I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

Átírás

1 I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

2 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE AVAGLIM 4 mg/4 mg filmtabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 4 mg roziglitazon, roziglitazon-maleát formájában, és 4 mg glimepirid tablettánként. Segédanyag - laktózt tartalmaz (kb. 104 mg). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Rózsaszín, lekerekített háromszögletű tabletta, egyik oldalán gsk, a másikon 4/4 jelzéssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Az AVAGLIM 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek kezelésére javasolt, akiknek az optimálisan adagolt szulfanilurea monoterápia nem biztosít megfelelő vércukorszint beállítást, valamint akik nem kaphatnak metformint ellenjavallat vagy intolerancia miatt. 4.2 Adagolás és alkalmazás Minden beteg AVAGLIM terápiáját egyénre szabottan kell meghatározni. Az AVAGLIM-kezelés megkezdése előtt a beteg megfelelő klinikai vizsgálatával kell megállapítani a hypoglykaemia kialakulásának a kockázatát (lásd 4.4 pont). Az AVAGLIM-et naponta egyszer kell szedni, röviddel étkezés (általában a napi első főétkezés) előtt vagy közben. Ha egy adag kimaradt, nem szabad a következő adagot megemelni. Olyan betegek, akiknek a glimepirid monoterápia (rendszerint 4 mg) nem biztosít megfelelővércukorszint beállítást. Az egyidejű alkalmazást kell mérlegelni, mielőtt a beteget átállítják AVAGLIM-re. Ahol az klinikailag helyes, mérlegelhető a közvetlen átállítás glimepirid monoterápiáról AVAGLIM-re. A kezdő adag 4 mg/nap roziglitazon és 4 mg/nap glimepirid (egy AVAGLIM 4 mg/4 mg tabletta formájában). Olyan betegek, akiknél nem érhető el a vércukorszint beállítása egyéb, monoterápiában adott szulfanilureával, a maximális dózis legalább felét alkalmazva (a klórpropamid kivételével, lásd 4.4 pont). 4 mg roziglitazont kell adni, a már szedett szulfanilurea adagja mellett. Ha ennél az adagolásnál már stabil a vércukorszint beállítása, elindítható az AVAGLIM, naponta egyszer 4 mg roziglitazon/4 mg glimepirid kezdő adaggal. Az AVAGLIM alkalmazható a korábban megkezdett kettős oralis terápiában egyidejűleg adott szulfanilurea és roziglitazon helyettesítésére abban az esetben, ha a beteg a szulfanilurea maximális adagjának legalább a felét kapja. A roziglitazon összetevő dózisa 8 hét után szükség esetén emelhető. Az ajánlott maximális napi adag 8 mg roziglitazon/4 mg glimepirid (naponta egyszer egy AVAGLIM 8 mg/4 mg tabletta formájában adva). A betegnél a folyadékretencióra utaló mellékhatások kialakulási kockázatának megfelelő 2

3 klinikai értékelése után a roziglitazon összetevő adagjának napi 8 mg-ra történő emelésekor óvatosan kell eljárni (lásd 4.4 és 4.8 pont). Ha hypoglykaemiás tünetek jelentkeznek, a beteget vissza kell állítani az egyidejű külön gyógyszerszedésre, és a glimepirid dózisát megfelelően módosítani kell. Időskorúak A veseműködés csökkenésének lehetősége miatt idős betegeknél az AVAGLIM-kezelés megkezdése és fenntartása során szoros orvosi megfigyelés szükséges, tekintettel a hypoglykaemia iránti nagyobb fogékonyságra (lásd 4.4 pont). Vesekárosodában szenvedő betegek Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance ml/perc): - A glimepiridtől eltérő szulfanilurea-kezelésekről AVAGLIM-re történő váltáskor fokozott lehet a hypoglykaemia kockázata (lásd 4.4 pont). Megfelelő ellenőrzés javasolt. Az AVAGLIM ellenjavallt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (30 ml/perc alatti kreatinin-clearance, lásd 4.3 pont). Májkárosodában szenvedő betegek Az AVAGLIM ellenjavallt májkárosodásban szenvedő betegeknek (lásd 4.3 pont). Gyermekek és serdülőkorúak Az AVAGLIM nem javallott 18 életév alatti gyermekek számára a biztonságossági és hatékonysági adatok hiánya miatt. 4.3 Ellenjavallatok Az AVAGLIM alkalmazása ellenjavallt a következő esetekben: túlérzékenység roziglitazonra, glimepiridre, egyéb szulfanilureákra vagy szulfonamidokra vagy bármely segédanyagra szívelégtelenség vagy az anamnézisben előforduló szívelégtelenség (NYHA I-IV fokozat) akut coronaria szindróma (instabil angina, NSTEMI és STEMI) (lásd 4.4 pont) májkárosodás súlyos vesekárosodás, vagyis 30 ml/perc alatti kreatinin-clearance (beleértve a renalis dialysist) inzulin dependens diabetes diabeteses ketoacidosis vagy diabeteses coma. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az AVAGLIM metforminnal kombinált adása nem javasolt, ezért nem alkalmazható a diabetes hármas oralis terápiájában. A következő megállapítások az AVAGLIM-re vagy a két külön hatóanyagra (roziglitazonra és glimepiridre) vonatkoznak. Hypoglykaemia AVAGLIM-et szedő betegeknél fennálhat a dózisfüggő hypoglykaemia veszélye (lásd 4.8 pont). Ajánlatos, hogy az egyidejű roziglitazon és klórpropamid kezelést kapó betegeket ne állítsák át AVAGLIM-re, mivel a klórpropamid felezési ideje hosszú, és emiatt fokozódhat a hypoglykaemia kockázata. Ha fennállnak a hypoglykaemia rizikófaktorai (köztük veseelégtelenség, alacsony testsúly, rosszultápláltság, bizonyos egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont) vagy a beteg életmódja változik), szükségessé válhat a beteg visszaállítása az együttes kezelésre, valamint a glimepirid adagolás beállítása kisebb dózisra. Stresszhelyzetekben (pl. trauma, műtét, fertőzések) mérlegelni kell az inzulinra történő átállítást. Folyadékretenció és szívelégtelenség A tiazolidin-dionok folyadékretenciót okozhatnak, ami a pangásos szívelégtelenség jeleit vagy tüneteit súlyosbíthatja vagy kiválthatja. A roziglitazon dózisfüggő folyadékretenciót okozhat. Egyénenként 3

4 kell értékeni a folyadékretenció lehetséges szerepét a súlygyarapodásban, mivel gyors és nagyfokú súlygyarapodást nagyon ritkán észleltek a folyadékretenció jeleként. Minden betegnél, különösen azoknál, akik egyidejűleg inzulin-kezelést is kapnak, akiknél fennáll a szívelégtelenség kockázata és akiknél csökkent a szív rezerv kapacitása, monitorozni kell a folyadékretencióra utaló mellékhatásokat, köztük a súlygyarapodás és a szívelégtelenség jeleit és tüneteit. A roziglitazon adását fel kell függeszteni a cardialis status bármiféle rosszabbodásakor. Gyakrabban számoltak be még szívelégtelenségről már korábban szívelégtelenségben szenvedő betegeknél is. Oedemát és szívelégtelenséget ugyancsak gyakrabban jelentettek idősebb betegeknél, valamint enyhe és közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedőknél is. Óvatosság szükséges a 75 évesnél idősebb betegek esetében, mivel ezzel a betegcsoporttal kapcsolatban kevés a tapasztalat. Mivel a nem szteroid gyulladáscsökkentők és a roziglitazon folyadékretenciót okoznak, ezért együttes adásuk növeli az oedema rizikóját. Kombináció inzulinnal A szívelégtelenség gyakoribb előfordulását figyelték meg klinikai vizsgálatokban, amikor a roziglitazont inzulinnal kombinációban alkalmazták. Mind az inzulin, mind a roziglitazon folyadékretencióval jár, egyidejű alkalmazásuk fokozhatja az oedema kockázatát, és növelheti az ischaemiás szívbetegség kockázatát is. A már beállított roziglitazon-kezeléshez csak kivételes esetben, és szoros ellenőrzés mellett adható inzulin. Myocardialis ischaemia Negyvenkét rövidtávú klinikai vizsgálat összesített adatainak retrospektív elemzése arra utal, hogy a roziglitazon-kezelés a myocardialis ischaemiás események fokozott kockázatával járhat együtt. Azonban, a cardialis ischaemia kockázatára vonatkozóan rendelkezésre álló adatok összességükben nem meggyőzőek (lásd 4.8 pont). Korlátozott mennyiségű klinikai vizsgálati adat áll rendelkezésre ischaemiás szívbetegségben és/vagy perifériás artériás betegségben szenvedő betegek vonatkozásában. Ezért elővigyázatosságból, roziglitazon alkalmazása ezen betegeknél nem ajánlott, különösen azoknál nem, akiknek myocardialis ischaemiás tünetei vannak. Akut coronaria szindróma (ACS) A roziglitazonnal végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban ACS-n átesett betegeket nem vizsgáltak. Tekintettel a szívelégtelenség kialakulásának eshetőségére ezen betegeknél, roziglitazon-kezelés nem kezdhető el akut coronaria esemény fennállásakor, és azt fel kell függeszteni az akut fázis idejére (lásd 4.3 pont). A májfunkció monitorozása A posztmarketing időszakban ritkán előfordult hepatocellularis dysfunctio (lásd 4.8 pont). Korlátozott a tapasztalat a roziglitazonnal olyan betegeken, akikben a májenzimértékek magasak (az ALT a normálérték felső határának > 2,5-szerese). Ezért a májenzimértékeket minden betegben ellenőrizni kell az AVAGLIM-kezelés megkezdése előtt, azután pedig a klinikai megítélés alapján meghatározott időközönként. Az AVAGLIM terápia nem kezdhető meg olyan betegeknél, akikben a kindulási májenzimértékek emelkedettek (az ALT a normálérték felső határának > 2,5-szerese), vagy valamely más, májbetegségre utaló tünetük van. Amennyiben az ALT-értékek a roziglitazon-terápia alatt a normálérték felső határának háromszorosa fölé emelkednek, a májenzimszinteket a lehető leghamarabb újra meg kell mérni. Amennyiben az ALT-érték továbbra is magasabb, mint a normálérték felső határának háromszorosa, úgy a terápiát félbe kell szakítani. Ha a betegnél májműködési zavarra utaló jelek alakulnak ki, például megmagyarázhatatlan eredetű hányinger, hányás, hasi fájdalom, fáradtság, anorexia és/vagy sötét vizelet, a májenzimeket ellenőrizni kell. A laboratóriumi eredményektől függő klinikai értékelés alapján lehet eldönteni, hogy folytatható-e az AVAGLIM terápia. Ha sárgaság lép fel, a gyógyszeres kezelést le kell állítani. Szembetegségek A posztmarketing időszakban tiazolidin-dionok, köztük roziglitazon alkalmazásakor a látásélesség csökkenésével járó új diabeteses macula oedema kialakulásáról vagy a meglévő rosszabbodásáról számoltak be. Számos érintett beteg egyidejű perifériás oedemát is jelzett. Nem egyértelmű hogy van-e közvetlen kapcsolat a roziglitazon és a macula oedema között, de ha a betegnek a 4

5 látásélességével kapcsolatos panasza van, a kezelőorvosnak gondolnia kell a macula oedema lehetőségére, és meg kell fontolja, hogy szemészeti kivizsgálásra küldje a beteget. Vesekárosodában szenvedő betegek Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance ml/perc) szenvedő betegeknél fokozott lehet a hypoglykaemia kockázata (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont). Megfelelő monitorozás ajánlott. Premenopauzában lévő, anovulatiós nők Premenopausában lévő nőbetegek klinikai vizsgálatokban kaptak roziglitazont. Annak ellenére, hogy a preklinikai vizsgálatokban észleltek hormonalis eltéréseket (lásd 5.3 pont), menstruációs zavarokkal járó, jelentős nemkívánatos hatásokat nem észleltek. Az inzulinérzékenység javulásának következtében az ovuláció újra megindulhat azokban a betegekben, akik az inzulin-rezisztencia miatt nem ovulálnak. A betegeket figyelmeztetni kell a terhesség rizikóira (lásd 4.6 pont). Súlygyarapodás A roziglitazonnal végzett klinikai vizsgálatokban dózisfüggő súlygyarapodást észleltek, amely nagyobb mértékű volt, amikor inzulinnal kombinációban adták. Ezért a testsúlyt gondosan ellenőrizni kell, tekintettel arra, hogy ez a folyadékretenció következménye lehet, amihez szívelégtelenség társulhat. Hematológiai ellenőrzés A roziglitazon kezeléshez dózisfüggő hemoglobinszint-csökkenés társul. Azoknál a betegeknél, akiknek a hemoglobinszintje a kezelés megkezdése előtt alacsony, fokozott az anaemia kockázata az AVAGLIM-kezelés alatt. A hematológiai paraméterek (különösen a leukocyták és a thrombocyták) időszakos ellenőrzése szükséges AVAGLIM-kezelés alatt. G6PD-hiányban szenvedő betegek szulfanilurea készítményekkel történő kezelése haemolyticus anaemiát okozhat. Mivel a glimepirid kémiailag a szulfanilureák csoportjába tartozik, G6PD-hiányban szenvedő betegek esetében óvatosság szükséges, és alternatívaként egy nem-szulfanilurea származék alkalmazása mérlegelendő. Csontbetegségek Hosszútávú vizsgálatokban a csonttörések gyakoribb előfordulását figyelték meg, különösen a roziglitazont szedő nőbetegeknél (lásd 4.8 pont). A törések többsége a felső végtagokon és az alsó végtagok disztális részén következett be. Nőknél ezt a gyakoribb előfordulást a kezelés első éve után észlelték, és az a hossszú távú kezelés egész időtartama alatt megmaradt. A csonttörések kockázatára gondolni kell a roziglitazonnal kezelt betegek, különösen a nőbetegek gondozása során. Együttes adása egyéb gyógyszerekkel A roziglitazon óvatosan adható CYP2C8 inhibitorok (pl. gemfibrozil) vagy induktorok (pl. rifampicin) alkalmazásával egyidejűleg. A glimepirid óvatosan adható CYP2C9 inhibitorok (pl. flukonazol) vagy induktorok alkalmazásával egyidejűleg (lásd 4.5 pont). A vércukorszint beállítást gondosan ellenőrizni kell. Az AVAGLIM adagjának ajánlott adagolási tartományon belüli módosítását vagy a diabetes kezelésének megváltoztatását meg kell fontolni. Laktóz intolerancia Az AVAGLIM tabletta laktózt is tartalmaz, ezért a ritka örökletes galaktóz intolerancia, a lapp laktázhiány vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavar esetén nem alkalmazható. 5

6 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az AVAGLIM-mel nem végeztek szabályszerű interakciós vizsgálatokat. Azonban a klinikai vizsgálatokban, valamint a kiterjedt klinikai használat során a hatóanyagok együttes adása semmilyen váratlan kölcsönhatást nem okozott. A következő megállapítások az egyes hatóanyagokra (roziglitazon és glimepirid) vonatkoznak. Roziglitazon In vitro kísérletekben kimutatták, hogy a roziglitazont főként a CYP2C8 metabolizálja, a CYP2C9 metabolikus út kevésbé jelentős. Nem várható klinikailag jelentős kölcsönhatás a CYP2C9 szubsztrátjaival vagy inhibitoraival. A roziglitazon együttadása gemfibrozillal (a CYP2C8 inhibitora) a roziglitazon plazmakoncentrációjának kétszeres emelkedését eredményezte. Mivel fennáll a lehetősége a dózisfüggő nemkívánatos reakciók fokozott kockázatának, szükség lehet a roziglitazon adagjának csökkentésére. Meg kell fontolni a vércukorszint beállítás gondos monitorozását (lásd 4.4 pont). A roziglitazon együttadása rifampicinnel (a CYP2C8 induktora) a roziglitazon plazmakoncentráció 66%-os csökkenését eredményezte. Nem zárható ki, hogy más induktorok (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, orbáncfű) is befolyásolhatják a roziglitazon expozíciót. Lehet, hogy a roziglitazon adagját emelni kell. Meg kell fontolni a vércukorszint beállítás gondos monitorozását (lásd 4.4 pont). A roziglitazont együtt adva metformin, glimepirid, glibenklamid és akarbóz oralis antidiabetikumokkal, klinikailag jelentős farmakokinetikai interakció nem alakult ki. Nem észleltek klinikailag jelentős interakciót digoxinnal, a CYP2C9 szubsztrát warfarinnal, a CYP3A4 szubsztrát nifedipinnel, etinilösztradiollal vagy noretiszteronnal, amikor ezeket roziglitazonnal adták együtt. Glimepirid Ha a glimepiridet más gyógyszerekkel egyidejűleg adják, a glimepirid hypoglykaemiás hatásának mind a nemkívánatos növekedése, mind a csökkenése előfordulhat. Emiatt a beteg más gyógyszert csak a kezelőorvos tudomásával (vagy rendelésére) szedhet. A glimepiridet a citokróm P450 2C9 (CYP2C9) metabolizálja. Ismert, hogy metabolizmusát befolyásolják az együtt adott CYP2C9 induktorok (pl. rifampicin) vagy inhibitorok (pl. flukonazol). Egy, a szakirodalomban közölt in vivo interakciós vizsgálatban a flukonazol, az egyik legerősebb CYP2C9 inhibitor, megközelítőleg kétszeresére emelte a glimepirid AUC-értékét. A glimepiriddel és más szulfanilureákkal szerzett tapasztalatok alapján a következő kölcsönhatásokat kell megemlíteni. A vércukorszint-csökkentő hatás fokozódása és így esetenként hypoglykaemia fordulhat elő az alábbi gyógyszerek alkalmazásakor, pl.: fenilbutazon, azapropazon és oxifenbutazon, inzulin és oralis antidiabetikumok, metformin, szalicilátok és p-amino-szalicilsav, anabolikus szteroidok és férfi nemi hormonok, kloramfenikol, kumarin típusú antikoagulánsok, fenfluramin, fibrátok, ACE-inhibitorok, fluoxetin, allopurinol, szulfinpirazon, egyes hosszú hatású szulfonamidok, tetraciklinek, MAO-inhibitorok, kinolon antibiotikumok, probenecid, mikonazol, pentoxifillin (nagy parenterális adag), tritokalin, flukonazol. 6

7 szimpatolitikumok, ciklo-, tro- és ifoszfamidok, A vércukorszint-csökkentő hatás gyengülése, és így a vércukorszint emelkedése fordulhat elő az alábbi gyógyszerek alkalmazásakor, pl.: ösztrogének és progesztogének, szaluretikumok, tiazid diuretikumok, pajzsmirigy stimuláló szerek, glükokortikoidok, fenotiazin-származékok, klórpromazin, adrenalin és szimpatomimetikumok, nikotinsav (nagy adagok) és nikotinsav-származékok, hashajtók (tartós alkalmazás), fenitoin, diazoxid, glukagon, barbiturátok és rifampicin, acetazolamid. H 2 -antagonisták, béta-blokkolók, klonidin és reszerpin hatására erősödhet vagy gyengülhet a vércukorszint-csökkentő hatás. Szimpatolitikus gyógyszerek, mint béta-blokkolók, klonidin, guanetidin és reszerpin hatására csökkenhetnek vagy hiányozhatnak a hypoglykaemiával szembeni adrenerg ellenreguláció tünetei. Az alkoholfogyasztás előre ki nem számítható módon erősítheti vagy gyengítheti a glimepirid hypoglykaemiás hatását. A glimepirid erősítheti vagy gyengítheti a kumarin-származékok hatását. 4.6 Terhesség és szoptatás Nem állnak rendelkezésre sem preklinikai, sem klinikai adatok az AVAGLIM terhesség vagy szoptatás alatti alkalmazásával kapcsolatban. Beszámoltak arról, hogy a roziglitazon emberben átjut a placentán, és kimutatható a foetalis szövetekben. A hatóanyagok (roziglitazon és glimepirid) terhes nőkön történő alkalmazására vonatkozóan sincs elegendő adat. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Ezért az AVAGLIM terhesség alatt nem adható, és inzulin alkalmazása ajánlott. Amennyiben a beteg gyermeket szeretne vagy a kezelés ideje alatt teherbe esne, az AVAGLIM-kezelést fel kell függeszteni. A roziglitazont és a glimepiridet is kimutatták a kísérleti állatok tejében. Nem tudni, hogy a szoptatás gyógyszer-expozíciónak teszi-e ki a csecsemőt. Ezért az AVAGLIM szoptatás ideje alatt nem adható. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal gondolni kell a hypoglykaemia lehetőségére annak mérlegelésekor, hogy a beteg képes-e ítélőképességet, motoros és kognitív készséget igénylő feladatok elvégzésére (pl. gépjárművezetés). 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az alábbi mellékhatások az AVAGLIM mindegyik összetevőjével kapcsolatosak. A fix dózisú kombinációnál csak azok a mellékhatások szerepelnek, amelyeket az AVAGLIM egyik összetevőjével kapcsolatban sem észleltek, vagy nagyobb gyakorisággal fordultak elő, mint egyetlen összetevő esetén. 7

8 AVAGLIM Kettős-vak vizsgálatok adatai igazolják, hogy az együtt adott roziglitazon és glimepirid biztonságossági profilja hasonló a két hatóanyag kombinált mellékhatás profiljához. Az AVAGLIMmel kapcsolatos korlátozott mennyiségű adat is egybevág ezzel a kombinált mellékhatás profillal. Roziglitazon Klinikai vizsgálati adatok Az egyes terápiás protokollok során észlelt mellékhatások az alábbiakban szervrendszerenként és abszolút gyakoriság szerint csoportosítva vannak megadva. A dózisfüggő mellékhatások esetében a gyakorisági kategóriák a nagyobb roziglitazon adagra vonatkoznak. A gyakorisági kategóriák nem vezethetők vissza egyéb tényezőkre, pl. a vizsgálatok eltérő időtartamára, a korábbi betegségekre és a beteg vizsgálat megkezdésekor észlelt jellemző tulajdonságaira. A klinikai vizsgálatok tapasztalatai alapján meghatározott gyakorisági kategóriák nem feltétlenül tükrözik a szokásos terápiás gyakorlatban előforduló mellékhatások gyakoriságát. A gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori 1/10; gyakori > 1/100, < 1/10; és nem gyakori 1/1000, < 1/100. Az 1. táblázat a több, mint 5000, roziglitazonnal kezelt beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatok áttekintése során azonosított mellékhatásokat tartalmazza. A táblázatban a mellékhatások minden szervrendszernél a roziglitazon monoterápia kezelésre vonatkozó csökkenő gyakoriság szerint vannak megadva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak feltüntetve. 8

9 1. táblázat. A roziglitazonnal végzett klinikai vizsgálatokban azonosított mellékhatások gyakorisága Mellékhatás A mellékhatások gyakorisága kezelési protokollok szerint Roziglitazon monoterápia Roziglitazon szulfanilureával Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek anaemia Gyakori Gyakori leukopenia Gyakori thrombocytopenia Gyakori Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek hypercholesterinaemia 1 Gyakori Gyakori hypertriglyceridaemia Gyakori Gyakori hyperlipaemia Gyakori Gyakori súlygyarapodás Gyakori Gyakori étvágyfokozódás Gyakori Nem gyakori hypoglykaemia Nagyon gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek szédülés* Gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek szívelégtelenség 2 Gyakori cardialis ischaemia 3 * Gyakori Gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek székrekedés Gyakori Gyakori A csont-, izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei csonttörések 4 Gyakori Gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók oedema Gyakori Nagyon gyakori *A klinikai vizsgálatok placebo-csoportjának adatai szerint ezen események háttér előfordulási gyakorisági kategóriája gyakori. 1 A hypercholesterinaemiáról a roziglitazonnal kezelt betegek legfeljebb 5,3%-ánál számoltak be (monoterápia vagy kettős oralis terápia esetén). Az emelkedett összkoleszterin-szinttel együtt emelkedett mind az LDL-koleszterin, mind a HDL-koleszterin, de az összkoleszterin/hdl-koleszterin arány nem változott vagy javult a hosszú távú vizsgálatok során. Összességében véve, ezek a szintemelkedések enyhék vagy mérsékeltek voltak, és nem indokolták a terápia megszakítását. 2 A szívelégtelenség gyakoribb előfordulását figyelték meg, amikor a roziglitazont egy szulfanilureás kezeléshez adták hozzá (kettős vagy hármas terápia), és gyakoribb volt 8 mg roziglitazon, mint 4 mg roziglitazon (teljes napi adag) alkalmazása során. Az inzulinnal történő kombináció esetében (roziglitazon hozzáadása bevezetett inzulin-kezeléshez) a szívelégtelenség előfordulása 2,4%-volt, összehasonlítva az önmagában adott inzulinnál észlelt 1,1%-kal. Továbbá, egy pangásos szívelégtelenségben (NYHA I-II osztály) szenvedő betegeken végzett placebo-kontrollos egy éves vizsgálatban a roziglitazonnal kezelt betegek 6,4%-ánál mutatták ki a szívelégtelenség súlyosbodását vagy valószínű súlyosbodását, összehasonlítva a placebo-csoportban észlelt 3,5%-kal rövidtávú klinikai vizsgálat összesített adatainak retrospektív elemzésében a cardialis ischaemiához jellemzően társuló események összes előfordulása gyakoribb volt a roziglitazont tartalmazó kezelések (2,00%), mint az aktív és placebo komparátorok kombinációja esetén (1,53%) [relatív hazárd (HR): 1,30 (95%-os konfidencia intervallum (CI): 1,004-1,69)]. A kockázat fokozódott, amikor a roziglitazont a már bevezetett inzulinkezeléshez adták hozzá, valamint ha a beteg 9

10 nitrátot is kapott ismert ischaemiás szívbetegségére. Ennek a retrospektív elemzésnek egy frissített változatában, mely további 10, olyan vizsgálatot tartalmaz, melyek megfeleltek a beválasztási kritériumoknak, de az eredeti elemzés idején még nem voltak elérhetők, a cardialis ischaemiához jellemzően társuló események teljes előfordulási gyakorisága statisztikailag nem tért el a roziglitazon-tartalmú terápiák esetén; 2,21% volt, szemben az aktív és a placebo komparátorok kombinációja esetén tapasztalt 2,08%-kal [HR: 1,098 (95%-os CI: 0,809 1,354)]. Egy prospektív, a cardiovascularis kimenetelt tanulmányozó vizsgálatban (átlagos követési idő 5,5 év) a cardiovascularis halálozás vagy hospitalizáció, mint elsődleges végpont esemény, hasonlóan alakult a roziglitazon és az aktív komparátorok esetében [HR: 0,99 (95%-os CI: 0,85 1,16)]. Két másik hosszútávú, prospektív, randomizált, kontrollos klinikai vizsgálat (9620 beteg, az egyes vizsgálatok időtartama >3 év), melyekben a roziglitazont néhány más, engedélyezett oralis antidiabetikummal vagy placebóval hasonlították össze, nem erősítette meg, de nem is zárta ki a cardialis ischaemia potenciális kockázatát. A cardialis ischaemia kockázatára vonatkozóan rendelkezésre álló adatok összességükben nem meggyőzőek. 4 Hosszútávú vizsgálatokban a csonttörések gyakoribb előfordulását figyelték meg, különösen a roziglitazont szedő nőbetegeknél. Egy monoterápiás vizsgálatban az előfordulás gyakorisága nőknél 9,3%( 2,7 beteg 100 betegévenként) volt a roziglitazon, 5,1% (1,5 beteg 100 betegévenként) volt a metformin, és 3,5% (1,3 beteg 100 betegévenként) volt a glibenklamid esetében. Egy másik hosszútávú vizsgálatban a csonttörések előfordulási gyakorisága magasabb volt a roziglitazont kombinációban szedők csoportjában, mint az aktív kontroll esetén [8,3% vs. 5,3%, kockázati arány: 1,57 (95%-os CI: 1,26 1,97)]. A törés kontrollhoz viszonyított kockázata nőknél magasabbnak mutatkozott [11,5% vs. 6,3%, kockázati arány: 1,82 (95%-os CI: 1,37 2,41)], mint a férfiaknál [5,3% vs. 4,3%, kockázati arány: 1,23 (95%-os CI: 0,85 1,77)]. További adatokra van szükség annak megállapításához, hogy férfiaknál is nő-e a törés kockázata hosszabb követési idő után. A beszámolók szerint a törések többsége a felső végtagokon és az alsó végtagok disztális részén következett be (lásd 4.4 pont). Roziglitazonnal végzett kettős-vak klinikai vizsgálatokban a normálérték felső határának háromszorosánál magasabb ALT-szint emelkedés azonos gyakorisággal fordult elő, mint a placebo-csoportban (0,2%), de ritkábban, mint az összehasonlító aktív készítményekkel (metformin/szulfanilureák) kezelt csoportokban (0,5%). A máj- és epeutakat érintő összes mellékhatás előfordulási gyakorisága < 1,5% volt mindegyik terápiás csoportban, és hasonló volt a placebo-csoporthoz. Forgalomba hozatal utáni adatok A klinikai vizsgálatok adatai alapján felismert mellékhatásokon kívül a 2. táblázatban feltüntetett mellékhatásokat azonosították a roziglitazon engedélyezése utáni alkalmazása során. Az előfordulás gyakoriságának definíciói: ritka 1/10 000, <1/1000 és nagyon ritka < 1/10 000, ide értve az egyedülálló eseteket is. 10

11 2. táblázat: A forgalomba hozatal utáni alkalmazás során roziglitazonnal kapcsolatban azonosított mellékhatások gyakorisága Mellékhatás Gyakoriság Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek gyors és nagyfokú súlygyarapodás Immunrendszeri betegségek és tünetek (lásd A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei) anafilaxiás reakció Szembetegségek és szemészeti tünetek macula oedema Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek pangásos szívelégtelenség/tüdőoedema Máj- és epebetegségek illetve tünetek májműködési rendellenesség, melyet elsősorban az emelkedett májenzimértékek bizonyítanak 5 Ritka Ritka Ritka A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei (lásd Immunrendszeri betegségek és tünetek) angio-oedema bőrreakciók (pl. urticaria, pruritus, bőrkiütés) 5 Ritkán májenzimértékek emelkedését és hepatocellularis dysfunctiót jelentettek. Nagyon ritkán fatális kimenetelről is beszámoltak. Glimepirid Klinikai vizsgálati és forgalomba hozatal utáni adatok A 3. táblázat a mellékhatásokat szervrendszerenként és gyakorisági kategóriák szerint csoportosítva tartalmazza, a glimepiriddel és más szulfanilureákkal szerzett tapasztalatok alapján. Az előfordulás gyakoriságának definíciói: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100, < 1/10), nem gyakori ( 1/1000, < 1/100), ritka ( 1/10 000, <1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000, ide értve az egyedülálló eseteket is). 11

12 3. táblázat: A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatal utáni alkalmazás során glimepiriddel kapcsolatban azonosított mellékhatások gyakorisága Mellékhatás Gyakoriság Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek agranulocytosis granulocytopenia pancytopenia haemolytikus anaemia thrombocytopenia leukopenia erythrocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek 6 allergiás vasculitis túlérzékenységi reakciók 7 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek hypoglykaemia 8 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányás hasmenés hányinger haspuffadás hasi fájdalom hasi diszkomfort Máj- és epebetegségek illetve tünetek 98 hepatitis 10 a májműködés romlása (pl. cholestasissal és sárgasággal) A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei 11 a bőr fényérzékenysége Vizsgálatok a szérum nátriumszint csökkenése Ritka Ritka Ritka Ritka Ritka Ritka Ritka Nagyon gyakori 6 Szulfanilureákkal, szulfonamidokkal vagy rokon vegyületekkel keresztallergia előfordulhat. 7 Az enyhe túlérzékenységi reakciókból súlyos reakciók feljődhetnek ki dyspnoeval, vérnyomáseséssel és néha sokk-kal. 8 Az egyéb szulfanilureákra vonatkozó ismeretek alapján a hypoglykaemia tartós lehet. A hypoglykaemiás reakció ritkán azonnal is jelentkezhet, súlyos lehet, és nem mindig könnyű korrigálni. 98 A májenzimek szintjének emelkedése előfordulhat. 10 A hepatitis májelégtelenségig fejlődhet. 11 A bőr túlérzékenységi reakciói mint viszketés, bőrkiütés és urticaria, előfordulhatnak. A vércukorszint változások következtében átmeneti látászavarok előfordulhatnak, különösen a kezelés kezdetén. 12

13 4.9 Túladagolás Nem állnak rendelkezésre adatok az AVAGLIM túladagolásáról. A roziglitazon túladagolásáról kevés humán adat áll rendelkezésre. Önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatokban a roziglitazont legfeljebb 20 mg-os egyszeri oralis adagokban adták, és jól tolerálható volt. A szulfanilureák, köztük a glimepirid túladagolása órán keresztül fennálló súlyos, életveszélyes hypoglykaemiát okozhat, mely látszólagos javulás után visszatérhet. A tünetek jelentkezése a bevétel után akár 24 órával is elhúzódhat. Szükség esetén hospitalizáció is mérlegelendő. Túladagolás esetén a beteg klinikai állapotának megfelelő szupportív kezelést kell megkezdeni. A roziglitazon és a glimepirid is erősen kötődik a fehérjékhez, és hemodialízissel történő eltávolításuk nem várható. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Oralis antidiabetikumok kombinációi, ATC kód: A10BD04 Az AVAGLIM két, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú antihyperglykaemiás szer kombinációja, a 2-es típusú cukorbetegségben a vércukorszint beállítás javítására, ezek a roziglitazon-maleát, mely a tiazolidin-dionok, és a glimepirid, mely a szulfanilureák osztályába tartozik. A tiazolidin-dionok elsősorban az inzulinrezisztencia csökkentésével fejtik ki a hatásukat, a szulfanilureák pedig elsősorban az inzulin felszabadulását stimulálják a pancreas működő β-sejtjeiből. Egy vizsgálat, amelyben az AVAGLIM-et roziglitazon vagy glimepirid monoterápiával hasonlították össze, azt igazolta, hogy a fix dózisú kombináció tovább javítja a vércukorszint beállítását a monoterápiával szemben. Új gyógyszerbiztonsági észrevételek nem voltak. Az ezt a fix dózisú kombinációt támogató klinikai vizsgálati programban csak roziglitazont és glimepiridet hasonlítottak össze glimepirid monoterápiával, de más szulfanilurea monoterápiával nem. Roziglitazon A roziglitazon a PPARγ (peroxiszoma proliferator aktivált gamma receptor) magreceptor szelektív agonistája, és az antihyperglykaemiás szerek tiazolidin-dion osztályának a tagja. Azáltal csökkenti a vércukorszintet, hogy csökkenti az inzulinrezisztenciát a zsírszövetben, a vázizomzatban és a májban. A roziglitazon antihyperglykaemiás hatását a 2-es típusú cukorbetegség számos állatmodelljében igazolták. Ezen kívül 2-es típusú cukorbetegség állatmodellekben a roziglitazon megóvta a hasnyálmirigy β-sejt működését, amit a szigetsejtek tömegének és inzulintartalmának növekedése igazolt, és megakadályozta a manifeszt hyperglykaemia kialakulását. A roziglitazon nem stimulálta a pancreas inzulinszekrécióját, és nem okozott hypoglykaemiát egerekben és patkányokban. A fő metabolit (para-hidroxi-szulfát), melynek nagy az affinitása az oldható humán PPARγ-hoz, viszonylag nagy potenciát mutatott a glükóztolerancia vizsgálatban túlsúlyos egerekben. A klinikai jelentősége ennek a megfigyelésnek nem teljesen tisztázott. Klinikai vizsgálatok megfigyelése szerint a roziglitazon vércukorszint-csökkentő hatása fokozatosan alakul ki, az éhgyomri plazma glükózszint (FPG) közel maximális csökkenése kb. 8 heti kezelés után tapasztalható. A javuló vércukorszint beállítással együtt mind az éhgyomri, mind az étkezés utáni vércukorszintek csökkennek. A roziglitazon-kezelést testsúlynövekedés kísérte. Műszeres vizsgálatok szerint a súlynövekedés oka főként a bőr alatti zsírgyarapodás volt, a visceralis és intrahepaticus zsír csökkenése mellett. Összhangban a hatásmechanizmusával, a roziglitazon csökkentette az inzulinrezisztenciát, és javította a pancreas β-sejtek működését. A vércukorszint beállítás javulásával együtt a szabad zsírsav-koncentrációk is jelentősen csökkentek. Az eltérő, de egymást kiegészítő hatásmechanizmusok 13

14 következtében a kettős oralis terápia roziglitazonnal és egy szulfanilureával vagy metfrominnal, additív hatású volt a vércukorszint csökkentése szempontjából 2-es típusú diabetesben szenvedő betegekben. Legfeljebb hároméves időtartamú klinikai vizsgálatokban a roziglitazon napi egyszeri vagy kétszeri adása a vércukorszint beállítás (FPG és HbA1c) tartós javulását eredményezte. Elhízott betegekben a vércukorszint-csökkentő hatás még kifejezettebb volt. A roziglitazon-kezelés eredményének vizsgálata még nem zárult le, ezért a jobb vércukorszint beállítás hosszútávú előnyös hatásait még nem igazolták. Az ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) egy 4-6 éves (átlag 4 éves) kezelési idejű, multicentrikus, kettős-vak, kontrollos vizsgálat volt, amelyben a napi 4-8 mg-os roziglitazon dózist hasonlították össze metforminnal (500 mg-2000 mg/nap) és glibenklamiddal (2,5-15 mg/nap), 4351, frissen felfedezett ( 3 éve), korábban gyógyszeres kezelésben még nem részesült, 2-es típusú diabeteses betegnél. A roziglitazon-kezelés jelentősen, 63%-kal csökkentette a monoterápia elégtelenné válásának kockázatát (éhomi vércukor >10,0 mmol/l) a glibenklamidhoz képest (relatív hazárd: 0,37, CI: 0,30-0,45) és 32%-kal a metforminhoz képest (relatív hazárd: 0,68, CI: 0,55-0,85) a vizsgálat ideje (legfeljebb 72 hónapos kezelés) alatt. Ennek értelmében a kezelés hatástalanságának kummulativ incidenciája 10,3% a roziglitazonnal, 14,8% a metforminnal és 23,3% a glibenklamiddal kezelt betegeknél. Összességében a monoterápia elégtelenné válásán kívüli ok miatt a betegek 43%-a került kivonásra a roziglitazon-, 47%-a a glibenklamid-, ill. 42%-a a metformin-csoportból. Ezeknek az eredményeknek a betegség proressziójára vagy a microvascularis vagy macrovascularis kimenetelre gyakorolt hatását még nem állapították meg (lásd 4.8 pont). Ebben a vizsgálatban a megfigyelt mellékhatások megegyeztek az egyes kezelések ismert mellékhatás-profiljával, beleértve a roziglitazonnal kapcsolatban a folyamatos testsúlynövekedést. A roziglitazont kapó nőknél emellett a csonttörések gyakoriságának növekedését figyelték meg (lásd 4.4 és 4.8 pont). A RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in Diabetes) vizsgálat egy nagy (4447 beteg), nyílt, prospektív, kontrollos vizsgálat volt (átlagos követési idő 5,5 év), melybe metforminnal vagy szulfonilureával nem megfelelően beállított, 2-es típusú diabeteses betegeket randomizáltak a kezelés roziglitazonnal vagy metforminnal vagy szulfanilureával történő kiegészítésére. A cukorbetegség fennállásának átlagos időtartama ezeknél a betegeknél kb. 7 év volt. Az előre meghatározott elsődleges végpont a cardiovascularis ok miatti hospitalizáció (beleértve a szívelégtelenség miatti hospitalizációt is) vagy a cardiovascularis halálozás volt. A randomizált kezelés végén alkalmazott átlagos dózisokat az alábbi táblázat tartalmazza: Randomizált kezelés Átlagos dózis (SD) a randomizált kezelés végén Roziglitazon (vagy SU vagy metformin) 6,7 (1,9) mg Szulfanilurea (metformin mellé) Glimepirid* 3,6 (1,8) mg Metformin (szulfanilurea mellé) 1995,5 (682,6) mg *Hasonló relatívhatékonyságú dózisok (azaz kb. a maximális dózis fele) egyéb szulfanilureák (glibenklamid vagy glikazid) esetében is. Azok a betegek, akik a randomizáció szerinti kezelést kapták a megfelelő háttérkezeléssel kombinálva és értékelhető adataik voltak. Nem találtak különbséget az előre meghatározott elsődleges végpont események számában a roziglitazon (321/2220) és az aktív kontroll (323/2227) között (HR: 0,99, CI: 0,85-1,16), az előre meghatározott, 1,20-os non-inferioritási kritérium teljesült (non-inferioritás p = 0,02). A legfontosabb másodlagos végpontok HR- és CI-értékei: összhalálozás (HR: 0,86, CI: 0,68-1,08), MACE (jelentős nemkívánatos cardialis esemény Major Adverse Cardiac Events cardiovascularis halálozás, akut myocardialis infarctus, stroke) (HR: 0,93, CI: 0,74-1,15), cardiovascularis halálozás (HR: 0,84, CI: 0,59-1,18), akut myocardialis infarctus (HR: 1,14, CI: 0,80-1,63) és stroke (HR: 0,72, CI: 0,49-1,06). Egy alvizsgálat 18. hónapjában a roziglitazonnal kiegészített kettős terápia nem volt kevésbé hatásos a HbA1c csökkentése tekintetében, mint a szulfanilurea-származék + metformin kombináció. Az 5 év után készült végső elemzésben a randomizált kettős kombinációs terápia során a kezelés előtti HbA1c-érték 0,14%-os korrigált átlagos csökkenését figyelték meg a metformin mellé roziglitazont 14

15 kapó betegeknél, a metformin mellé szulfanilureát kapó betegeknél tapasztalt 0,17%-os emelkedéssel szemben (a terápiák közti különbség esetén a p<0,0001). A HbA1c 0,24%-os korrigált átlagos csökkenését figyelték meg a szulfanilurea mellé roziglitazont kapó betegeknél, a szulfanilurea mellé metformint kapó betegeknél tapasztalt 0,10%-os HbA1c csökkenéssel szemben (a terápiák közti különbség esetén a p = 0,0083). Az aktív kontrollhoz képest a roziglitazon-tartalmú kezelések esetén jelentősen nőtt a szívelégtelenség (fatális és nem fatális kimenetelű) (HR: 2,10, CI: 1,35-3,27) és a csonttörés (kockázati arány: 1,57, CI: 1,26-1,97) gyakorisága (lásd 4.4 és 4.8 pont). Összesen 564 beteg esett ki a cardiovascularis követésből, ami a roziglitazont kapó betegek 12,3%-át és a kontroll betegek 13%-át teszi ki. Ez a cardiovascularis esmények követése során elvesztett betegévek 7,2%-át és az összhalálozások követése során elvesztett betegévek 2,0%-át teszi ki. Glimepirid A glimepirid a szulfanilureák közé tartozó, oralisan hatásos vércukorszint-csökkentő gyógyszer. Nem inzulin dependens diabetes esetén alkalmazható. A glimepirid elsősorban a inzulin felszabadulását stimulálja a pancreas béta-sejtjeiből. Más szulfanilureákhoz hasonlóan, hatásának alapja a pancreas béta-sejtek fiziológiás glükóz-stimulus iránti érzékenységének növekedése. Ezen túlmenően úgy látszik, hogy a glimepirid kifejezett extrapancreatikus hatásokkal is rendelkezik, amelyeket más szulfanilureáknál is feltételeztek. A szulfanilureák az inzulinszekréciót a béta-sejt membránján lévő ATP-dependens káliumcsatornák zárásával szabályozzák. A káliumcsatornák zárása a béta-sejtek depolarizációját, valamint a kalciumcsatornák megnyílását váltja ki, ezáltal a kalcium sejtekbe történő fokozott beáramlását eredményezi. Ez az inzulin exocytosis általi felszabadulásához vezet. A glimepirid nagy kicserélődési rátával kötődik a béta-sejt egyik membránproteinjéhez, amely kapcsolatban van az ATP-érzékeny káliumcsatornával, de különbözik a szokásos szulfanilurea kötődési helytől. A hasnyálmirigyen kívül kifejtett hatásokhoz tartozik a perifériás szövetek inzulinérzékenységének javulása és a máj inzulinfelvételének a csökkenése. A glimepirid nagyon gyorsan növeli az izom- és zsírsejtek plazmamembránjában lévő aktív glükóz-transzport molekulák számát, ami a glükózfelvétel serkentését eredményezi. A glimepirid fokozza a glikozil-foszfatidil-inozitol-specifikus foszfolipáz-c aktivitását, ami összefüggésbe hozható az izolált izom- és zsírsejtekben a gyógyszer által kiváltott lipogenezissel és glikogenezissel. A glimepirid gátolja a máj glükóztermelését azáltal, hogy megemeli az intracellularis fruktóz-2,6-bifoszfát koncentrációt, ami viszont gátolja a glükoneogenezist. A legkisebb hatásos per os adag megközelítőleg 0,6 mg. A glimepirid hatása dózisfüggő és reprodukálható. Az akut fizikai terhelésre adott fiziológiás válasz, az inzulinszekréció csökkenése megmarad a glimepirid kezelés folyamán. Tekintet nélkül arra, hogy 30 perccel előbb vagy közvetlenül étkezés előtt adták a gyógyszert, nem volt lényeges különbség a hatásban. Diabeteses betegek esetében 24 órán keresztül tartó, jó anyagcserekontrollt lehet elérni napi egyetlen adaggal. Bár a glimepirid hidroxi-metabolitja csekély, de jelentős mértékben csökkentette a szérum glükózszinjét, ez a teljes gyógyszerhatásnak csupán egy kis részéért felelős. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok AVAGLIM A glimepirid egyetlen oralis adagja 14 egészséges felnőtt önkéntesben nem befolyásolta jelentősen a roziglitazon steady state farmakokinetikáját. Nem tapasztalták a glimepirid AUC- és C max -értékeinek klinikailag jelentős csökkenését egészséges felnőtt önkéntesekben, akik 8 napon keresztül ismételten kaptak roziglitazont. Egy éhomi állapotban végzett bioekvivalencia vizsgálatban egyetlen 4 mg/4 mg-os kombinált tabletta bevétele után a roziglitazon AUC- és C max - és a glimepirid AUC-értéke biológiailag egyenértékű volt a 4 mg roziglitazon és 4 mg glimepirid egyidejű alkalmazásakor mérttel. 15

16 Jóllakott állapotban a roziglitazon-glimepirid 4 mg/4 mg kombinációból a felszívódás sebessége és mértéke egyenértékű volt a 4 mg roziglitazon és 4 mg glimepirid egyidejű alkalmazásakor mérttel. A 4 mg/4 mg kombináció étellel történő bevétele megemelte a glimepirid expozíciót, az éhgyomorra történő bevételkor észleltekhez képest. A glimepirid AUC 0-t -, AUC 0-inf - és C max -értékei átlagosan 30%-kal, 19%-kal, ill. 55%-kal emelkedtek. A roziglitazon estében a C max érték kb. 32%-kal csökkent étkezéskor. A glimepirid AUC- és C max -értéke dózisarányosan emelkedett roziglitazon-glimepirid 4 mg/1 mg, 4 mg/2 mg és 4 mg/4 mg adását követően. A következő megállapítások az AVAGLIM egyes összetevőinek a farmakokinetikai tulajdonságara vonatkoznak. Roziglitazon Felszívódás A roziglitazon abszolút biohasznosulása mind 4 mg-os, mind 8 mg-os per os adag után közel 99%. A roziglitazon bevételét követően kb. 1 óra múlva észlelhető a plazma csúcskoncentráció. A terápiás dózistartományban a plazmakoncentráció megközelítően arányos az alkalmazott dózissal. A roziglitazon étellel történő bevétele nem befolyásolta a teljes expozíciót (AUC), noha a C max kissé (megközelítőleg 20-28%-kal) csökkent, a T max kissé (megközelítőleg 1,75 órával) megnyúlt, az éhgyomorra történő bevételkor észleltekhez képest. Ezek a kisebb változások klinikailag nem jelentősek, s ezért nem szükséges a roziglitazon bevételét az étkezéshez viszonyított meghatározott időponthoz kötni. A gyomor-ph emelkedése nem befolyásolja a roziglitazon felszívódását. Eloszlás A roziglitazon eloszlási térfogata egészséges önkéntesekben kb. 14 liter. A roziglitazon plazmafehérje kötődése nagy (kb. 99,8%), s ezt nem befolyásolja a koncentráció vagy az életkor. A fő metabolit (para-hidroxi-szulfát) igen nagy mértékben kötődik a plazmaproteinekhez (> 99,99%). Metabolizmus A roziglitazon nagy mértékben metabolizálódik, az anyavegyület változatlan formában nem ürül. A metabolizmus fő útja az N-demetiláció és a hidroxiláció, amit szulfát- és glükuronid-konjugáció követ. A fő metabolit (para-hidroxi-szulfát) szerepét a roziglitazon teljes antihyperglykaemiás hatásában, emberben még nem tisztázták teljesen, és nem kizárható, hogy a metabolit hozzájárulhat a hatáshoz. Ez azonban nem jelent gyógyszerbiztonsági problémát a célzott vagy speciális betegpopulációkban, mivel a májkárosodás ellenjavallatot képez, továbbá a III. fázisú vizsgálatokba nagyszámú időskorú, valamint enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő beteget vontak be. In vitro vizsgálatok bizonyítják, hogy a roziglitazont túlnyomórészt a CYP2C8 és csak kismértékben a CYP2C9 metabolizálja. Tekintettel arra, hogy in vitro a roziglitazonnak nincs jelentős gátló hatása a CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A vagy a 4A enzimekre, kicsi a valószínűsége, hogy metabolikus interakció lép fel a P450 enzimmel metabolizálódó gyógyszerekkel. A roziglitazon in vitro közepesen gátolta a CYP2C8-at (IC μm), és kismértékben a CYP2C9-et (IC μm) in vitro (lásd 4.5 pont). Egy in vivo warfarinnal végzett gyógyszerkölcsönhatás vizsgálat azt mutatta, hogy a roziglitazon in vivo nem lép kölcsönhatásba a CYP2C9 szubsztrátjaival. Elimináció A roziglitazon teljes plazma-clearance-e kb. 3 liter/óra, és a roziglitazon terminális eliminációs felezési ideje kb. 3-4 óra. Nincs bizonyíték a roziglitazon váratlan felhalmozódására napi egy vagy kétszeri adagolás után. A roziglitazon kb. kétharmad részben a vizelettel ürül, mely az elimináció fő útjának tekinthető, míg a széklettel az adagnak kb. 25%-a ürül. A vizelet és a széklet nem tartalmaz változatlan formában ürülő hatóanyagot. A radioaktivitás terminális felezési ideje kb.130 óra, mutatva, hogy a metabolitok eliminációja nagyon lassú. Ismételt adagolásnál a metabolitok felhalmozódása várható a plazmában, különösen a fő metabolit (para-hidroxi-szulfát) esetében, amelynél a számított kumuláció nyolcszoros. 16

17 Glimepirid Felszívódás Per os alkalmazás után a glimepirid teljes mértékben (100%) felszívódik a gyomor-bétraktusból. Egészséges egyéneken egyszeri per os adagokkal, és 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeken ismételt per os adagolással végzett vizsgálatokban a glimepirid jelentős felszívódását észlelték 1 órával a bevétel után, és a C max kb. 2,5 óra elteltével alakult ki. A dózis és a C max, valamint az AUC között lineáris összefügés van. Eloszlás Egészséges egyénekben intravénás adagolás után az eloszlási térfogat 8,8 l (113 ml/kg) volt, a teljes test clearance pedig 47,8 ml/perc. A fehérjekötődés 99,5% felett volt. Metabolizmus A glimepirid oxidatív biotranszformációval teljes mértékben metabolizálódik, mind intravénás, mind per os adagolás esetén. Főbb metabolitjai a ciklohexil-hidroxi-metil-származék (M1) és a karboxilszármazék (M2). A glimepirid M1-gyé történő biotranszformációjában a CYP2C9 is szerepet játszik. Az M1 egy vagy több citoszolikus enzim segítségével tovább metabolizálódik M2-vé. Egy állatmodellben, öszehasonlítva az anyavegyülettel, az M1, és nem az M2 rendelkezik a farmakológiai aktivitás mintegy 1/3-ával. Az M1 glükózcsökkentő hatásának klinikai jelentősége nem világos. Elimináció A glimepirid eiminációs felezési ideje megközelítőleg 5-8 óra. 14 C-glimepirid per os adása után a teljes radioaktivitás kb. 60%-a jelent meg a vizeletben 7 nap után, és a vizeletben visszanyert mennyiség 80-90%-át az M1 (túlnyomórészt) és az M2 tette ki. A teljes radioaktivitás kb. 40%-a jelent meg a székletben, és a székletben visszanyert mennyiség 70%-át az M1 és az M2 (túlnyomórészt) tette ki. Sem a vizeletben, sem a székletben nem jelent meg az anyavegyület. Intravénás adagolás után betegekben a glimepirid vagy M1 metabolitja nem választódott ki jelentős mértékben az epével. Különleges betegcsoportok Nemek: A nemek szerinti csoportosításban végzett populációs farmakokinetikai értékelés nem mutatott jelentős különbséget a roziglitazon vagy a glimepirid farmakokinetikájában a férfiak és a nők között. Időskor: Az életkor szerinti csoportosításban végzett populációs farmakokinetikai értékelés szerint az életkor nincs jelentős hatással a roziglitazon vagy a glimepirid farmakokinetikájára. Májkárosodás: Roziglitazon alkalmazása után közepes fokú májkárosodásban (Child-Pugh B) szevedő cirrhosisos betegekben a nem kötött C max és AUC 2-3-szorosa volt a normálértéknek. Az egyének közötti variabilitás nagy volt, a nem kötött AUC hétszeres eltérésével a betegek között. Glimepiriddel nem végeztek megfelelő farmakokinetikai vizsgálatokat funkcionális májkárosodásban szenvedő betegeken. Ezért májkárosodás esetén az AVAGLIM nem alkalmazható (lásd 4.3 pont). Veseelégtelenség: A roziglitazon farmakokinetikája nem különbözik lényegesen a vesekárosodott, ill. tartósan dializált, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegekben. Renalis dialysist kapó betegek glimepirid-kezelésére vonatkozóan nincsenek adatok (lásd 4.3 pont). Egy glimepiriddel végzett többadagos dózisbeállító vizsgálatban, melyben 16 beteg, aki 2-es típusú diabetes mellitusban és vesekárosodásban szenvedett, napi 1 mg és 8 mg közötti adagokat kapott, 3 hónapon keresztül, azt találták, hogy azoknál a betegeknél, akikben a kreatinin-clearance 22 ml/perc alatt volt, csupán napi 1 mg-os adagolással is biztosítani lehetett a megfelelő vércukorszinteket (lásd 4.2 és 4.4 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az AVAGLIM-ben található gyógyszerek kombinációjával nem végeztek állatkísérleteket. A következő adatok külön-külön a roziglitazonnal, illetve a glimepiriddel végzett klinikai vizsgálatok eredményeiből származnak. 17

18 Roziglitazon Az állatvizsgálatokban megfigyelt mellékhatások, melyeknek klinikai jelentősége lehet, a következők voltak: a plazmatérfogat növekedése, a vörösvértestszám csökkenésével és a szív súlyának növekedésével. A máj súlyának növekedése, a plazma ALT emelkedése (csak kutyákban) és a zsírszövet gyarapodása szintén megfigyelhető volt. Hasonló hatások voltak megfigyelhetők más tiazolidin-dionokkal is. Reprodukciós toxicitási vizsgálatok során patkányoknak a közép-késői gesztáció idejében adagolt roziglitazon foetalis elhalást, valamint a foetus retardált fejlődését eredményezte. Ezenkívül a roziglitazon gátolta az ovarialis progeszteron- és ösztradiolszintézist, és csökkentette ezen hormonok plazmaszintjét, ily módon befolyásolta az oestrus/menstruációs ciklust és a fertilitást (lásd 4.4 pont). Egy familiáris adenomatosus polyposis (FAP) állatmodellben a farmakológiailag aktív dózis 200-szorosában alkalmazott roziglitazon növelte a tumor mennyiségét a colonban. Ezen megfigyelés klinikai jelentősége nem ismert. Azonban a roziglitazon in vitro elősegítette a humán colon tumorsejtek differenciálódását és a mutagén változások visszafejlődését. Továbbá a roziglitazon az in vivo és in vitro genotoxicitási vizsgálatokban nem volt genotoxikus, és két rágcsálófajban élethosszig tartó roziglitazon-kezelés során nem észlelték colontumor kialakulását. Glimepirid A megfigyelt preklinikai hatások csak olyan expozícióknál fordultak elő, amelyek eléggé meghaladták a maximális emberi expozíciót ahhoz, hogy a klinikai alkalmazás szempontjából csekély legyen a jelentőségük, vagy a vegyület farmakodinámiás hatásának (hypoglykaemia) voltak tulajdoníthatóak. A hagyományos biztonságossági farmakológiai, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, carcinogenitási és reprodukciós toxicitási vizsgálatokat vették alapul. Az embryofoetalis fejlődésre és a pre-és postnatalis fejlődésre vonatkozó vizsgálatok során szem-rendellenességeket, csontrendszeri anomáliákat, vetélést és fokozott magzati halálozást észleltek. A reprodukciós toxicitási leletek összefüggésben lehetnek a glimepirid farmakodinámiás hatásával. A glimepirid kiválasztódik a laktáló patkányok tejébe. A nőstény patkányoknak adott nagy adagok a szopós patkánykölykökben hypoglykaemiát okozhatnak (lásd 4.6 pont). 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása 4/4 Tablettamag: A-típusú karboximetil-keményítő-nátrium Hipromellóz (E464) Mikrokristályos cellulóz (E460) Laktóz-monhidrát Magnézium-sztearát. Filmbevonat: Hipromellóz (E464) Titán-dioxid (E171) Makrogol 400 Fekete vas-oxid (E172) Vörös vas-oxid (E172). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 18