy szulfonamidokra vagy bármely segédanyagra szívelégtelenség vagy az anamnézisben előforduló szívelégtelenség (NYHA I-IV fokozat) májkárosodás súlyos vesekárosodás, vagyis 30 ml/perc alatti kreatinin-clearance (beleértve a renalis dialysist) inzulin dependens diabetes diabeteses ketoacidosis vagy diabeteses coma. Az AVAGLIM inzulinnal kombinált adása is ellenjavallt (lásd 4.4 pont). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az AVAGLIM metforminnal kombinált adása nem javasolt, ezért nem alkalmazható a diabetes hármas oralis terápiájában. A következő megállapítások az AVAGLIM-re vagy a két külön hatóanyagra (roziglitazonra és glimepiridre) vonatkoznak. Hypoglykaemia AVAGLIM-et szedő betegeknél fennálhat a dózisfüggő hypoglykaemia veszélye (lásd 4.8 pont). Ajánlatos, hogy az egyidejű roziglitazon és klórpropamid-kezelést kapó betegeket ne állítsák át AVAGLIM-re, mivel a klórpropamid felezési ideje hosszú, és emiatt fokozódhat a hypoglykaemia 17

kockázata. Ha fennállnak a hypoglykaemia rizikófaktorai (köztük veseelégtelenség, alacsony testsúly, rosszultápláltság, bizonyos egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont) vagy a beteg életmódja változik), szükségessé válhat a beteg visszaállítása az együttes kezelésre, valamint a glimepirid adagolás beállítása kisebb dózisra. Stresszhelyzetekben (pl. trauma, műtét, fertőzések) mérlegelni kell az inzulinra történő átállítást. Folyadékretenció és szívelégtelenség A roziglitazon dózisfüggő folyadékretenciót okozhat, ami a szívelégtelenséget súlyosbíthatja vagy kiválthatja. A folyadékretenció jeleit és tüneteit, köztük a súlygyarapodást, monitorozni kell. Egyénenként kell értékeni a folyadékretenció lehetséges szerepét a súlygyarapodásban. Gyors és nagyfokú súlygyarapodást nagyon ritkán észleltek a folyadékretenció jeleként. A betegeknél figyelni kell a szívelégtelenség jeleit és tüneteit, különösen azokat, akiknél csökkent a szív rezerv kapacitása. A roziglitazon adását fel kell függeszteni a cardialis status bármiféle rosszabbodásakor. A szívelégtelenség gyakoriságának növekedését figyelték meg azokban a klinikai vizsgálatokban, amikor a roziglitazont inzulinnal kombinálva adták (lásd 4.3 pont). Gyakrabban számoltak be még szívelégtelenségről már korábban szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, idősebb betegeknél, valamint enyhe és közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedőknél is. Mivel a nem szteroid gyulladáscsökkentők és a roziglitazon folyadékretenciót okoznak, ezért együttes adásuk növeli az oedema rizikóját. A májfunkció monitorozása A posztmarketing időszakban ritkán előfordult hepatocellularis dysfunctio (lásd 4.8 pont). Korlátozott a tapasztalat a roziglitazonnal olyan betegeken, akikben a májenzimértékek magasak (az ALT a normálérték felső határának > 2,5-szerese). Ezért a májenzimértékeket minden betegben ellenőrizni kell az AVAGLIM-kezelés megkezdése előtt, azután pedig a klinikai megítélés alapján meghatározott időközönként. Az AVAGLIM terápia nem kezdhető meg olyan betegeknél, akikben a kindulási májenzimértékek emelkedettek (az ALT a normálérték felső határának > 2,5-szerese), vagy valamely más, májbetegségre utaló tünetük van. Amennyiben az ALT-értékek a roziglitazon terápia alatt a normálérték felső határának háromszorosa fölé emelkednek, a májenzimszinteket a lehető leghamarabb újra meg kell mérni. Amennyiben az ALT-érték továbbra is magasabb, mint a normálérték felső határának háromszorosa, úgy a terápiát félbe kell szakítani. Ha a betegnél májműködési zavarra utaló jelek alakulnak ki, például megmagyarázhatatlan eredetű hányinger, hányás, hasi fájdalom, fáradtság, anorexia és/vagy sötét vizelet, a májenzimeket ellenőrizni kell. A laboratóriumi eredményektől függő klinikai értékelés alapján lehet eldönteni, hogy folytatható-e az AVAGLIM terápia. Ha sárgaság lép fel, a gyógyszeres kezelést le kell állítani. Vesekárosodában szenvedő betegek Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30-80 ml/perc) szenvedő betegeknél fokozott lehet a hypoglykaemia kockázata (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont). Megfelelő monitorozás ajánlott. Premenopauzában lévő, anovulatiós nők Premenopausában lévő nőbetegek klinikai vizsgálatokban kaptak roziglitazont. Annak ellenére, hogy a preklinikai vizsgálatokban észleltek hormonalis eltéréseket (lásd 5.3 pont), menstruációs zavarokkal járó, jelentős nemkívánatos hatásokat nem észleltek. Az inzulinérzékenység javulásának következtében az ovuláció újra megindulhat azokban a betegekben, akik az inzulin-rezisztencia miatt nem ovulálnak. A betegeket figyelmeztetni kell a terhesség rizikóira (lásd 4.6 pont). Súlygyarapodás A roziglitazonnal végzett klinikai vizsgálatokban dózisfüggő súlygyarapodást észleltek, ezért az AVAGLIM-et szedő betegek testsúlyát gondosan ellenőrizni kell. Hematológiai ellenőrzés A roziglitazon-kezeléshez dózisfüggő hemoglobinszint-csökkenés társul. Azoknál a betegeknél, akiknek a hemoglobinszintje a kezelés megkezdése előtt alacsony, fokozott az anaemia kockázata az AVAGLIM-kezelés alatt. 18

A hematológiai paraméterek (különösen a leukocyták és a thrombocyták) időszakos ellenőrzése szükséges AVAGLIM-kezelés alatt. Együttes adása egyéb gyógyszerekkel A roziglitazon óvatosan adható CYP2C8 inhibitorok (pl. gemfibrozil) vagy induktorok (pl. rifampicin) alkalmazásával egyidejűleg. A glimepirid óvatosan adható CYP2C9 inhibitorok (pl. flukonazol) vagy induktorok alkalmazásával egyidejűleg (lásd 4.5 pont). A vércukorszint beállítást gondosan ellenőrizni kell. Az AVAGLIM adagjának ajánlott adagolási tartományon belüli módosítását vagy a diabetes kezelésének megváltoztatását meg kell fontolni. Laktóz intolerancia Az AVAGLIM tabletta laktózt is tartalmaz, ezért a ritka örökletes galaktóz intolerancia, a lapp laktázhiány vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavar esetén nem alkalmazható. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az AVAGLIM-mel nem végeztek szabályszerű interakciós vizsgálatokat. Azonban a klinikai vizsgálatokban, valamint a kiterjedt klinikai használat során a hatóanyagok együttes adása semmilyen váratlan kölcsönhatást nem okozott. A következő megállapítások az egyes hatóanyagokra (roziglitazon és glimepirid) vonatkoznak. Roziglitazon In vitro kísérletekben kimutatták, hogy a roziglitazont főként a CYP2C8 metabolizálja, a CYP2C9 metabolikus út kevésbé jelentős. Nem várható klinikailag jelentős kölcsönhatás a CYP2C9 szubsztrátjaival vagy inhibitoraival. A roziglitazon együttadása gemfibrozillal (a CYP2C8 inhibitora) a roziglitazon plazmakoncentrációjának kétszeres emelkedését eredményezte. Mivel fennáll a lehetősége a dózisfüggő nemkívánatos reakciók fokozott kockázatának, szükség lehet a roziglitazon adagjának csökkentésére. Meg kell fontolni a vércukorszint beállítás gondos monitorozását (lásd 4.4 pont). A roziglitazon együttadása rifampicinnel (a CYP2C8 induktora) a roziglitazon plazmakoncentráció 66%-os csökkenését eredményezte. Nem zárható ki, hogy más induktorok (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, orbáncfű) is befolyásolhatják a roziglitazon expozíciót. Lehet, hogy a roziglitazon adagját emelni kell. Meg kell fontolni a vércukorszint beállítás gondos monitorozását (lásd 4.4 pont). A roziglitazont együtt adva metformin, glimepirid, glibenklamid és akarbóz oralis antidiabetikumokkal, klinikailag jelentős farmakokinetikai interakció nem alakult ki. Nem észleltek klinikailag jelentős interakciót digoxinnal, a CYP2C9 szubsztrát warfarinnal, a CYP3A4 szubsztrát nifedipinnel, etinilösztradiollal vagy noretiszteronnal, amikor ezeket roziglitazonnal adták együtt. Glimepirid Ha a glimepiridet más gyógyszerekkel egyidejűleg adják, a glimepirid hypoglykaemiás hatásának mind a nemkívánatos növekedése, mind a csökkenése előfordulhat. Emiatt a beteg más gyógyszert csak a kezelőorvos tudomásával (vagy rendelésére) szedhet. A glimepiridet a citokróm P450 2C9 (CYP2C9) metabolizálja. Ismert, hogy metabolizmusát befolyásolják az együtt adott CYP2C9 induktorok (pl. rifampicin) vagy inhibitorok (pl. flukonazol). Egy, a szakirodalomban közölt in vivo interakciós vizsgálatban a flukonazol, az egyik legerősebb CYP2C9 inhibitor, megközelítőleg kétszeresére emelte a glimepirid AUC-értékét. 19

A glimepiriddel és más szulfanilureákkal szerzett tapasztalatok alapján a következő kölcsönhatásokat kell megemlíteni. A vércukorszint-csökkentő hatás fokozódása és így esetenként hypoglykaemia fordulhat elő az alábbi gyógyszerek alkalmazásakor, pl.: fenilbutazon, azapropazon és oxifenbutazon, inzulin és oralis antidiabetikumok, metformin, szalicilátok és p-amino-szalicilsav, anabolikus szteroidok és férfi nemi hormonok, kloramfenikol, kumarin típusú antikoagulánsok, fenfluramin, fibrátok, ACE-inhibitorok, fluoxetin, allopurinol, szimpatolitikumok, ciklo-, tro- és ifoszfamidok, szulfinpirazon, egyes hosszú hatású szulfonamidok, tetraciklinek, MAO-inhibitorok, kinolon antibiotikumok, probenecid, mikonazol, pentoxifillin (nagy parenterális adag), tritokalin, flukonazol. A vércukorszint-csökkentő hatás gyengülése, és így a vércukorszint emelkedése fordulhat elő az alábbi gyógyszerek alkalmazásakor, pl.: ösztrogének és progesztogének, szaluretikumok, tiazid diuretikumok, pajzsmirigy stimuláló szerek, glükokortikoidok, fenotiazin-származékok, klórpromazin, adrenalin és szimpatomimetikumok, nikotinsav (nagy adagok) és nikotinsav-származékok, hashajtók (tartós alkalmazás), fenitoin, diazoxid, glukagon, barbiturátok és rifampicin, acetazolamid. H 2 -antagonisták, béta-blokkolók, klonidin és reszerpin hatására erősödhet vagy gyengülhet a vércukorszint-csökkentő hatás. Szimpatolitikus gyógyszerek, mint béta-blokkolók, klonidin, guanetidin és reszerpin hatására csökkenhetnek vagy hiányozhatnak a hypoglykaemiával szembeni adrenerg ellenreguláció tünetei. Az alkoholfogyasztás előre ki nem számítható módon erősítheti vagy gyengítheti a glimepirid hypoglykaemiás hatását. A glimepirid erősítheti vagy gyengítheti a kumarin-származékok hatását. 4.6 Terhesség és szoptatás Nem állnak rendelkezésre sem preklinikai, sem klinikai adatok az AVAGLIM terhesség vagy szoptatás alatti alkalmazásával kapcsolatban. A hatóanyagok (roziglitazon és glimepirid) terhes nőkön történő alkalmazására vonatkozóan sincs elegendő adat. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. 20