NÕGYÓGYÁSZAT MENOPAUSA ÉS ELLÁTÁSA (IRÁNYELVEK, AJÁNLÁS) Magyar Menopausa Társaság Magyar Nõorvosok Társasága I. A menopausa A menopausáról szóló szakmai irányelvek/ajánlás tartalmazza a menopausa és a kapcsolódó terminus technicusok definícióját, a változókor rövid klinikai jellemzését, az egészségügyi ellátás teendõinek ismertetését a változókorú nõ egészségének megõrzésében és a kezelés lehetõségeit. Körvonalazza a menopausális hormonterápia (MHT) helyét és lehetõségeit az ösztrogénhiányos tünetegyüttes (klimakteriális szindróma CSy) kezelésében. Érintõlegesen foglalkozik az alternatív kezelési lehetõségekkel is. A szakmai ajánlás célközönsége a változókorú nõket ellátó szülész-nõgyógyászok, családorvosok, különbözõ szakterületek orvosai és a menopausális medicina iránt érdeklõdõ kollégák. Továbbá mindazon egészségügyi dolgozók számára (ide sorolva a védõnõket, szülésznõket, gyógytornászokat is), akik munkájuk során változókorú nõkkel találkoznak a menopausa-szakambulanciákon, az alapellátásban és a nõgyógyászati szakellátás során, akikkel a nõk megbeszélik a változókorral kapcsolatos aggodalmaikat, és akik sokat tehetnek e korosztályban az egészséges életmód terjesztéséért. Jelen ajánlás nem egy betegségrõl, hanem a nõ életében bekövetkezõ élettani endokrinológiai változások által meghatározott életszakaszról, annak tüneteirõl és következményeirõl, ellátási lehetõségeirõl szól. Az irányelv bevezetésének feltétele a szakmai ismeretek átadása az alap- és a szakellátások orvosainak és a menopausális ellátásban dolgozó minden ellátást végzõ egészségügyi szakembernek (nõvérek, szülésznõk, védõnõk, gyógytornászok). A) DEFINÍCIÓ ENDOKRINOLÓGIAI HÁTTÉR A menopausa az életkor elõrehaladtával bekövetkezõ természetes endokrinológiai változás, melynek során sok nõ alig észrevehetõ, míg mások jelentõs, esetenként az életvitelt ellehetetlenítõ tüneteket tapasztalnak. Menopausa alatt az utolsó rendes menstruációt értjük, melyet 12 hónapon belül nem követ újabb. A köznapi orvosi szóhasználat menopausa alatt az egész postmenopausalis életszakaszt is érti. A menopausális tranzíció élettani hormonális változásokkal veszi kezdetét, melyek az egyénre jellemzõ formában a menopausát évekkel megelõzhetik, és az utolsó vérzéssel ér véget. Ennek során csökken az oocyták száma és az inhibintermelõdés, a progeszterontermelõdés megszûnik. Az FSH gyorsabban, az LH lassabban, de folyamatosan emelkedik. A ciklus elsõ napjaiban mérve az FSH>15 NE/l és az LH>9 NE/l a menopausális tranzíció kezdetét jelzi, míg az FSH>35 NE/l az LH>20 NE/l értékei határozottan az ováriumok mûködésének csökkenésére utalnak. Az SHBG fokozatosan csökken, a follicularis ösztrogén szintje hullámzik. A szérumösztradiol aktuális postmenopausalis szintje az adott egyénnél fordított összefüggést mutat az SHBG szintjével, mely utóbbiét nemcsak a kor elõrehaladása, de a testsúly gyarapodása is csökkenti. Változókor (klimaktérium) vagy perimenopausa klinikai fogalom, egyénenként változó tartamú, ösztrogénhiányos tünetegyüttessel jellemezhetõ életszakasz, mely már a menopausa elõtt elkezdõdhet. A szérum-tesztoszteronszintek lassú csökkenése már jóval a menopausa elõtt megfigyelhetõ. A praemenopausa a menopausális tranzíció klinikai megfelelõje, alatta a változókori tünetek megjelenése és a menopausa közötti 1 2010. DECEMBER SZÜLÉSZETI, NÕGYÓGYÁSZATI ÚTMUTATÓ
MENOPAUSA 1 2 éves idõszak értendõ. Laboratóriumi leletekkel, klinikai tünetekkel nem vagy csak megközelítõleg definiálható. A perimenopausában átmenetileg kiegyensúlyozatlan, viszonylagos ösztrogéntúlsúly állhat fenn, majd fokozatosan kialakul az ösztrogénhiány. Postmenopausa a perimenopausát követõ életszakasz. 54 éves korára a nõk 80%-a már postmenopausában van. B) PANASZOK/TÜNETEK/ÁLTALÁNOS JELLEMZÕK Menopausának tulajdonított tünetek közül a hõhullámok, izzadás, hüvelyszárazság, következményes dyspareunia közvetlenül az ováriumok mûködésének csökkenésével, kiesésével hozhatók összefüggésbe. Az osteoporosis és arthropathia, az alvászavar, hangulatingadozás, ingerlékenység, a kogníció zavarai, a libidócsökkenés és szexuális zavarok, vizelettartási nehézség a természetes öregedés, illetve betegségek tüneteként is megjelenhetnek. A CSy-tünetek karakterisztikája, súlyossága különbözhet az eltérõ etnikai, szociális és gazdasági, valamint kulturális alapokon szervezõdõ népcsoportok között. A nõ várható élettartamának harmadát, aktív életének csaknem felét ciklikus ovarialis mûködés nélkül éli le. Az ösztrogénhiány nem teljes, egyénenként változó mértékben vannak postmenopausalis szérumösztrogénszintek, melyek jelentõségét sokáig alábecsültük. A postmenopausában egyénenként változó mértékben, aromatáz enzim hatására 17β-ösztradiol termelõdik. Ez azonban már nem follicularis eredetû, inkább az ováriumok állományában, a mellékvese eredetû androsztendionból, tesztoszteronból keletkezik. A postmenopausa élettani történéseit befolyásolják a plazma E2 szintjei (0 60 pg/ml) és a postmenopausalis ösztrogénaktivitást befolyásoló tényezõk. Utóbbiak közül kiemelendõ a májmetabolizmus, az SHBG-hez kötõdés, az aromatáz és szulfatáz enzimek aktivitása, az ösztrogénreceptorok szervspecifikusan domináns vagy attól éppen eltérõ megoszlása: ER-α (emlõ, endometrium, ováriumállomány, hüvely) és az ER-β (agy, csont, coronariák endothelsejtjei, vesék). Az ösztrogénhatás hiányának hátterében receptorszintû genomikus vagy nongenomikus mûködési zavar állhat. Az androgénekbõl és prekurzoraikból bármely szervben ösztradiol keletkezhet. Számolni kell az E2 receptorfüggetlen hatásmechanizmusával is. Mindezen tényezõk az egyénre jellemzõ belsõ ösztrogénmiliõt határoznak meg. Az ösztrogénhiány többnyire viszonylagos, valóban ösztrogénmentesnek csak az aromatázbénítóval kezelt beteg tekinthetõ. Bár a fõ keringõ ösztrogén a postmenopausában is az ösztron, az ösztradiol viszont tízszer hatékonyabb, így az alacsonyabb szintek is tükrözik a szövetek ösztrogénellátottságát. A postmenopausalis E2-szint inkább statisztikus, mint közvetlen összefüggésben áll a hiánytünetekkel. A menopausa jelei és tünetei A klimakteriális (vagy menopausa) szindróma (CSy) fél évtõl akár több évig, esetleg évtizedekig eltarthat, ez alatt megjelennek, elmúlnak és/vagy az egyénre jellemzõ formában stabilizálódnak az ösztrogénhiányos tünetek, változó lokalizációban és súlyossággal a csont és ízületi rendszerben, szív-ér rendszerben, a központi idegrendszerben, a kültakaróban, a húgyivarszervi rendszerben. A CSy vegetatív és pszichés tünetei, ha olyan súlyosságúak lehetnek, hogy jelentõsen zavarhatják a megszokott életvitelt, rontják az életminõséget. A petefészkek mûtéti eltávolítása esetén az ösztrogénhiány vegetatív, pszichés és szervi tünetei, ha vannak, jellemzõen súlyosabbak. SZÜLÉSZETI, NÕGYÓGYÁSZATI ÚTMUTATÓ 2 2010. DECEMBER
NÕGYÓGYÁSZAT A vegetatív tünetek (hõhullámok, éjszakai izzadás, palpitáció) a nõk 70 80%-át érintik, (ebbõl 45%-ot kifejezetten zavar). 2 5 év alatt spontán megszûnnek, ritkán élethossziglan fennállnak. Általában az arcon, nyakon, mellkason jelentkeznek, és néhány percig tartanak, a bõrhõmérséklet átmeneti emelkedésével és a maghõmérséklet csökkenésével járnak. Gyakoriságuk, súlyosságuk nem tükrözik közvetlenül a szérumösztradiolszintet, bár közvetlen kiváltó okként a szint aktuális csökkenése lehetséges. A gyakori tünetként jelentkezõ alvászavar lehet elsõdlegesen ösztrogénhiány következménye és másodlagosan az éjszakai izzadás miatt. Pszichés és fizikai teljesítmény csökkenés (fáradékonyság, szorongás, pánik, ingerlékenység, letargia, depresszió, hangulatingadozás, alvás-, memória- és koncentrációzavar, libidócsökkenés) ~20 30%. Ezek a tünetek életkori sajátosságként is elõfordulhatnak, nem kizárólag a menopausára vezethetõk vissza. Az urogenitalis traktus tünetei: az ösztrogénhiányos hámsorvadás okozta hüvelyszárazság, dyspareunia. A visszatérõ húgyúti fertõzések, incontinentia urinae a késõi postmenopausában gyakoribbak. Az ösztrogénhiány nyilvánvalóan nem kizárólagos etiológiai tényezõ. A nõk a menopausának megfelelõ életkorban gyakran észlelnek a szexuális aktivitásukat befolyásoló tüneteket (a libidó, az ingerelhetõség és az orgazmuskészség megváltozása), melyek összefügghetnek az ösztrogénhiánnyal, annak központi idegrendszeri és az urogenitalis traktust közvetlenül érintõ kedvezõtlen hatásaival (~10 40%). A bõr elvékonyodása, ráncosodása, a körmök törékenysége, hajhullás, izom- és ízületi fájdalmak, mozgáskorlátozottság (pl. az interphalangealis ízületekben) ösztrogénhiányra is visszavezethetõ. A menopausa egyes tünetei hatással lehetnek más kórképekre is hipertónia, diabetes mellitus, migrén, depresszió, pajzsmirigybetegségek, rheumatoid arthritis stb. amelyektõl való elkülönítésük, illetve szövõdésük vizsgálata a menopausális medicina fontos feladata. Egy skót felmérés szerint (6096 változókorú nõ) 45 54 éves koruk között 84%-ban legalább egy, 45%-ban két típusos menopausális tünetet észleltek magukon. A CSy elõfordulása hazánkban is hasonló arányokat mutat. A menopausa bekövetkezte hazánkban a 49 51. évek közé tehetõ, befolyásolják etnikai, szociális és valószínûleg genetikai tényezõk, a menarche idõpontja, szülések száma, a szérum-ösztradiolszint, dohányzási szokások, hormonális fogamzásgátlás, családi helyzet, foglalkozás stb. Az élettani menopausa bekövetkezte valószínûsíthetõen az érésre alkalmas oocyták számának csökkenésével és következményes hormonális történésekkel kapcsolatos, ahogy ez a korai menopausa esetén is valószínûsíthetõ. A nem természetes úton bekövetkezõ menopausa oka lehet a kétoldali oophorectomia, kemoterápia, kiemelten az aromatázbénítóval történõ kezelés. A korai menopausáról (climacterium praecox) vagy korai menopausáról akkor beszélünk, ha az utolsó vérzés a 40. életév elõtt következett be. Hátterében, amenorrhoeához vezetõ, öröklött vagy szerzett endokrinológiai betegségek, a petefészkek irradiációs vagy kemoterápiás károsodása, illetve kétoldali oophorectomia állhatnak. Jellemzõ az FSHemelkedés. A korai menopausát sem mindig kísérik kezelést sürgetõ tünetek. Esetenként ha nem történt KO spontán remisszió lehetséges. 3 2010. DECEMBER SZÜLÉSZETI, NÕGYÓGYÁSZATI ÚTMUTATÓ
MENOPAUSA A menopausa kedvezõ hatásai Nem számosak, közülük kiemelhetõ a menstruációs vérzés és a premenstruációs tenzió megszûnése. A vérzés elmaradását a nõk lelkileg ambivalens módon élik meg, tény azonban, hogy bizonyos vérvesztéssel járó kórképek (pl. kismedencei endometriosis, adenomyosis, meno-, metrorrhagiák, következményes anémiák, kismedencei gyulladások, myoma uteri, menstruációs migrén) esetében kedvezõ fordulatot hozhat a menopausa. C) DIAGNÓZIS 1. Anamnézis: részletes anamnézis során minden, az ösztrogénhiánnyal és az MHT-vel összefüggésbe hozható részletre ajánlatos kitérni; családi: menarche és menopausa éve, emlõés petefészekrák, osteoporosis, diabetes mellitus, ischaemiás szívbetegség, stroke, thromboembolia elõfordulás; általános: életmódra vonatkozó (foglalkozás, fizikai tevékenység, táplálkozás, dohányzás, alkohol, kábítószer), máj- és vesebetegségek, pajzsmirigy- és mellékpajzsmirigy-betegségek, csukló-, csigolya- és csípõtáji törések, kiterjedt intestinalis reszekció utáni malabszorpció, ISZB, hipertónia, thromboembolia, dyslipoproteinaemia; gyógyszerszedési elõzmények: szteroidok vagy GnRH-analógok (szekunder osteoporosis), antiepileptikumok: májenzimindukció: gyorsabb E2-lebomlás; nõgyógyászati: rendellenes vérzések, amenorrhoea, dysmenorrhoea, premenstruális szindróma, endometriosis, hysterectomia oophorectomiával vagy a nélkül, hormonális fogamzásgátlás, fibrocisztás emlõ, mastalgia, emlõ-, petefészek-, cervix- és endometriumcarcinoma. 2. Fizikális vizsgálatok: általános (háziorvosi) vizsgálat ajánlatos a menopausa diagnosztikus vizsgálatainak megkezdésekor; a kivizsgálás során el kell végezni és évente ajánlott megismételni a nõgyógyászati onkológiai szûrõvizsgálatot (emlõ fizikális vizsgálata, kolposzkópia, cervixonkocitológia, bimanuális vizsgálat). 3. Diagnosztikai vizsgálatok Javasolt a CSy-tünetek számbavétele, a cardiovascularis és az osteoporosisrizikótényezõk tisztázása, különös figyelemmel kell lenni a thromboemboliás elõzményekre, a dominánsan öröklõdõ thrombophiliára. Az alvadási tényezõk szenzitívek a hormonális változásokra a menopausális tranzíció során. Laboratóriumi vizsgálatok: a postmenopausa igazolására, különösen, ha az átlagosnál korábban jelentkezik, hormonmeghatározásokra (minimálisan FSH, E2), prolaktin, tesztoszteron lehet szükség; indokolt végezni laboratóriumi vizsgálatokat (vérkép, ionok, süllyedés, vércukor, májenzim és vizelet), tanácsos a szérum-lipoproteinfrakciók vizsgálata, különös tekintettel a HDL-re. Képalkotó vizsgálatok: indokolt ha a 40. életév után még nem kezdõdött volna el a rendszeres (40 49 éves korban 3 évente, 50 felett 2 évente, MHT esetén évente) mammográfiás szûrõvizsgálatok végzése, szükség esetén emlõ UH- és MR- és aspirációs citológiai vizsgálattal kiegészítve; ajánlott a kismedencei és hüvelyi ultrahangvizsgálat (az uterus, az endometrium és az ováriumok méreteinek és szerkezeti jellemzõinek rögzítése); SZÜLÉSZETI, NÕGYÓGYÁSZATI ÚTMUTATÓ 4 2010. DECEMBER
NÕGYÓGYÁSZAT tanácsos a legalább két alkalommal (6 12 hónapos különséggel) a lumbális gerincen és a bal femurnyakon elvégzett csontdenzitometria (lumbális gerinc és a bal csípõtáj); hasznos lehet az anteroposterior és profil dorsolumbalis gerinc-röntgenfelvétel is. 4. Kiegészítõ diagnosztikai vizsgálatok: a kivizsgálást és az ellenõrzést szükség és lehetõség szerint a társszakmák, családorvos, reumatológus, kardiológus, belgyógyász (diabetológus, oszteológus, onkológus), mozgásterapeuta, pszichiáter, pszichológus bevonásával célszerû megtervezni. 5. Differenciáldiagnosztika: pajzsmirigybetegségek gyanúja, pl. az MHT hatástalansága a hõhullámokra, indokolhatja a TSH meghatározását; a testzsír centralizációja, a testtömeg növekedésétõl függetlenül is önálló thromboemboliás és cardiovascularis kockázati tényezõ; korai menopausa esetén gyakoribb az osteoporosis, a cardiovascularis betegségek, igaz, ritkább az emlõ- és petefészekrák; a postmenopausalisan kialakuló szteroidszintek (1. táblázat) önmagukban növelhetik az emlõrák kockázatát; a táblázat adatai az MHT megkezdése elõtti szérum E2-szintek meghatározásának jelentõségére hívja fel a figyelmet; az alacsonyabb E2-szintekkel magasabb plazminogénaktivátor-gátló 1(PAI-1) és szöveti plazminogénaktivátor-szinteket találtak, más protrombotikus eltérést a menopausális tranzíció önmagában nem okoz. a perimenopausában gyakori a vérnyomásingadozás, fontos elkülöníteni a hipertónia betegségtõl, mely nemritkán a változókorban kezdõdik, illetve ekkor ismerik fel; a szexszteroidok, köztük az ösztrogén hiányának vagy adásának hatása az autoimmun betegségek molekuláris háttere még messze nem tisztázott; az ösztrogén béta-receptorok megismerése segítheti az értelmezést; az ösztrogén a Sjögrenszindróma, a RA tüneteit olykor kedvezõen befolyásolhatja; nincsenek tapasztalatok az SLE-vel, immunvasculitisekkel; jelentõsebb hyperprolactinaemia korai menopausát okozhat, míg a menopausa fokozhatja a prolaktinszintet. D) A MENOPAUSA HOSSZÚ TÁVÚ KÖVETKEZMÉNYEI: az osteoporosis, az urogenitalis atrófia, a következményes és attól független szexuális zavarok, a stroke, a thromboemboliás és cardiovascularis betegségek mind gyakoribbá válnak a postmenopausában; 1. TÁBLÁZAT A POSTMENOPAUSALIS PLAZMA-SZTEROIDHORMONSZINTEK FELSÕ ÉS ALSÓ ÖTÖDE KÖZÖTTI KÜLÖNBSÉG ÉS AZ EMLÕRÁK RELATÍV KOCKÁZATA Szteroidhormonok RR 17β-ösztradiol (E2) 2,00 szabad E2 2,58 ösztron (E1) 2,19 androsztendion 2,15 DHEA 2,04 DHEAs 1,75 tesztoszteron (TST) 2,22 SHBG 0,66 Breast Cancer Collaborative Group. Endogenous Sex Hormones and Breast Cancer in Postmenopausal Women. J Natl Cancer Inst. 2002;94:606 616. 5 2010. DECEMBER SZÜLÉSZETI, NÕGYÓGYÁSZATI ÚTMUTATÓ
MENOPAUSA II. A menopausa ellátása A változókorú nõket mindenekelõtt az egészséges életmódra, a dohányzás abbahagyására, az alkoholfogyasztás mérséklésére, testsúlyuk ellenõrizésére, egészséges diétára és testmozgásra kell buzdítani, függetlenül attól, hogy szükségük van-e MHT-ra. Ösztönözni kell õket a népegészségügyi szûrõvizsgálatokon való részvételre. Javasolt a szervezett szûrõvizsgálatok felsõ életkori határán túl is a szûrések folytatása. Írásban és szóban fel kell világosítani pácienseinket a korral és a hormonális rendszerük mûködésének megváltozásából adódó kellemetlen tünetekkel és az egészségüket érintõ kockázatokkal, mindazokkal a lehetõségekkel, melyek egészségük, teljesítõképességük megõrzését segítik elõ. A) GYÓGYSZERES KEZELÉS Menopausális hormonterápia (MHT) alatt peri- és postmenopausalis korú nõknek az ösztrogénhiány által indukált vagy súlyosbított tüneteinek, kóros állapotainak megelõzése és kezelése céljából bevezetett és tartósan folytatott ösztrogén- vagy ösztrogénprogesztogén kezelését értjük. Ösztrogén (+ progesztogén) szubsztitúcióról újabban, csak fertilis korú nõk esetében beszélhetünk. Erre a petefészek mûködési zavara (climacterium praecox) vagy mûtéti eltávolítása miatt kialakult ösztrogénhiány miatt lehet szükség. A CSy szinte minden tünetének enyhítésére alkalmas a tibolon. Szövetspecifikus formában ösztrogén-, progesztogén- és androgénhatást ötvöz. Mellékhatásspektruma nem tér el lényegesen a kombinált MHT-tól. Kedvezõ hatása, hogy mammográfia végzésekor kevésbé vagy egyáltalán nem növeli az emlõ denzitását. Az MHT-re általában csak CSy esetén, a tünetek súlyosságának arányában van szükség, és addig kell folytatni, ameddig azok panaszt okoznak. Tünetmentes nõk esetében osteoporosisprevencióra és -kezelésre az MHT csak a nem hormonális kezelési lehetõségek ellenjavallata vagy a nem hormonális terápiával történõ kombinált kezelésének szükségessége esetén jön szóba. Tájékozott beleegyezés és a döntéshozatal megosztott felelõssége Kivizsgálás eredményeinek részletes ismertetését követõen javaslatot kell tenni az egészség megõrzéséhez szükséges életmódváltoztatásokra. A tervezett kezelést és a kezelés elmaradásának elõnyeit és hátrányait, a lehetséges alternatív kezelési lehetõségeket is részletesen meg kell a beszélni a pácienssel. A pácienstõl tanácsos tájékozott beleegyezést kérni (írásban) az MHT öt éven túl történõ folytatásához. 1. Az MHT kedvezõ hatásai Vazomotoros tünetek (hõhullámok, izzadás, palpitáció), hatékonyan rövid és hosszú távon egyaránt ösztrogénszármazékokkal kezelhetõ. A kis dózisok is hatásosak lehetnek (evidenciaszint: A). Csont és ízületek: - Az MHT-nak kellõen bizonyított, hosszú távon is kedvezõ hatása van a postmenopausalis osteoporosisban, mely a biszfoszfonátokkal megegyezõen hatásos (evidenciaszint: A); - RCT vizsgálatokban (WHI HERS) elõször igazolódott, hogy az MHT szignifikánsan csökkenti a törési kockázatot (evidenciaszint: A); - az endogén és exogén ösztrogén egyaránt védõhatású osteoarthritisben - a WHI eredményei szerint az E-MHT csökkenti a kontrollokhoz képest az arthroplastica arányát (evidenciaszint: B). SZÜLÉSZETI, NÕGYÓGYÁSZATI ÚTMUTATÓ 6 2010. DECEMBER
NÕGYÓGYÁSZAT Diabétesz- és szénhidrát-intolerancia: - a CEE és a CEE+MPA, függetlenül a testtömegre való hatástól, csökkenti a II. típusú diabetes mellitus kockázatát - ez a védõhatás döntõen nem az inzulinszenzitivitás útján valósul meg (evidenciaszint: C). Testtömegváltozás: - az MHT hatására, a kontrollokhoz képest kevésbé nõ a testsúly, a zsírtömeg, a centrális zsírlerakódás pedig csökken (evidenciaszint: B). Incontinentia, urogenitalis infekció: - az ösztrogén lokálisan (hatásosabban) és szisztémásan alkalmazva csökkenti a hiperaktív hólyag tüneteit (evidenciaszint: A); - nincs következetes bizonyíték arra, hogy a szisztémásan bevitt ösztrogén hatásos a recidiváló húgyúti fertõzésekben (evidenciaszint: D); - a vaginalisan alkalmazott ösztrogén hatásos a recidiváló húgyúti fertõzésekben (evidenciaszint: A). Vulvovaginalis atrófia: - 10 mcg heti 2 a hüvelyben alkalmazott E2 szövettanilag is igazoltan normalizálja a hüvelyhámot, és megszünteti az atrófia tüneteit (evidenciaszint: A); - A hüvelyben alkalmazott E2-bõl jelentéktelen mennyiség szívódik fel - 7,5 25 mcg E2 a hüvelyben 2 hetente alkalmazva, a páciensek túlnyomó többségénél nem okoz endometriumhyperplasiát. Colorectalis tumor kockázata (2. táblázat): - RCT-adatok igazolják, hogy az E+P MHT csökkenti a vastagbéldaganatok gyakoriságát (evidenciaszint: A); - E-MHT hatása ellentmondásos a megfigyeléses és az RCT tanulmányok között (evidenciaszint: C); - az E+P MHT-n lévõ nõk colorectalis tumorai tendenciózusan hajlamosabbak a metasztázis képzésre (evidenciaszint: B). Nõi szexualitás: - 300 mcg tesztoszteron tapasz (hazánkban nem forgalmazott) növelte a libidót, az orgazmusok és a havi szexuális események számát placebóval összehasonlítva oophorectomián átesett és postmenopausalis nõknél egyaránt (evidenciaszint: A); - napi 50 mg DHEA nem növelte a szexuális funkciókat postmenopausalis nõknél, akik nem kaptak parallel ösztrogénkezelést (evidenciaszint: A). Depresszió és hangulatingadozás: - az ösztradiol antidepresszáns hatása csak praemenopausalis nõknél érvényesül, a postmenopausában nem - Az E és E+P MHT kedvezõ hatása a hangulatra, azoknál a postmenopausalis nõknél volt hatásos, akiknek voltak E2- hiányos tünetei (evidenciaszint: C). 2. TÁBLÁZAT AZ MHT HOSSZÚ TÁVÚ KEDVEZÕ HATÁSAI (WOMEN'S HEALTH INITIATIVE VIZSGÁLAT) Csak ösztrogénkar* Kombinált MHT-kar** 1000 hormont több 1000 MHT-t 5 évet meg- 1000 hormont több 1000 MHT-t 5 évet Kor 5mint évig nem haladóan használó nõ mint 5 évig nem meghaladóan használó kontroll használó kontroll használó nõ Colorectalis 50 59 6 Nincs szignifikáns hatás 3 2 (+/ 1) rák 60 69 10 Nincs szignifikáns hatás 8 5 (+/ 2) Csípõtáji 50 59 0,5 0,2 (+/ 0,5) 1,5 1,2 (+/ 1) törés 60 69 5,5 2,5 (+/ 2) 5,5 2,5 (+/ 2) * 0,625 mg Premarin. ** 0,625 mg Premarin + 2,5 mg medroxiprogeszteron-acetát. 7 2010. DECEMBER SZÜLÉSZETI, NÕGYÓGYÁSZATI ÚTMUTATÓ
MENOPAUSA Az MHT egyéb hatásai: - a bármely okból bekövetkezett halálozás: a kevesebb mint 10 éve menopausában lévõ nõk esetében indított MHT 40%-kal csökkentette a halálozást - életminõség: az MHT életminõséget javító hatása mindenekelõtt az ösztrogénhiányos tünetek megszüntetésén keresztül valósul meg - kültakaró: az MHT idõsödéssel kapcsolatos bõrelváltozásokat javíthatja, de ez nem különbözik szignifikánsan a placebocsoporttól (evidenciaszint: B). Az MHT kedvezõ hatásaként írták le még a csökkenõ fogvesztést, a katarakta és a dementia elõfordulási gyakoriságának csökkenését, továbbá az egyensúlytartás, a sebgyógyulás és a faecalis incontinentia javulását. Az MHT ezen kedvezõ hatásait kisebb-nagyobb megfigyeléses vizsgálatok eredményeként közölték, kellõen nem bizonyítottak, ezek alapján MHT-t rendelni jelenleg nem látszik indokoltnak. Az RCT vizsgálatokban (HERS, WHI) regisztrált globális kockázat növekedés egyensúlyban lehet azzal a kockázatcsökkenéssel, mely azzal érhetõ el, hogy a páciens elhagyja a dohányzást és kerüli az elhízást. 2. Az MHT kockázatnövelõ hatásai Emlõrák: - emlõdenzitás nagy jelentõségû a kockázati tényezõk között (1. ábra); az E és E+P MHT növeli az emlõ denzitását (evidenciaszint: A); a tamoxifen csökkenti az emlõ denzitását - a kezelés elsõ 5 évében a kockázat növekedése rendkívül kicsi (3. táblázat) - ha évekkel a menopausa kezdetét követõen indul az E-MHT, az elsõ 5 évben csökkenhet az emlõrák kockázata - már 3 5 év E2+P MHT kezelés után is nõhet az emlõrákkockázat; különösen, ha közvetlenül a menopausa kezdetekor indul a kezelés; ez az adat néhány éve ismert, és a WHI adatai megerõsítették - az 1990-es évek eleje óta tartó emlõrákincidencia örvendetes csökkenésébe simul az ER-pozitív rákok 2002 után észlelt jelentõs csökkenése - 3 5 évvel az MHT abbahagyása után a WHI adatai nem regisztrálták emlõrákincidencia növekedését - a tibolon csökkenti az emlõrák kockázatát - az MHT 3%-os évenkénti relatív emlõrákkockázat-növekedése inkább a kisebb testtömegindexû nõk esetében figyelhetõ meg, obesitas esetén kisebb a kockázatnövekedés (evidenciaszint: C); - növekvõ adattömeg támasztja alá, hogy a kombinált E+P MHT, amennyiben természetes progeszteron, esetleg didrogeszteron van az ösztrogén mellett a kombinációban, akkor talán nem növeli az emlõrákkockázatot (evidenciaszint: C); - az MHT egyes formái esetében, úgy tûnik, hogy az utolsó vérzéshez közel elkezdett kezelés jobban növeli a kockázatot, mint ha azt több évvel utána kezdik el (evidenciaszint: C); 3. TÁBLÁZAT AZ EMLÕRÁK KOCKÁZATÁNAK VÁLTOZÁSA MHT ALKALMAZÁSA SORÁN A KOR FÜGGVÉNYÉBEN E-MHT E+P MHT Ezer, 5 éven Ezer, 5 éven Ezer, 5 éven Ezer, 5 éven túl Vizsgálat Kor túl MHT-t túl MHT-t túl MHT-t MHT-t alkalmazó nem alkalmazó alkalmazó nem alkalmazó MWS* 50 64 14 15,5 (+/ 1,5) 14 20 (+/ 1) WHI** 50 79 15 Nincs 16 20 (+/ 4) értékelhetõ hatás * A Million Women Study megfigyeléses vizsgálat az MHT minden formáját magába foglalja. ** Women's Health Initiative RCT vizsgálat. A csak ösztrogénkar konjugált ösztrogént, a kombinált kar konjugált ösztrogén és medroxiprogeszteron-acetát folyamatos alkalmazását jelentette. SZÜLÉSZETI, NÕGYÓGYÁSZATI ÚTMUTATÓ 8 2010. DECEMBER
NÕGYÓGYÁSZAT 1. ÁBRA Santen RJ 2003 (from William s Textbook of Endocrinology) WHI. JAMA. 2002;291:2003 2012. Mc Tierman A. JAMA. 2003;290:1331 1336. Chan-Wendy Y et al. Ann Intern Med. 2002;137:798 804. Reynolds P et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96:29 37. Li CI, Littman AJ, White E. American Association for Cancer Research. 2007;16:10:2144 9. American Cancer Society. Breast Cancer Facts & Figures 2009 2010. - az E-MHT-nak tulajdonítható pluszemlõrák a menopausa elsõ 5 évében kezdve a kezelést, a legrosszabb esetben is 0 2,59 között van 1000 kezelt nõ között (evidenciaszint: C); - az E-MHT alatt keletkezõ tumorok valószínûbb, hogy ER-pozitívak és lobularisak (evidenciaszint: C); - nem tisztázott, vajon az MHT növeli-e az emlõrák-recidívát (evidenciaszint: D). Cardiovascularis kockázat (4. táblázat): - cardiovascularis betegségek: alapkutatások, megfigyeléses vizsgálatok arra utalnak, hogy az MHT csökkentheti az atherosclerosist és a cardiovascularis események gyakoriságát ha a késõi postmenopausában kezdték el az MHT-t (WHI, alcsoport-analízis), a cardiovascularis kockázat növekedett, inkább csak az elsõ évben a tibolon nem növeli a cardiovascularis kockázatot az E-MHT a WHI vizsgálatban, hasonlóan a korábbi megfigyeléses vizsgálatokhoz, csökkentette a myocardialis infarktus kockázatát - a vénás thromboemboliás szövõdmények: az MHT mintegy kétszeresére növeli a thromboembolia kockázatát, mely többszörözõdhet a meglévõ (ismert vagy ismeretlen) kockázati tényezõkkel: idõs kor, nagyobb BMI, thrombophiliák, sebészeti beavatkozások, tartós ágynyugalom (evidenciaszint: A); raloxifen is növeli a thromboembolia kockázatát (evidenciaszint: A); transdermalis MHT nem növeli a thromboembolia elõfordulását (evidenciaszint: C). Stroke: - a tibolon növeli a stroke-kockázatot idõsebb, de nem fiatalabb postmenopausalis nõknél (evidenciaszint: A); 9 2010. DECEMBER SZÜLÉSZETI, NÕGYÓGYÁSZATI ÚTMUTATÓ
MENOPAUSA 4. TÁBLÁZAT AZ MHT ÉS A CARDIOVASCULARIS KOCKÁZAT (WOMEN'S HEALTH INITIATIVE) E MHT* E+P MHT** 1000 hormont 1000 MHT-t 5 1000 hormont 1000 MHT-t 5 évet több mint 5 évig évet több mint 5 évig meghaladóan Kor nem használó meghaladóan nem használó használó nõ kontroll használó nõ kontroll Stroke 50 59 8 10 (+/ 2) 3 4 (+/ 1) 60 69 15 21 (+/ 4) 11 15 (+/ 3) VTE 50 59 6,5 7,5 (+/ 1) 3 7 (+/ 2) 60 69 11,5 15,5 (+/ 4) 8 17 (+/ 5) * 0,625 mg Premarin. ** 0,625 mg Premarin + 2,5 mg medroxiprogeszteron acetát. 5. TÁBLÁZAT MHT-T HASZNÁLÓK ENDOMETRIUMRÁK-KOCKÁZATA E MHT* E+P MHT* 1000 hormont több 1000 MHT-t 5 1000 hormont 1000 MHT-t 5 évet Vizsgálat Kor mint 5 évig nem évet meghaladóan több mint 5 évig nem meghaladóan használó kontroll használó nõ használó kontroll használó nõ WHI 50 69 3 8 (+/ 1) 3 Nem becsülhetõ** * A csak E2-karban konjugált ösztrogént, a kombinált karban konjugált ösztrogént és medroxiprogeszteron-acetátot. ** Nem emelkedik, valójában csökken, ennek mértéke ma még nem ismeretes. - nem emeli a stroke-kockázatot a raloxifen (evidenciaszint: A); - az MHT nem csökkenti a strokeincidenciát elõzetesen cardiovascularis betegségben szenvedõ nõknél (evidenciaszint: A); - egészséges postmenopausalis nõk strokekockázata a harmadával nõhet per os alkalmazott MHT hatására - kis dózisú transdermalis ösztrogénkezelés nem növeli a stroke-kockázatot (evidenciaszint: C). Az endometriumrák (5. táblázat): - a progesztogénekkel nem kombinált E- MHT növeli az endometriumrák gyakoriságát (evidenciaszint: A); - a folyamatos, E+P MHT mellett nem növekszik az endometriumcarcinoma elõfordulása (evidenciaszint: A); - a szekvenciális E+P MHT (10 14 nap progesztogén) v.s dózisfüggõ módon csökkenti, bár nem olyan hatásosan, mint a folyamatosan kombinált E+P MHT, az endometriumrák elõfordulását - a hosszú ciklusú (3 hónaponként 14 napi progesztogénnel vérzés elõidézése) MHT valószínûleg nem emeli az endometriumcarcinoma gyakoriságát. Egyéb kockázati tényezõk: - ováriumkarcinóma: hysterectomia utáni 1000 páciens, ha 5 évig csak ösztrogén MHT-t kap, 0,7-del több ováriumkarcinóma felfedezése valószínûsíthetõ a progesztogénnel kombinált kezelés nem emeli, esetleg csökkentheti a petefészekrák elõfordulását (evidenciaszint: C); - epehólyag-betegségek: E és E+P MHT egyaránt, az alkalmazás idõtartamával arányosan növeli az epehólyag-betegségek kockázatát (evidenciaszint: A); megfigyeléses vizsgálatok kisebb kockázatról számolnak be kis dózisú és transdermalis alkalmazás esetén (evidenciaszint: C); - kognitív zavarok és dementia: a menopausa után az MHT valószínûleg nincs érdemi hatással a középkorú nõ kognitív teljesítményére SZÜLÉSZETI, NÕGYÓGYÁSZATI ÚTMUTATÓ 10 2010. DECEMBER
NÕGYÓGYÁSZAT KO után az MHT jobban javítja a verbális, mint a rövid távú memóriát 60. életév után indított MHT nem javítja a memóriát (evidenciaszint: A); 65. életév után indított MHT növelheti a dementia kockázatát (evidenciaszint: B); az MHT hatása a dementia kockázatára a korai postmenopausalis években nem tisztázott (evidenciaszint: C); a dementia hosszú távú kockázatát csökkentheti az MHT (evidenciaszint: D); - az MHT megfelelõ adagolása mellett ritkán, de elõfordulhat rendellenes vérzés, mely hisztológiai tisztázást igényel; - tüdõrák: 60 év feletti nõknél az MHT nem szignifikáns módon növeli a tüdõrák kockázatát (evidenciaszint: D); - immunrendszer: az MHT-nak kedvezõtlen hatásai lehetnek számos autoimmun kórképben. 3. MHT climacterium praecox, korai menopausa és kétoldali oophorectomia (KO) után: climacterium praecox (early ovarian insufficientia): - rövidebb átlagéletkor, gyakoribb ISZB események, kognitív zavar, dementia, Parkinson-kór, osteoporosis és csonttörések, szexuális zavarok; a petefészek mindkét oldali praemenopausalis mûtéti eltávolítása jelentõsen csökkenti az emlõrák (RR: 0,75; CI: 0,68 0,84) és a petefészekrák (RR: 0,04; CI: 0,01 0,09) incidenciáját; ezzel sem javult azonban az KO-n átesett nõk összes rákhalálozása; pl. tüdõrák (RR 1,26; CI: 1,2 1,56): - minden 9. KO-n átesett betegre eggyel több haláleset jut a kontrollokhoz képest; - az 50. életév elõtt végzett hysterectomia és KO hatására, ha a nõ nem kapott MHT-t, nõtt az összhalálozási mutató (RR: 1,54; CI: 1,17 2,02), fatális és nem fatális ISZB esemény (RR: 1,73; CI: 1,17 2,57), stroke (RR: 1,88; CI: 1,18 3,02); - ha 50 54 éves korig a petefészkeket nem távolították el, az önmagában 8%-kal, 50 55 éves korig 4%-kal csökkentette a halálozást, a kevesebb csípõtáji törés és cardiovascularis esemény következtében; - a petefészkek konzerválásának elõnyös hatásai 65 éves korig kompenzálják a KO emlõ- és petefészekrák megelõzõ hatását (Parker és mtsai); a hysterectomiának KO-val történõ rutinszerû kiegészítését számos egészségkárosító következmény miatt tanácsos elkerülni: - a praemenopausalisan elvégzett KO rontotta a kognitív teljesítményt, növelte a csontvesztést, a hangulatingadozást; - jobban rontja a szexuális funkciót, mint a hysterectomia; 50%-kal csökken a szérumtesztoszteronszint (Davidson és mtsai); a korai menopausa és a KO egyaránt megfosztja a nõket már a fertilis korukban a saját belsõ ösztrogénjeik túlnyomó többségétõl; ez az állapot indokolja az MHTt mint valódi hormonpótló kezelést; RCT vizsgálatok eredményei hiányoznak, ezért az MHT beállítását praemenopausalisan ugyanolyan gondossággal kell végezni, mint a postmenopausában (Utian és mtsai); a Danish kohorszvizsgálatból kitûnt, hogy 50. életév alatt nem nõtt az emlõrákkockázat korai menopausa miatt indított MHT esetében (Ewertz et al.). A WHI kombinált karjának (CEE + MPA) idõ elõtti, 2002-ben történt leállítását követõen, a vártnál valamivel nagyobb kockázat miatt, a kezelést abbahagyó páciensek 25%-a, a visszatérõ CSy-tünetek miatt, újrakezdte az MHT-t. Az akkor kezdõdött aránytalanul nagy sajtóvisszhang ellenére az események hasonlóan alakultak szerte a világon. Mindez arra utal, hogy a nõk nem jelentéktelen része az MHT-ért bizonyos kockázatot is hajlandó vállalni. Az orvos felelõssége, hogy ez a kockázat ne legyen aránytalan. 11 2010. DECEMBER SZÜLÉSZETI, NÕGYÓGYÁSZATI ÚTMUTATÓ
MENOPAUSA 6. TÁBLÁZAT MHT-NAK TULAJDONÍTHATÓ ESEMÉNYEK SZÁMA (1000 NÕ, AKIK 5 ÉVIG MHT-T HASZNÁLTAK, WHI-ADATOK ANALÍZISE: 50-59 ÉVESEK, <10 ÉVE MENOPAUSA) Esetszám E MHT elõnyei E MHT hátrányai E+P MHT elõnyei E+P MHT hátrányai 0 1 nincs colorectalis ca, ISZB, stroke petefészekrák endometrium ca 1,1 5 emlõrák és ISZB növekszik a csonttörés, ISZB thromboemboliás colorectalis cancer epizódok, stroke 5,1 10 törés, nincs összmortalitás emlõrák, összmortalitás thromboemboliás epizódok száma, cholecystopathia 2 2. típusú DM cholecystopathia >2. típusú DM nincs An Endocrine Society Scientific Statement. J Clin Endocrin Metab. First published ahead of print, June 21, 2010. 7. TÁBLÁZAT A HAZÁNKBAN HOZZÁFÉRHETÕ MENOPAUSÁLIS HORMONTERÁPIÁRA HASZNÁLHATÓ KÉSZÍTMÉNYEK ÖSSZETEVÕI MHT Beviteli mód Napi adag Csak ösztrogénkezelés (hysterectomia után): 17β-oestradiolum és per os 0,5 2,0 mg oestradiolum valericum oestrogenum conjugatum per os 0,3 0,625 mg 17β-oestradiolum tapasz 12,5 50,0 mcg 17β-oestradiolum zselé 0,5 1,0 mg 17β-oestradiolum orrpermet 150 300 mcg* oestriolum per os 1,0 2,0 mg intravag. krém 0,1% (heti 2 ) intravag. kúp 0,5 g (heti 2 ) Szekvenciális vagy folyamatos progesztogénkiegészítés: progesteronum per os 100 200 mg intravag. 100 200 mg dydrogesteronum per os 5 20 mg norethisteronum aceticum per os 0,5 1,0 mg tapasz 15 30 mg levonorgestrelum per os 150 250 mg intrauterin 14 20 mcg dienogestum per os 1,0 2,0 mg cyproteronum aceticum per os 1,0 mg drospirenonum per os 0,5 2,0 mg medroxyprogestreronum per os 2,5 10 mg aceticum intramusc. inj. 150 mg Nem besorolható: tibolon per os 1,25 2,5 mg Ezért kell a CSy-tünetek miatt orvoshoz forduló változókorú nõket részletesen felvilágosítani a menopausával és az MHT javallataival és ellenjavallataival, mellékhatásaival, elõnyeivel és hátrányaival kapcsolatos ismereteinkrõl. Tanácsos elõnyben részesíteni a kis dózisokat az MHT során, melyek általában elegendõek a páciensek jelentõs részénél a tünetek megszüntetésére, illetve jelentõs enyhítésére. Kis dózisnak tekinthetõ a 0,5 mg 17βösztradiol per os, 25 mcg transdermalisan, 150 mg spray formában, a 0,3 mg konjugált ösztrogén, 1,25 mg tibolon és a 2,5 mcg etinilösztradiol. A menopausa-szakambulanciát a menopausális medicinában jártas nõgyógyász vagy más szakorvos vezesse, a további személyzetet beosztott szakorvos, szakorvosjelölt, védõnõ, szülésznõ, gyógytornász, dietetikus, asszisztensnõ, adatrögzítõ alkothatja. Az anamnézist, a kivizsgálás eredményeit, a páciens felvilágosításának megtörténtét, gondozásának folyamatát áttekinthetõ formában ajánlatos dokumentálni. * Magyarországon regisztrált, de nem kapható. SZÜLÉSZETI, NÕGYÓGYÁSZATI ÚTMUTATÓ 12 2010. DECEMBER
NÕGYÓGYÁSZAT 4. A menopausális hormonterápia (MHT) alapelvei: középsúlyos és súlyos ösztrogénhiányos tüneteket kell kezelni; gondosan mérlegelni a javallatokat és ellenjavallatokat; legkisebb hatékony adaggal kezelni; ajánlatos az MHT javallatainak évenkénti újraértékelése és a páciens gondozásjellegû követése. 5. A menopausális hormonterápia (MHT) javallatai: a klimakteriális szindróma panaszokat okozó, ösztrogénhiányos tüneteinek kezelése; a postmenopausalis osteoporosis megelõzése, a kialakult osteopenia, illetve osteoporosis stabilizálása, különösen, ha más ösztrogénhiányos tünetek is vannak, és/vagy más szerrel történõ kezelés ellenjavallt; ingerlékenység, alvászavar, a depresszió enyhébb formái; urogenitalis atrófia kiváltotta panaszok megszüntetése. 6. A menopausális hormonterápia ellenjavallatai Emlõrák Mindazon nõknek, akiknek diagnosztizált emlõrákjuk volt, az Európai Gyógyszerbiztonsági Bizottság (CSM) nem javasolta az MHT-t. Csak megfigyeléses vizsgálatok eredményei ismertek, ezek ellentmondóak: a kínzó ösztrogénhiányos tünetek gyakoriak az aromatázbénítókkal és tamoxifennel, raloxifennel kezelt emlõrákos betegek között; a szóba jövõ alternatívák közül bizonyos fitoösztrogének is, ösztrogénszerû tulajdonságaik miatt, óvatossággal adhatók. Endometriumcarcinoma A kezelés lehetõségeit behatárolja a betegség stádiuma. FIGO I. stádiumban lehet alkalmazni az MHT-t a befejezett kezelést követõen néhány hónappal kombinált MHT formájában. Thromboemboliás betegségek Az ösztrogénkezelés minden formája többékevésbé hajlamosít a thromboemboliás megbetegedések kialakulására (valószínûleg kivétel a kis dózisú transdermalis alkalmazás). Mindazon nõknek, akiknek korábban thromboemboliás megbetegedésük volt, különösen, ha az terhességgel vagy OC szedésével volt kapcsolatos, nem javasolt az MHT alkalmazása: akiknek csak familiáris elõzményeik vannak, thrombophiliával foglalkozó hematológiai centrum konzíliuma alapján, egyéni elbírálás után jöhet szóba kis dózisú, transdermalis kezelés; nem javasolható az MHT többszörös kockázati tényezõ esetén (obesitas, varicositas), különösen, ha az thrombophiliával járó génmutációkkal társul. Ischaemiás szívbetegség ISZB esetén sem indítani, sem folytatni nem célszerû az MHT-t. Szekunder prevencióra az MHT nem vált be (HERS). Nem tekinthetõ ellenjavallatnak Myoma uteri, endometriosis. E-MHT és szekvenciális E+P-MHT mellett, a myoma mérsékelten növekedhet, az endometriosis panaszokat okozhat. Folyamatos, kombinált adagolás mellett ez nem valószínû. A progesztogént lehet intrauterin vagy depó injekció formában alkalmazni. Az endometriosis miatt méheltávolításon átesett nõk esetében is még évekig célszerû folyamatos kombinált készítményt elõírni. Hipertónia. Eredményesen kezelt formája nem képezi az MHT ellenjavallatát. 13 2010. DECEMBER SZÜLÉSZETI, NÕGYÓGYÁSZATI ÚTMUTATÓ
MENOPAUSA A migrén sem tekinthetõ ellenjavallatnak. Nincs bizonyíték rá, hogy növelné az MHT során a stroke gyakoriságot. 7. Az MHT szövõdményei Az MHT alkalmazási szabályainak betartása mellett viszonylag kevés. A szövõdmények jelentõsen csökkenthetõk a javallatok és ellenjavallatok betartásával! Gyakori a cholecystopathia, a WHI adatai szerint a csak E-MHT-kezelés esetén 54%-ban számíthatunk valamilyen epepanaszra, míg a kombinált E+P MHT esetén ez eléri a 80%-ot. 8. Az MHT alkalmazási formái: per os, a tabletta egyszerûbben alkalmazható, olcsóbb, de több a mellékhatás, a kiszámíthatatlan a felszívódás és a máj first pass hatása, így egyénien különböznek az elért plazmaösztrogénszintek; transdermalis, nagyságrenddel kevesebb ösztrogén, a kombinált formánál progesztogén is kerül a keringésbe, csökken a máj terhelése; elõnyös károsodott májmûködés, thromboembolia veszélye, zavart felszívódás esetén: - zselé; - tapasz; intravaginalis, a transdermalishoz hasonlóan kedvezõ, helyi, májkímélõ adagolási mód: - tabletta; - krém; - kúp; intrauterin (csak progesztogén bevitelére, intrauterin eszközökben); orrpermet, pulzatilis ösztrogénhatás: a hormonhatás naponta mintegy két óra alatt lezajlik, nincs folyamatos emelkedett plazmaszint, hazánkban nem hozzáférhetõ; intramuscularis injekció (viszonylag nagy adag, 3 havonta kell adagolni); implantátum (hazánkban nem terjedt el). 9. Az MHT során alkalmazott adagok (7. táblázat) Az MHT során törekedni kell a kisebb, még hatásos adagok alkalmazására, amire a jelenleg rendelkezésünkre álló készítmények is mindinkább lehetõséget biztosítanak. 10. Az MHT alkalmazási módjai E-MHT, csak ösztrogénkezelés hysterectomia után (folyamatosan, ritkán szekvenciálisan); E+P MHT, kombinált ösztrogén + progesztogén: - szekvenciális: folyamatos, naponta azonos adag ösztrogén + havonta 7 14 napig, progesztogén, rendszeres megvonásos vérzés (a peri- és korai postmenopausában); hosszú ciklusú terápia folyamatos, naponta azonos adag ösztrogén + 2 4 havonta 10 14 napig, progesztogén, évente 4 megvonásos vérzés (a korai postmenopausában); - kombinált, folyamatos: azonos ösztrogén + progesztogén adag naponta, amenorrhoea; - tibolon folyamatosan naponta, amenorrhoea. 12. Fogamzásgátlás a menopausában: az FSH emelkedõ szintje nem jelent fogamzóképtelenséget; a praemenopausában a nõk, ha csökkent mértékben is, de még fogamzóképesek lehetnek; az MHT nem nyomja el az ovulációt, nem biztosít fogamzásgátló hatást; általánosan elfogadott, hogy az utolsó menstruációt követõ egy évig célszerû folytatni a fogamzásgátlást; a perimenopausában OC-t használó nõknek nincs szükség E-MHT-re; figyelemmel kell lenni arra, hogy cardiovascularis kockázati tényezõk (hyperlipidaemia, hipertónia, dohányzás, DM, obesitas) vagy terhelõ családi anamnézis esetén 35 év felett az OC nem javasolt; SZÜLÉSZETI, NÕGYÓGYÁSZATI ÚTMUTATÓ 14 2010. DECEMBER
NÕGYÓGYÁSZAT a csak progesztogénnel végzett fogamzásgátlás a perimenopausában reális alternatíva, tünetmentesség esetén; MHT-vel együtt adva nincsenek tapasztalatok, lehetséges alkalmazási módjai: intrauterin, per os. 13. Terápiás algoritmusok A menopausális hormonterápiát a vizsgálatok eredményeinek ismeretében, a páciens személyre szóló kockázat-haszon típusú, elemzõ tájékoztatását követõen szabad rendelni. A menopausa szindróma enyhe vegetatív tünetei esetén az elsõ javaslat az életmódváltás (stresszcsökkentés), testsúlymenedzselés tervezett testmozgással, étrendi módosításokkal. Közben egészségállapot-felmérés, anamnézisfelvétel, fizikális, laboratóriumi és mûszeres vizsgálatok. Ha a panaszok fennállnak vagy súlyosbodnak, a mûszeres vizsgálatok indokolják, és nem ellenjavallják, akkor a páciens tájékozott beleegyezésével lehet rendelni a az MHT-t. Az MHT indokoltságát évente kell felülvizsgálni és dönteni a pácienssel közösen a folytatásról. Alapelv: a legkisebb hatékony adag a tünetek, panaszok fennállásának idõtartamára. A legtöbb kezelés 5 éven belül véget ér. A hosszabb távú kezelés, statisztikailag kimutatható, bár nem szignifikáns, emlõrák- és stroke-kockázatot jelenthet, ezért a kockázat/haszon mérlegelés különösen indokolt az ötéves kezelési periódus után, ha a páciens ragaszkodik az MHT-hez, írásban adott tájékozott beleegyezését ajánlott kérni. A menopausális tünetek megszûntével a menopausális hormonterápiát fokozatosan célszerû leépíteni. B) KIEGÉSZÍTÕ, ALTERNATÍV GYÓGYSZERES KEZELÉS Az alternatív kezelések népszerûsége a természetes jelzõ köré épül. Az elmúlt évek RCT vizsgálatainak torzított médiavisszhangjának hatására sokan keresik az írt panaszaikra a nem ösztrogénkészítményekben. Mindazoknak ajánlható, akiknek tünetei enyhék vagy középsúlyosak és MHT-t indokolnának, de ellenérzéssel viseltetnek a hormonterápiával szemben, illetve ellenjavallataik vannak. A fitofarmakonok, fitoösztrogének, izoflavonok, valamint vitaminok (E- és D-) és ásványi anyagok (mindenekelõtt kalcium, magnézium) nem receptköteles gyógyhatású készítmények formájában széles körben hozzáférhetõk, nagyrészt a gyógyszertárakban is. A készítmények hatóanyagtartalma nehezen standardizálható. Hatás- és mellékhatásspektrumuk még messze nem tisztázott, de a megfelelõ minõségû készítmények rövid távú alkalmazása nem jár érdemleges mellékhatásokkal. A növényi extraktumok közül a leginkább vizsgált, elterjedt és standardizált készítményekben rendelkezésre álló fitofarmakon a Cimicifuga racemosa kivonat. A fitoösztrogéneket tartalmazó Kava-kava (Piper methysticum) potenciálisan hepatotoxikus, hazánkban nem forgalmazott. A vörös here (Trifolium pratense) enyhe ösztrogénhatású, a Dong quai (Angelica sinensis) és a ginszeng (Panax ginseng) gyökerét számos menopausális tünetre használják, a hõhullámokra randomizált vizsgálatok szerint hatástalanok. 15 2010. DECEMBER SZÜLÉSZETI, NÕGYÓGYÁSZATI ÚTMUTATÓ
MENOPAUSA Az ösztrogénkezelés leggyakrabban alkalmazott alternatívája az antidepresszánsok, az SSRI szerek szelektív szerotonin reuptake gátlók, mindenekelõtt a venlafaxin, az SNRI szerek, szerotonin norepinefrin reuptake gátlók. Ismert mellékhatásaik: nausea, libidócsökkenés, alvászavar. A clonidin és a gabapentin hatásosságát mely azonban sohasem éri el az ösztrogénekét kisebb kontrollált vizsgálatok igazolták a hõhullámok és az alvászavar enyhítésében (evidenciaszint: A). Az emlõrák egyes formáinak (DCIS) tamoxifenkezelése mellett fellépõ hõhullámok és depresszió kezelésében a különbözõ természetes szerek kedvezõtlen mellékhatásaira (citokróm P450 rendszerrel interakció) a venlafaxin és a gabapentin a választandó szerek. Esetenként az önmagában adott, nagyobb adagú progesztogének is hatásosak lehetnek a hõhullámokra. A bioidentikus hormonkezelés, a nyálból meghatározott hormontükör alapján összeállított, magisztrálisan individualizálva rendelt ösztron, ösztradiol, ösztriol, DHEA, progeszteron és tesztoszteron kombinációval történõ kezelést jelenti. Kezelésre használt, a nõi szervezetben található hormonokkal biokémiailag és 8. TÁBLÁZAT GRADE RENDSZER AZ EVIDENCIA SZINTEK ÉRTELMEZÉSÉHEZ 1,2,3 GRADE a támogató evidenciák leírása a kockázat-haszon világos következtetés/jelentõség A konzisztens evidencia az elõnyök világosan csaknem mindenkinél, csaknem jó jól kivitelezett RCT vizsgálatokból meghaladják a kockázatot, mindig alkalmazható, és nem minõségû vagy kivételesen erõs evidencia vagy fordítva valószínû, hogy a további evidencia megfigyeléses vizsgálatokból vizsgálatok megváltoztathatják véleményünket az elvárt hatásról B RCT-bõl származó evidencia fontos az elõnyök nyilvánvalóan csaknem mindenkinél, csaknem gyengébb korlátokkal (inkonzisztens meghaladják a hátrányokat, mindig alkalmazható, további minõségû eredmények, módszertani hibák, vagy fordítva vizsgálatok valószínûleg evidencia indirekt, pontatlan evidencia) vagy megváltoztathatják szokatlanul erõs evidencia véleményünket az elvárt hatásról tárgyilagos megfigyeléses vizsgálatból C evidencia legalább egy kritikus az elõnyök nyilvánvalóan a következtetések gyenge végpontú obszervációs vizsgálatból, meghaladják a hátrányokat, megváltozhatnak, ha jobb minõségû komoly hibákkal végzett RCT vagy fordítva minõségû tanulmány jelenik evidencia tanulmányból, vagy közvetett meg, további vizsgálatok evidencia valószínûleg megváltoztathatják véleményünket a becsült hatásról D evidencia legalább egy kritikus az elõnyök nyilvánvalóan a következtetések igen végpontú obszervációs meghaladják a hátrányokat, megváltozhatnak, ha jobb gyenge megfigyelésbõl, vagy nagyon vagy fordítva kvalitású tanulmány jelenik meg, minõségû közvetett evidencia bármilyen hatásbecslés akár evidencia egy fontos végeredményre vonatkozólag nagyon bizonytalan 1 Az evidencia minõségét csökkentõ tényezõk: 1. a vizsgálat tervezésének és lebonyolításának gyenge minõsége a rendelkezésre álló RCT-k esetében; 2. elfogultság valószínûsége; 3. az eredmények következetlensége; 4. az evidenciák közvetettsége; 5. a pontosság hiánya; 6. szórványos evidencia; 7. elfogult beszámoló és közlés. 2 Az obszervációs vizsgálatok evidence based minõségét növelõ tényezõk: 1. nagy terjedelmû hatás; 2. minden szóba jövõ zavaró tényezõ csökkentse a demonstrált hatást; 3. dózis-válasz görbe. 3 Különlegesen erõs evidencia elfogulatlan megfigyeléses vizsgálatból a következõknek felel meg: 1. olyan vizsgálatból származó evidencia, mely becsült kezelési hatást ad, mely nagyszámú és konzisztens; 2. evidencia, melyben a potenciális elfogultságok olyan irányba hatnak, hogy alábecsülik a terápiás hatást, melynek következtében az aktuális kezelési hatás nagyobb, mint amit a vizsgálat adatai sugallnak; 3. evidencia, melyben van dózis-válasz görbe. GRADE Working Group. Guyatt GH, Vist GE, Kunz Regina et al. Rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 2008 April 24.;336:924. SZÜLÉSZETI, NÕGYÓGYÁSZATI ÚTMUTATÓ 16 2010. DECEMBER
NÕGYÓGYÁSZAT molekuláris szerkezetüket tekintve azonos hormonokat növényekbõl állítják elõ (pl. yam). Az FDA óv a minõségbiztosítás nélkül gyártott készítménytõl, aggódik a biztonságosság és a hatékonyság miatt. A bioidentikus kezelést megalapozó tanulmányok nem ismeretesek, az elõnyökrõl és hátrányokról nincsenek megbízható irodalmi adatok. Hazánkban az alapanyagok sem állnak rendelkezésre. Teakeverékek Összetételük, tisztaságuk nehezen ellenõrizhetõ. Tartalmazhatnak fitoösztrogéneket, melyek hosszú távú hatásai még nem ismeretesek. Óvatossággal alkalmazhatók, mindenekelõtt vesekárosodás veszélye miatt. A menopausa a nõ életének jelentõs szakaszát öleli fel. Az élettani hormonális változások szinte minden szervre, szervrendszerre kihatnak. A változókorú nõk jelentõs része (mintegy 25%-a) szenved ezen idõ alatt súlyos, életminõséget rontó, ösztrogénhiányra visszavezethetõ, hosszabb-rövidebb ideig kezelést is igénylõ tünetektõl. A menopausális tünetegyüttes kezelésének leghatékonyabb módja a menopausális hormonterápia. Az alternatív lehetõségek a panaszok csökkentésére szûkösek és kevéssé vizsgáltak. KAPCSOLÓDÓ INTERNETES OLDALAK: http://www.whi.org/findings/ht/ealone_bc.php http://www.nhlbi.nih.gov/health/women/pht_facts.pdf http://www.gradeworkinggroup.org/ http://www.keepstudy.org/ http://www.mmt.hu/ AJÁNLOTT IRODALOM Writing Group for the Women s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in health postmenopausal women: principal results from the Women s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002;288:321 333. Breast Cancer Collaborative Group. Endogenous Sex Hormones and Breast Cancer in Postmenopausal Women. J Natl Cancer Inst. 2002;94:606 616. National Institute of Health State of Science Conference Statement. March 21 23, 2005. http://consensus.nih.gov/faqs.htm Santen RJ, Craig Allred D, Ardoin SP et al. Postmenopausal Hormone Therapy. An Endocrine Society Statement. J Clin Endocrinol Metab. July 2010, 95(Suppl 1):S7 S66. Reid RL, Blake Jennifer, Abramson Beth et al. Menopause and Osteoporosis Update 2009. Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada. J Obst and Gynaecol Can. January 2009;31(Suppl. 1):S1 S47. Burger H, Archer D, Barlow D, Birkhauser M et al. Expert workshop. Practical recommendations for hormone replacement therapy in the peri- and postmenopause. Climacteric. 2004;7:210 216. Speroff L, Kenemans P, Burger HG. Practical guidelines for postmenopausal hormone therapy. Maturitas. 2005;16:407. Nelson HD, Vesco KK, Haney E, et al. Nonhormonal therapies for menopausal hot flashes: systematic review and meta-analysis. JAMA. 2006 May 3;295(17):2076 8. Hsia J, Langer RD, Manson JE et al. Conjugated Equine Estrogens and Coronary Heart Disease. Arch Intern Med. 2006 Feb 13;166:357 363. Santen RJ, Allred DC, Ardoin SP et al. Postmenopausal Hormone Therapy An Endocrine Society Scientific Statement. J Clin Endocrinol Metab. July 2010;95(Suppl 1):S1 S66. GRADE Working Group. Guyatt GH, Vist GE, Kunz Regina et al. Rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 2008. April 24;336:924. Mendelsohn ME, Karas RH. 2005 Molecular and cellular basis of cardiovascular gender differences. Science. 2005;308:1583 1587. Speroff L, Gass M, Constantine G, Olivier S, Study 315 Investigators. Efficacy and tolerability of desvenlafaxine succinate treatment for menopausal vasomotor symptoms: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2008;111(1):77 87. Pandya KJ, Morrow GR, Roscoe JA, et al. Gabapentin for hot flashes in 420 women with breast cancer: a randomized doubleblind placebo-controlled trial. Lancet. 2005;366:818 24. Reddy SY, Warner H, Guttuso T Jr, et al. Gabapentin, estrogen, and placebo for treating hot flushes: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2006;108(1):41 8. Desmarais JE, Looper KJ. Managing menopausal symptoms and depression in tamoxifen users: Implications of drug and medicinal interactions. Maturitas. 2010 Sep 27. [Epub ahead of print] 17 2010. DECEMBER SZÜLÉSZETI, NÕGYÓGYÁSZATI ÚTMUTATÓ
MENOPAUSA Cirillo DJ, Wallace RB, Wu L, Yood RA. Effect of hormone therapy on risk of hip and knee joint replacement in the Women s Health Initiative. Arthritis Rheum. 2006;54:3194 3204. Parker WH, Broder MS, Chang E, et al. Ovarian conservation at the time of hysterectomy and long-term health outcomes in the Nurses Health Study. Obstet Gynecol. 2009;113:1027 1037. Davison SL, Bell R, Donath S, et al. Androgen levels in adult females: changes with age, menopause, and oophorectomy. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:3847 3853. Utian WH, Archer DF, Bachmann GA, et al. Estrogen and progestogen use in postmenopausal women: July 2008 position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2008;15:584 602. Ewertz M, Mellemkjaer L, Poulsen H et al. Hormone use for menopause symptoms and risk of breast cancer. A Danish cohort study. Br J Cancer. 2005;92(7):1293 1297. Breast Cancer Facts & Figures 2009 2010. American Cancer Society. http://www.cancer.org/acs/groups/content/@nho/documents /document/f861009final90809pdf.pdf Li CI, Littman AJ, White E. Relationship between age maximum height is attained, age at menarche, and age at first full-term birth and breast cancer risk. Cancer epidemiology, biomarkers & prevention: a publication of the American Association for Cancer Research. Oct, 2007;16:10:2144 9. RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE: CEE konjugált kancaösztrogén (conjugated equine estrogen) CSM Európai Gyógyszerbiztonsági Bizottság CSy klimakteriális (menopausa) szindróma DCIS Ductal Carcinoma In Situ DHEAs dehidroepiandroszteron-szulfát DM diabetes mellitus E1 ösztron E2 ösztradiol E3 ösztriol FSH folliculusstimuláló hormon GRADE Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation HERS Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study HSDD Hypoactive Sexual Desire Disorder ISZB ischaemiás szívbetegség KO kétoldali oophorectomia LH luteinizáló hormon MHT E csak ösztrogén-hormonterápia MHT E+P kombinált ösztrogén-progesztogén hormonterápia MHT menopausális hormonterápia OC hormonális fogamzásgátlás RA rheumatoid arthritis RCT randomizált kontrollált tanulmány (Randomised Controlled Trial) SERM Selective Estrogen Receptor Modulator SHBG Serum Sex Hormone Binding Globulin T2D II. típusú diabetes mellitus WHI Women s Health Initiative Az irányelvet írták: dr. Tóth Károly Sándor (Uzsoki Utcai Kórház, Budapest) dr. Pap Károly (Jósa András Kórház, Nyíregyháza) dr. Gõcze Péter (PTE AOK) Az irányelvrõl további információk kérhetõk: dr. Tóth Károly Sándor Fõvárosi Önkormányzat Uzsoki utcai Kórház Szülészeti és Nõgyógyászati Osztály Tel.: 06-1-467-3700/1064; 06-30-996-6477 E-mail: karoly.s.toth@gmail.com SZÜLÉSZETI, NÕGYÓGYÁSZATI ÚTMUTATÓ 18 2010. DECEMBER