Eljárások új heterociklusok és fényvédő hatású vegyületek előállítására

BUDAPESTI MŰSZAKI ÉS GAZDASÁGTUDMÁYI EGYETEM VEGYÉSZMÉRÖKI ÉS BIMÉRÖKI KAR Szerves Kémia és Technológia Tanszék Eljárások új heterociklusok és fényvédő hatású vegyületek előállítására Doktori (PhD) értekezés Készítette: Mészárosné Tőrincsi Mercédesz Témavezető: Dr. ovák Lajos tudományos tanácsadó 2011

Köszönöm Dr. ovák Lajos témavezetőmnek, hogy munkámat szakmai fejlődésemet folyamatosan támogatta. Köszönönettel tartozom Dr. Kolonits Pálnak az MR-es problémák megoldásáért és a spektrumok értékeléséért. Ezúton mondok köszönetet Dr. Pálosi Endrének a sok értékes tanácsáért, melyet munkában hasznosítottam. Végül köszönöm a tanszéken dolgozó valamennyi kollégának a bíztatást és támogatást. 2

TARTALMJEGYZÉK 1. BEVEZETÉS... 5 2. IRDALMI ÁTTEKITÉS 2.1. Szigmatróp átrendeződési reakciók... 6 [1,3]-Szigmatróp átrendeződési reakciók... 7 [1,3]-idrogén vándorlás... 8 [1,3]-Alkilcsoport vándorlás... 9 [1,5]-Szigmatróp átrendeződés... 10 [1,5]-idrogén vándorlás... 10 [1,5]- Alkilcsoport vándorlás... 13 [3,3]-Szigmatróp átrendeződés... 17 Claisen átrendeződés... 17 Tio-Claisen átrendeződés... 19 Aza (Amino) Claisen átrendeződés... 19 Ireland Claisen átrendeződés... 21 Rendellenes, abnormális Claisen átrendeződés... 22 Johnson-féle átrendeződés... 23 Cope átrendeződés... 24 2.2. Fényvédő hatású vegyületek... 27 3. SAJÁT MUKA 3.1. Új átrendeződési reakciók... 30 5-idroxiizokinolin szigmatróp átrendeződési reakcióinak vizsgálata... 30 [3,3]-Szigmatróp átrendeződési reakciók... 31 Savkatalizált gyűrűzárás, furo[2,3-f]izokinolin származékok előállítása... 33 6- idroxikinolin reakciói... 34 Reakció heterogén kétfázisú rendszerben... 34 [3,3]-Szigmatróp átrendeződési reakciók... 35 Savkatalizált gyűrűzárás... 36 8-idroxikinolin geranil éterek átrendeződési reakciói... 38 5-idroxiizokinolin reakciója geranil bromiddal... 39 3

Geranil-naftil éterek reakciói... 40 Geranil naft-1-il éter átrendeződése... 40 Geranil naft-2-il éter átrendeződése... 42 3.2. Fényvédő hatású vegyületek előállítása... 44 2,(2 -hidroxifenil)benztriazinszármazékok előállítása... 44 Benzotriazol gyűrűn helyettesített származékok... 46 4. KISÉRLETEK LEIRÁSA... 48 5. ÖSSZEFGLALÁS... 84 6. IRDALMJEGYZÉK... 90 MELLÉKLETEK 4

1. BEVEZETÉS A fejlett társadalmakban az elöregedéssel együtt járó probléma az idős kori fizikai és szellemi leépülés, közöttük a leggyakoribb az Alzheimer-kór. A betegség a központi idegrendszer jellegzetes klinikai és patológiai elváltozásaival jár, az idegsejtek pusztulnak. A betegség negyven éves kor felett jelentkező pszichés és viselkedési tünetekkel járó, egyelőre nem gyógyítható, folyamatosan súlyosbodó mentális hanyatlás. Az Alzheimer-kórban világszere több mint 20 millió ember szenved. A 65 éven felüli lakosság körében körülbelül 1 %-os az előfordulása és e kor felett ötévente megduplázódik az előfordulása. A korábban előállított furo[3,2-f]izokinolinok jelentős biológiai hatással rendelkeznek. Különösen foszfodiészteráz enzim gátló tulajdonságuk miatt gyulladás és érelmeszesedés gátlóként ígéretesek az Alzheimer-kór kezelésében. Ezért foglalkoztunk a vegyületcsoporthoz hasonló szerkezetű új, többgyűrűs heterociklusos rendszerek előállításával és szintézisükre alkalmas új eljárások kidolgozásával. A vizsgálatok kapcsán vizsgáltuk az alkil-aril éterek és alkil-hetaril éterek termikus átrendeződését és feltártunk több új összetett átrendeződést, melyeket disszertációm első részében mutatok be. Az emberiség másik, egyre súlyosbodó problémája, az ózonréteg elvékonyodásával növekvő ultraibolya (UV) sugárzás. Az UVA és UVB sugárzások előnyös biokémiai hatásuk mellet, számos káros mellékhatást is kiváltanak. Az utóbbiak közül a rosszindulatú rákos sejtnövekedést emelem ki, különösen a nagyon gyors lefolyású és magas halálozási arányú zsírszövet daganatokat (melanoma malignum). éhány korábban előállított benzotriazol származék jelentős fotostabilitással és UV fényvédő tulajdonsággal rendelkezett. Közülük a Mexoryl XL fényvédő készítményekben forgalomba került. Kutatómunkánkban célunk volt, új, kellő fotostabilitású és mind az UVA, mind az UVB sugárzás ellen védő új aril-benzotriazol származékok előállítására alkalmas eljárások kidolgozása és új molekulák elkészítése a vizsgálatokban megkívánt mennyiségben és tisztasággal, mely munka eredményeiről disszertációm második részében adok számot. 5

2. IRDALMI ÁTTEKITÉS 2.1. Szigmatróp átrendeződési reakciók Az átrendeződési reakciók a mai napig a szerves kémia aktívan kutatott területei közé tartoznak. Közös vonásuk, hogy a folyamat során a molekulában egy σ-kötés felhasad, és egy másik új σ-kötés jön létre. Az átrendeződések lehetnek ionos mechanizmusúak vagy periciklusos reakciók. Az ionos mechanizmus esetében a molekulában lévő egyik σ-kötés heterolitikusan hasad, majd a lehasadó csoport a molekula egy másik atomjával reagálva új σ-kötést hoz létre. Az elektrociklusos reakciók között jelentős helyet foglalnak el a szigmatróp reakciók vagy átrendeződések. A szigmatróp átrendeződésekben egy szigma kötéssel kötött atom vagy csoport a szomszédos π-elektron rendszer végére vándorol, a π-elektron rendszer egyidejű átrendeződésével. Jelölésükre [i;j] jelet használjuk, ahol i annak az atomnak a száma ahonnan a vándorlás történik és j azoknak az atomnak a számát jelenti, amelyek a π-rendszerben direkt részt vesznek a kötésváltozásban. Gyakorlati okokból inkább lokális számozást alkalmazunk és a vándorlás kiindulópontját valamint a végét jelöljük. A periciklusos reakciók közé tartozó átrendeződéseket Woodward és offmann javaslatára szigmatróp átrendeződéseknek nevezzük [1-10]. Az 1912-ben először észlelt és leírt átrendeződési reakció Ludwig Claisen német kémikus nevéhez fűződik, aki -allilacetoacetát atmoszférikus desztillációjakor, 200 C körüli hőmérsékleten észlelte és írta le először a jelenséget. Az átrendeződési reakciót később kiterjesztették fenolokon, aromás kénvegyületeken és nitrogén heteroatomon lévő, megfelelő csoportok átrendeződésére is. Az allil-ariléterek átrendeződésekor az allilcsoport az oxigén atomról az aromás gyűrű orto-helyzetébe vándorol. Az [1,3]-szigmatróp átrendeződést sokáig mágikus reakciónak nevezték. A reakció az átmeneti állapotban egy három atomból álló gyűrűs szerkezeten keresztül játszódik le. Az utóbbi évekig azt gondolták, hogy az átmeneti állapota gyűrűfeszültség miatt olyan nagy energiát igényel, hogy kialakulásának valószínűsége nagyon kicsi. A 1990-es évek végén a számítástechnika fejlődésével lehetőség nyílt az átmeneti állapot energiájának közelítő számítására. Ab-Initio és szemi-empirikus számítások azt mutatták, hogy az átmeneti állapot 6

energiája csak 90-110 kj/mol-al növekszik a kiindulási állapothoz képest, ami nem zárja ki, hogy a reakció végbemenjen. A szigmatróp vándorlás topológiáját tekintve két esetet észlelhetünk. Szuprafaciális vándorlásnál a vándorló csoport végig azon az oldalán marad a π-rendszernek, ahol eredetileg is volt (1. ábra). Antarafaciális a vándorlás akkor, ha a vándorló csoport a vándorlás során a π-rendszer ellenkező oldalra kerül (2. ábra). Például: 1. ábra. Az 1,3-szuprafaciális hidrogén vándorlás 2. ábra. Az 1,3-antarafaciális hidrogén vándorlás Az átrendeződési reakciók kiválthatók termikus energiaközléssel vagy fotokémiai úton. Az irodalmi összeállításban csak a termikus reakciókat tárgyalom. [1,3]-Szigmatróp átrendeződés Az [1,3]-szigmatróp átrendeződés négy elektronos rendszer (Möbius rendszer), átmeneti állapota antiaromás, amiből gyanítható, hogy nehezebben játszódik le. Az 1,3- átrendeződéseket két részre oszthatjuk: a.) a vándorló csoport s-szimmetriájú pályát használ. (például: hidrogén vándorlás) b.) a vándorló csoport p-szimmmetriájú pályát használ (például: alkilcsoport vándorlás) 7

[1,3]-idrogén vándorlás 3. ábra. Az [1,3]-hidrogén vándorlás A szimmetriaviszonyok megértéséhez a M-LUM kölcsönhatásokat, tehát a határmolekulapályák kölcsönhatását kell vizsgálnunk. M - LUM * [2 a + 2 s ] M - LUM * [2 a + 2 s ] 4. ábra. A határmolekulapálya kölcsönhatása [1,3]-hidrogén vándorlásban A vándorlás a rendszer oldaláról antarafaciális kell, hogy legyen, ami nagyon zsúfolt átmeneti állapotot jelent. A szuparfaciális vándorlás szimmetria tiltott. 8

Az [1,3]-Alkilcsoport vándorlás A határmolekulapályák kölcsönhatását vizsgálva az alábbi képet kapjuk: LUM - M [2 a + 2 s ] LUM - M [2 a + 2 s ] 5. ábra. A határmolekulapályák kölcsönhatása [1,3]-alkilcsoport vándorlásban I. Mindkét folyamat a rendszerre nézve inverziót jelentene, ami megengedett, de a zsúfolt rendszer miatt nem játszódik le. elyette az alábbi folyamatot észleljük (5. és 6. ábra). LUM * - M [2 s + 2 a ] 9

LUM *- M [2 s + 2 a ] 6. ábra. A határmolekulapályák kölcsönhatása [1,3]-alkilcsoport vándorlásban II. Az átrendeződés a vándorló csoporton konfiguráció változást okoz, ami jelentős aktiválási energiát igényel. Példaként a biciklo[3,1,0]hex-2-én termikus átrendeződését említhetjük, amely 145 kj/mol aktiválási entalpia igénnyel jár (7. ábra). 120 C 1 2 7. ábra. A biciklo[3,1,0]hex-2-én termikus átrendeződése [ 1,5]-Szigmatróp átrendeződés at elektronos átmeneti állapot (ückel rendeszer), viszonylag könnyen lejátszódik. Az [1,5]-idrogén vándorlás A határmolekulapálya kölcsönhatások [1,5]-hidrogén vándorlásra szuprafaciális folyamatot valószínűsítenek (8. ábra). 10

D D D D M 2 - LUM * [4 s + 2 s ] LUM 3 * - M [4 s + 2 s ] 8. ábra. A határmolekulapálya kölcsönhatások [1,5]-hidrogén vándorlásnál A fenti aciklusos ( degenerált ) átrendeződésre mindegy 150 kj/mol aktiválási entalpiát és 25 eu aktiválási entrópiát mértek. Ennél könnyebben lejátszódnak a feszítettebb gyűrűs rendszerek átrendeződései. Például, az 5-metilciklopenta-1,3-diénen a hidrogén vándorlás 105 kj/mol aktiválási szabadentalpiát (Δ # = 80 kj/mol, ΔS # = -46 eu) igényel (9. ábra). 11

C 3 C 3 C 3 C 3 3 4 5 6 9. ábra. A metilciklopentadién átrendeződési reakciója Az egyik kettős kötést ciklopropán gyűrűvel helyettesíthetjük. Az így lejátszódó átrendeződést homodienil [1,5]-hidrogén vándorlásnak hívják (10. ábra, 7 8). 7 8 10. ábra. A homodienil [1,5]-hidrogén vándorlás Érdekes példát látunk az [1,5]- vándorlásra a prosztaglandin E prosztaglandin B (9 13) átrendeződésben. Itt a bázis katalizált eliminációs reakcióban képződő PGA vegyületből báziskatalizált enolizációval kapjuk az átrendeződésre alkalmas intermediert (11. ábra). Az ilyen típusú átrendeződéseket enolát-indukálta átrendeződéseknek hívjuk. C B - C B - C 5 7 C 5 7 PGE 2 PGA 2 9 10 C 5 7 C [1,5]- C 5 7 C B 11 12 12

C PGB 2 13 C 5 7 11. ábra. A prosztaglandin E vegyületek enolát-indukálta átrendeződési reakciója Az [1,5]-Alkilcsoport vándorlás Ahogy korábban láttuk, az alkilcsoport egy p-szimmetriájú pályát használ a vándorlása során. Általában lassúbb a folyamat, mint a hidrogén- vagy deutérium-vándorlásoknál. A határmolekulapályák kölcsönhatása: Mπ 2 -LUMσ * : a folyamat szuprafaciális és a vándorló csoportra nézve retenciót jelent (12. ábra). Ugyanezt az eredményt kapjuk a LUMπ * Mσ kölcsönhatás vizsgálatánál is. [4π s +2σ s ]; retenciót jelent. 12. ábra. A határmolekulapályák kölcsönhatása [1,5]-alkilcsoport vándorlásban Metilcsoportra a folyamat mindegy 80-85 kj/mol-al magasabb aktiválási entalpiát igényel, de az entrópia alacsonyabb. Például, a 2,5,5-trimetilciklopentadién átrendeződése 320 C-on játszódik le és entalpia igénye 185 kj/mol, entrópia + 3 eu (13. ábra). 13

3 C C C 3 3 3 C 3 C [1,5]- 3 C 3 C 14 3 C 15 3 C 16 [1,5]- 3 C C 3 3 C 17 13. ábra. A metilcsoport vándorlás ciklopentadiénen Az egyes csoportok vándorlási készségét ciklohexa-1,3-dién származékokon vizsgálták (14. ábra). X C 3 [1,5]-X C 3 [1,5]- C 3 X X 18 19 20 14. ábra. Átrendeződések 1,3-ciklohexadiénen A csoportok vándorlási készségére az alábbi sorrendet találták: X = C >> C C 3 > > C C 3 Ciklopentadiénen végzett vizsgálatok igazolták, hogy a trimetilszilil-csoport vándorlási készsége nagy (15. ábra). 14

Si(C 3 ) Si(C 3 3 ) 3 Si(C 3 ) 3 [1,5]- [1,5]- lassú 21 22 23 gyors [1,5]-Si(C 3 ) 3 Si(C 3 ) 3 24 25 Si(C 3 ) 3 15. ábra. A trimetilszilil-csoport vándorlása ciklopentadiénen A fenti átrendeződésekben az [1,5]-hidrogén vándorlásra 104 kj/mol aktiválási szabadentalpiát mértek. A trimetilszilil-csoport vándorlása csak 42 kj/mol aktiválási szabadentalpiát igényelt (a folyamat 10 6 -szor gyorsabb volt, mint a hidrogén vándorlás). Leggyorsabbnak a trimetilsztannát ([ (C 3 ) 3Sn] vándorlást találták (ΔG # = 25 kj/ mol). Érdekes átrendeződési reakciókat találtak a prosztaglandinok és prosztaciklinek szintézise kapcsán. A prosztaglandinok konvergens szintézisének intermedierje a 4- hidroxiciklopentenon származék (26) báziskatalizált addiciójában képződő vegyület (27) vízvesztéssel ciklopentenon származékot adott (28), amelyen [1,5]-metoxicsoport vándorlás játszódott le. Végül a terméken (29) lejátszódó enolát-indukált [1,5]-hidrogén vándorlással a (30) képletű vegyületet kapták (16. ábra.)[11,12]. C 2 C 3 C 3 a C 3, C 3 C 2 C 3 26 27-2 C 2 C 3 C 2 C 3 C 3 C 3 28 15

- [1,5]-C 3 C 2 C 3 3 C 29 3 C C 2 C 3 [1,5]- C 2 C 3 3 C 30 16. ábra. Az enolát-indukálta [1,5]-átrendeződések A fentiekhez hasonló átrendeződési reakciókat észleltek a 13-tia és 13-oxa-prosztaglandinok szintézise kapcsán (17. ábra). C 2 C 3 X C 5 11 C 2 C 3 26 X 33 C 5 11 C 2 C 3 31 X C X 5 11 32 C 2 C 3 C 5 11 [1,5]-X-R C 2 C 3 C 2 C 3 X X C 5 11 C 5 11 34 35 31-35 X= vagy S 17. ábra. Az enolát-indukálta átrendeződések 16

Az átrendeződések (32-35) érdekessége, hogy a jelentős méretű alsó lánc a hidrogénnél is gyorsabban vándorolt az enoláton [13]. [3,3]-Szigmatróp átrendeződések Claisen átrendeződés A reakciót Rainer Ludwig Claisen 1912-ben [14,15,16] az allil-fenil-éter átrendeződésén észlelte először. Ma az allil-vinil-éterként kezelhető vegyületek átrendeződésére használják. Jelölésére az átrendeződés során elhasadó kötéstől kiindulva (lokális számozás) két irányban is számozzuk a molekulát és csak az átrendeződés (vándorlás) végállapotát [3,3] jelöljük. A folyamat székszerű átmeneti állapoton keresztül játszódik le (18. ábra). 1 1' 2 2' 3 3' [3,3]- 2' 1' 3' 1 2 3 pent-4-enal 36 37 18. ábra. A Claisen átrendeződés Az átrendeződés átmeneti állapotára az alábbi szerkezeteket tételezhetjük fel: ionpár "diil" gyökpár ikerion 19. ábra. A Claisen átrendeződés feltételezett átmeneti állapotai 17

A vizsgálatok azonban az ilyen, átmeneti termékeknek tekinthető szerkezetek fellépését nem igazolták. Claisen reakcióban az oldószereknek jelentős hatása van. Poláris oldószerek általában gyorsítják a reakciót, és nagyobb a hozam. idrogén-kötéssel rendelkező oldószereknél a legnagyobbak a sebességi állandók. Például, etanol/víz oldószer keverékben a sebességi állandó 10-szer nagyobb, mint szulfolánban [14,15]. Trivalens szerves aluminium reagensek, mint például a trimetilaluminium jelentősen gyorsítja a reakciót [17,18]. A Claisen átrendeződés érdekes példája az úgynevezett orto-claisen átrendeződés, ami allilfenil-éterekben játszódik le. Az átrendeződésben az allilcsoport orto-helyzetbe vándorol (20. ábra). 200 C 38 39 20. ábra. Az orto-claisen átrendeződés Az átrendeződés Lewis-savakkal gyorsítható. Például, a fenti orto-claisen átrendeződés BCl 3 jelenlétében már 15 C -on lejátszódik. lyan esetekben, amikor mind a két orto-helyzet foglalt úgynevezett para-claisen reakció történik. Az átalakulás egymást követő Claisen-és Cope-átrendeződéseken keresztül paraszubsztituált terméket ad (21. ábra). [3,3]- C 3 [3,3]-Cope 40 41 21. ábra. A para-claisen reakció 42 18

A Claisen-átrendeződés számos változata ismert. Közülük csak néhányat említek meg. Tio-Claisen átrendeződés 3 S S 43 44 45 22. ábra. A tio-claisen átrendeződés A tio-claisen átrendeződés előnye, hogy a kiindulási tioéter deprotonáláson keresztül alkilezhető (23. ábra). S 1. BuLi [3,3]- R 2. C 2 5 I S S 3 43 46 (E)-hept-4-enal 47 23. ábra. A tioéter alkilezése Aza (Amino) Claisen átrendeződés Az átrendeződés általában magasabb hőmérsékleten játszódik le, mint a Claisen reakció. Például az alábbi reakció szulfolánban BF 3 *Et 2 katalizátorral 170 C -on váltható ki. Az átrendeződést az aminócsoport intramolekuláris nukleofil addíciója követi (24. ábra) [19]. 19

R [3,3] R 3 R 48 49 24. ábra. Az aza-claisen átrendeződés Az aza-claisen átrendeződés szép példája az Emil Fischer által kidolgozott indol-szintézis [20,21]. polifoszforsav +2-2 50 51 [3,3]- - 2 2 + 53 54-2 2 2 2 + 55 56-3 + + 3 2 3 57 58 59 1,2,3,4-tetrahidrokarbazol 25. ábra. A tetrahidrokarbazol szintézise E. Fischer módszerével 20

A Claisen átrendeződés jelentősen gyorsítható, ha elektronküldő szubsztituenst vezetünk be a vinil-részre. Ilyen például a Carroll-reakció. A reakcióban az acetecetsav allil-éteréből indulunk ki, amit bázissal kezelve az anionhoz jutunk. Az utóbbi termikus átrendeződése, majd azt követő hidrolízis és dekarboxileződés γ,δ-telítetlen ketonokat ad (26. ábra). R R R' R' B 60 61 62 R R' R 2 C R' 3 (-C 2 ) R R' 63 64 26. ábra. A Carroll-reakció Az Ireland Claisen átrendeződés Fentiekhez hasonló Ireland észter-enolát Claisen átrendeződése (27. ábra). R R' 65 66 R' R 67 1. LDA 2. (C 3 ) 3 SiCl 21

R' Si(C 3 ) 3 R' Si(C 3 ) 3 R 68 69 R 27. ábra. Az Ireland-Claisen átrendeződés A reakcióban (Z)-enolátból szin-terméket illetve (E)-enolátból anti-terméket kapunk. A Claisen átrendeződés érdekes példáját találjuk az aminosav bioszintézisek között. A chorismate mutáz enzim (EC5.4.99.5) katalizálja a chorismate ion átalakulását prephenate ionná, ami a shikimic sav ciklus kulcs intermediere, és átalakulása fenilalanin és tirozin képződéséhez vezet (28. ábra). C 2 C 2 C 2 C C 2 70 71 28. ábra. A chorismate ion átrendeződése Ez az egyedüli ismert példa arra, hogy egy enzim periciklusos reakciót katalizál. A rendellenes abnormális Claisen átrendeződés Az abnormális Claisen átrendeződést először Lauer és Filbert 1936-ban írta le [22]. A reakció a Claisen átrendeződést követő homo[1,5]-hidrogén és [1,5]-hidrogén vándorlásokkal játszódik le. 22

[3,3] 250 C 72 73 74 homo[1,5]- C 3 C 3 [1,5]- 75 76 29. Ábra. Abnormális Claisen átrendeződés A Johnson-féle átrendeződés (Johnson-Claisen átrendeződés) A Johnson féle módosításban az átrendeződésre alkalmas allil-vinil-éter származékot allilalkoholból és ecetsav ortoészterből állítjuk elő. Az átrendeződés γ,δ-telítetlen észtert ad. A reakciót több esetben előnyösen alkalmazták természetes szerves anyagok totálszintézisében. Például, a Fischli-féle enantiokonvergens prosztaglandin szintézisben a 4- hidroxiciklopentenon intermedier előállítására (30. ábra) [23]. R 1 Me Me Me R 1 R 1 R 2 78 Me R 2 Me R 2 77 79 23

Et Et Et Et R 80 81 R Et 82 83 30. ábra. A Johnson-Claisen átrendeződés A Cope Átrendeződés Ezt a [3,3]-átrendeződést az úgynevezett diallil vegyületeknél észlelhetjük (31. ábra). 210 o C 31. ábra. A Cope átrendeződés Az átalakulás energetikai oldalát Dering és Roth vizsgálta. Kiderült, hogy a koncertikus átalakulás energetikailag kedvező és 25 kj/mol aktiválási energiával kevesebbet igényel, mint a lépcsős mechanizmus (146 kj/ mol illetve 171 kj/ mol). A Cope átrendeződés különösen könnyen lejátszódik kisméretű gyűrűkön (32. ábra). 120 C 84 85 24

10 C 86 87 32. ábra. A gyűrűs vegyületeken lejátszódó Cope átrendeződés Az átrendeződés, hasonlóan a Claisen átrendeződéshez, elektronküldő szubsztituensekkel gyorsítható. Az alábbi úgynevezett oxi-cope átrendeződés 10 12 szer gyorsabb, mint az egyszerű Cope-átrendeződés és már 25 C -on lejátszódik (33. ábra). K 25 C 3 C 88 89 90 33. ábra. Az oxi-cope átrendeződés A reakciót előnyösen alkalmazták a periplanon B - az amerikai csótány feronomja szintézis- intermedierének előállításában. K koronaéter-6 EE EE 91 92 34. ábra. A periplanon B szintézis intermedierének előállítása A leggyorsabb átrendeződési reakciónak a bullvalene Cope típusú átrendeződését találták. A bullvalene (93) létezését W. E. Doering jósolta meg, majd 1963-ban G. Schröder állította elő [24]. A vegyület [3,3]-átrendeződései azonos szerkezetekhez vezetnek. 25

93 94 95 96 97 35. ábra. A bullvalene átrendeződése a egy szenet megjelölnénk úgy 1.209.600 azonos energiájú szerkezetet kapnánk. Az átalakulás aktiválási entalpiája mindössze 20 kj/mol. Így másodpercenként 2000-szer alakulnak egymásba a fenti szerkezetek. (Ezért azt mondhatjuk, hogy a molekulának nincs önálló formája ). 26

2.2. Fényvédő hatású vegyületek Az ózonréteg elvékonyodásával egyre nő a földünket érő és az élőlények számára káros ultraibolya (UV) sugárzás erőssége. A látható fénynél rövidebb hullámhosszú UV sugárzás minket érintő részét három csoportba sorolhatjuk: Ultraibolya A: 400-315 nm hullámhosszú, ami 3,1-3,99 ev energiát jelent. Az üvegen is áthatol. Ultraibolya B: 315-280 nm hullámhosszú sugárzás energiája 3,94-4,43 ev. Ultraibolya C: 280-100 nm-es sugárzás, 4,43-12,4 ev. Az UV sugárzások közül elsősorban az UVA és UVB-nek van jelentősebb hatása egészségünkre [25-29]. Az UVB sugárzás (ún. Dorno tartomány 300-250 nm) hatására a bőrben a D-vitamin képződéséhez szükséges kolekalciferol képződik, ami 1α,25- dihidroxikolekalciferollá (D 3 -vitamin) oxidálódva fejti ki hatását. Az előnyős hatás mellett számos káros, súlyos betegséghez vezető következménye is lehet az UVA és UVB sugárzásnak. Például, a szemünket érő UVA és UVB sugárzás A-vitamint károsító hatása hályog kialakulásához és az immunrendszerünk gyengüléséhez vezet. Az UV sugárzás a DS láncban egymás mellett előforduló timin bázisok [2π s +2π s ] cikloaddiciójával úgynevezett dimereket hoz létre, ami a genetikai anyag károsodását jelenti. Mindezen hatások eredményeként súlyos bőrelváltozások, rákos bőrbetegségek léphetnek fel. Ezek közül az úgynevezett MSC sejt karcinóma (nonmelanoma skin cancers) a leggyakoribb. Évente mindegy 800 000 új esetet diagnosztizálnak világszerte. A malignant melanoma (MM) az egyik legveszélyesebb rákos megbetegedés. 2004-ben 40300 esetet írtak le, ami 7300 halálesethez vezetett. Az ózonlyuk kialakulásával az évi előfordulás gyakorisága több mint kétszeresére nőtt. Különösen veszélyes a férfi lakosság világos bőrű csoportjaira valamint az egyenlítő körül élőkre. Bőrünkben a melamin (fekete festékanyag) véd az UV sugárzás ellen. Az UV sugárzás fokozza a melamin képződését és fokozza a sejtképződést a felhámban (epidermisz). Gyakoribb napozás esetén fényvédő hatású krémeket célszerű használnunk. Ezekben a fényt elnyelő szerves molekulák és/vagy a bőr felületét lefedő szervetlen anyagok (pl. Ti 2, Zn, stb) találhatók. A fenyvédő készítményekben az úgynevezett SPF (sun protective factor) jelölőszámokat használjuk, ahol SPF= MEDp/MEDu. (p: védett bőr; u: nem védett bőr) Az SPF szám egy 27

szorzószám, amely megadja, hogy mennyivel több időt lehet a napon tölteni, mint a szer használata nélkül. Például, ha valakinél a napon tíz perc után jelentkezik a bőrpirosodás, akkor egy 10-es SPF-es napolajjal csak 100 perc múlva fog leégni, feltéve, hogy közben nem mossa le az olajat [30]. A fényvédő hatásű szerves vegyületek közül csak néhányat sorolok fel. Allil-etoxicinnamátok Dibenzoilmetán származékok Benzofenon származékok Butil-tetrametilfenol Fenilbenzimidazol származékok A fényvédő anyagok jelentős részét képezik az intramolekuláris hidrogén kötést tartalmazó molekulák. Ezek általában erős UV-abszorpcióval rendelkeznek, a gerjesztett állapotuk élettartama rövid és foto stabilitásuk nagy. Fontos követelmény, hogy az elnyelt fény gyors eloszlásának lehetőségével rendelkezzenek, ami megfelelő intramolekuláris átrendeződést jelent. Az ilyen típusú kromoforok egyik csoportját képezik a 2-(2 -hidroxifenil)benzotriazol származékok.(36. ába) [31-33]. h 98 99 36. ábra. Benztriazol származékok Ennek a vegyületcsoportnak hatékonyságát és foto stabilitását a fény indukálta gerjesztett állapot intramolekuláris proton transzferének (ESIPT) tulajdonítják, ami a káros UV energia hatásos (99 % feletti) és gyors nem sugárzó leadásához vezet (37. ábra) [34-36]. 28

S 1 ESIPT S 1 ' h ' cm 640 nm S o vissza ESIPT S o ' 37. ábra. em sugárzó energiavesztése a fotoindukált gerjesztett állapotnak intramolekuláris protonátmenettel A 2-(2 -hidroxifenil) benzotriazolok előnyös alkalmazása fényvédőkben arra ösztönzött bennünket, hogy a barcelonai ESTEVE céggel kooperációban további, magasan szubsztituált és hidrofób szililcsoportokat tartalmazó vegyületek előállítására alkalmas eljárásokat dolgozzunk ki és vizsgáljuk azok UV abszorpcióját, valamint fotostabilitását (fotofizikai és fotokémiai tulajdonságait). 29

3. SAJÁT MUKA 2001-ben kapcsolódtam be a Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Szerves Kémia Tanszékén Dr. ovák Lajos vezette kutatócsoport munkájába. A kutatócsoportban ekkor már több közleményben beszámoltak várhatóan lipoxigenáz és észteráz enzim gátló hatású heterociklusos rendszerek előállításáról [37-39]. A vizsgálatok során feltártak több új összetett átrendeződési reakciót és előnyösen alkalmazták azokat új több gyűrűs heterociklusos vegyületek előállítására. Kutatómunkám során foglalkoztam furo[3,2-f]kinolin és furo[2,3-f]izokinolin származékok előállítására alkalmas új eljárások kidolgozásával, majd aril és hetaril geranil éterek átrendeződési reakcióit tanulmányoztam. Az irodalomból ismert furo[3,2-f]izokinolinok jelentős biológiai hatással rendelkeznek. Foszfordiészter gátló tulajdonságuk eredményeként gyulladás és érelmeszesedés gátlóként ígéretesek az Alzheimer-kór kezelésében. A vegyület struktúrizomerjei a furo[3,2-f]kinolin és a furo[2,3-f]izokinolin származékok előállítására nem történtek kísérletek. A hasonló szerkezet miatt várhatóan ezek a vegyületcsoportok is jelentős farmakológiai és biológiai hatással rendelkeznek. Geranil-fenil-étereket májmohából (Trichocolea mollissima) izolálták Új-Zélandon. A vegyületek citotoxikus hatással rendelkeznek rákos vese sejtekkel szemben és AIDS-kötédésű limfóma tesztekben. Továbbá egyes képviselőik rendelkeznek antimikrobiális és antioxidáns tulajdonságokkal is [40]. agyon sok szintetizált geranil-fenil-éter bizonyult növekedés gátló hatásunak. Például a 2-naftil geranil-éter jelentős morfogenetikai aktivitást mutatott. 2004-ben kutatócsoportunk külföldi cégek (ESTEVE, ISDI) felkérésére egy ott folyó témába kapcsolódott be, mely új fényvédő hatású anyagok előállítására irányult. Többszörösen szubsztituált benzotriazol származékok várhatóan hatásos UV fényszűrő vegyületek, ezért előállításukra alkalmas új eljárások kidolgozását tűztük ki célul. 3.1. Új átrendeződési reakciók 5-idroxiizokinolin éterek szigmatróp átrendeződési reakcióinak vizsgálata [41] Vizsgálatainkat 5-hidroxiizokinolinnal kezdtük (100), amelyből nátriumhidriddel aniont képeztünk, majd annak reakciója halogénvegyületekkel a megfelelő étereket adta (1. ábra, 30

l. táblázat). A reakció során keletkezett termékek szerkezetét ¹ és ¹³C MR spektroszkópiai vizsgálatokkal igazoltuk. R 2 R 3 R 1 R 2 Br R 3 R 1 a DME, 25 o C, 48 óra 100 101 102 38. ábra. Az 5-hidroxiizokinolin és allilbromid származékok reakciói 101,102 R 1 R 2 R 3 Termelés (%) a 48 b Me Me 62 c [C 2 ] 3 58 d [C 2 ] 4 52 1. táblázat. Az előállított izokinolin éterek [3,3]-Szigmatróp átrendeződési reakciók A kapott éter típusú vegyületeket termikusan és/vagy mikrohullámú reaktorban melegítettük, és az így kapott termékeket a 2. táblázatban tüntettük fel. R 2 R 3 R 1 klórbenzol forralás, 30 óra R 3 R 2 vagy mikrohullámú reaktor 120 o C, 6 óra R 4 R 1 102 103 39. ábra. Az 5-hidroxiizokinolin allil étereinek átrendeződési reakciói 31

103 R 1 R 2 R 3 R 4 Termelés (%) a 44 (B) b Me Me 74 (A), 72 (B) c Me Me 26 (B) d [C 2 ] 3 64 (A) 70 (B) e [C 2 ] 4 42 (B) A: klórbenzol, 30 óra 132 C B: mikrohullámú reaktor, 6 óra, 120 C 2. táblázat. Az 5-hidroxiizokinolin alliléterek átrendeződései A fenti táblázat adataiból látható, hogy az átrendeződés mikrohullámú reaktorban alacsonyabb hőmérsékleten és rövidebb reakcióidővel lejátszódik, mint a szokásos hőközléssel. (A mikrohullámú körülmények között végrehajtott reakcióban oldószert nem használtunk). A 103b képletű vegyület képződését az alábbiak szerint, úgynevezett abnormális Claisen reakció eredményeként képzelhetjük el (40. ábra). Az 5-(3-metilbut-2-eniloxi)izokinolin (102b) [3,3]-szigmatróp átrendeződésekor az első köztitermék a 6-(3-metilbut-3-én-2- il)izokinolin-5-ol (103c), majd a reakció következő lépése feltehetően egy homo[1,5]- hidrogén vándorlás, amelyet egy újabb [1,5]-hidrogén vándorlás követet. A fenti mechanizmust igazolja, hogy a kis mennyiségben izolált 103c intermedier termikus reakcióban könnyen átalakítható volt 103b-vé. 2 C [3,3]- homo[1,5]-. 102b 103c [1,5]- 103b 40. ábra. Az új, összetett átrendeződési reakció mechanizmusa 32

Savkatalizált gyűrűzárás, furo[2,3-f]izokinolin származékok előállítása Az átrendeződés termékeit (103) sav katalizált gyűrűzárási reakcióba vittük, és jó termeléssel nyertük a furo[2,3-f]izokinolin származékokat (104, 4. ábra, 3. táblázat). A gyűrűzárást ciklohexén és cikloheptén származékokkal végezve sztereoizomerek (104c,d) keletkeztek. A cisz- és transz-izomerek ciklohexén (n=1) esetén 1:1 arányban, míg a ciklohepténnél (n=2) 3:1 arányban képződtek. A sztereoizomereket preparatív nagy nyomású folyadékkromatográfiával (PLC) különítettük el. Szerkezetüket ¹ és ¹³C MR spektroszkópiával és E mérésekkel igazoltuk. Például, a cisz-vegyület (cisz -104c) E kölcsönhatást mutatott a 6b-proton és a 10a-proton között (δ= 3,39 és 4,91). Ez a kapcsolás nem volt megfigyelhető a transz vegyületnél (transz- 104c). R 3 R 4 R R 4 3 R 2 R 1 2 S 4 100 o C, 1 óra R 2 R 1 103 104 104c: n=1 104d: n=2 41. ábra. Gyűrűzárási reakciók 5-hidroxiizokinolin származékokkal 104 R 1 R 2 R 3 R 4 Termelés (%) a Me 45 b Me Me Me 87 c [C 2 ] 4 82 d [C 2 ] 5 52 3. táblázat. Szintetizált új furo[2,3-f]izokinolin származékok 33

6-idroxikinolin reakciói [42] Munkánk következő szakaszában 6-hidroxikinolint (105) reagáltattunk különböző allilbromidokkal (5. ábra, 101) nátriumhidrid jenlétében. Az így kapott étereket a 4. táblázat tartalmazza. A szerkezetük azonosítást ¹ és ¹³C MR spektroszkópiával végeztük el. R 1 R 1 R 2 a R 3 R 3 DME, 25 o C Br R 2 105 101 106 42. ábra. A 6-hidroxikinolin éterei Szubsztrát Temék R 1 R 2 R 3 Termelés (%) 101a 106a 69 101b 106b Me Me 83 101c 106c [C 2 ] 3 46 101d 106d [C 2 ] 4 38 4. táblázat. A 6-hidroxikinolin éterei Reakció heterogén kétfázisú rendszerben a 6-hidroxikinolint (105) reagáltattuk heterogén kétfázisú rendszerben erős bázis jelenlétében metallil-bromiddal, (43. ábra) kevés 6-(3-metilbut-2-én-1-iloxi)kinolin (106b) mellett 5-(3-metilbut-2-én-1-il)kinolin-6-ol (107) és 5,5-bis(3-metilbut-2-én-2-il)kinolin- 6(5)-on (108) keletkezése volt megfigyelhető (5. táblázat). A 107 képletű vegyület képződését a 106b-n lejátszódó [1,3]-alkilcsoport vándorlással képzelhetjük el, de az 5-ös helyzetben lejátszódó direkt szubsztituciót sem zárhatjuk ki. Ugyanezt állíthatjuk a dialkilezett vegyület 108 képződéséről is. 34

R 1 R 1 R 2 Br R 3 K Et 3 Bn Cl 105 106b 101b R 3 toluol, 25 o C, 16 óra R 2 107 108 43. ábra. A 6-hidroxikinolin reakciója metallil-bromiddal Szubsztrát Temék Termelés (%) 101b 106b 16,8 101b 107 26,2 101b 108 32,4 5. táblázat. A 6-hidroxikinolin és allil-bromid reakciójában képződött vegyületek [3,3]-Szigmatróp átrendeződési reakciók Éter típusú vegyületek termikus hő közléssel és mikrohullámú körülmények között [3,3]- szigmatróp átrendeződéssel az alábbi termékeket adták. (44. ábra, 6. táblázat) R 3 R 1 R 2 R 4 R 2 R 3 R 1 106 109 A: klórbenzol, 100 óra 132 C B: mikrohullámú reaktor, 8 illetve 10 óra, 175 C 44. ábra. A 6-hidroxikinolin allil étereinek átrendeződései 35

Szubsztrát Termék R 1 R 2 R 3 R 4 Termelés (%) 106a 109a 49,5 ( A ) 106b 109b Me Me 44 ( A ) 109c Me Me 12 ( A ) 106c 109d [C 2 ] 3 70 ( B ) 106d 109e [C 2 ] 4 38 ( B ) A: klórbenzol, 100 óra 132 C B: mikrohullámú reaktor, 8 illetve 10 óra, 175 C 6. táblázat. A 6-hidroxikinolin éterek átrendeződési reakciójában keletkezett vegyületek A 6-(3-metilbut-2-én-1-iloxi)kinolin (106b) [3,3]-szigmatróp átrendeződésekor abnomális Claisen átrendeződés - 5-(2-metilbut-3-én-2-il)kinolin-6-ol (109b) vegyületet kaptunk, és a reakció következő lépése egy homo[1,5]-hidrogén vándorlás, majd egy újabb [1,5]-hidrogén vándorlást követően 5-(3-metilbut-3-én-2-il)kinolin-6-olt (109c) nyertünk (45. ábra). [3,3]- 106b 109b homo[1,5]- [1,5]- 109c 45. ábra. Az abnormális Claisen átrendeződés mechanizmusa Savkatalizált gyűrűzárás Az új vegyületeket savkatalizált gyűrűzárásnak alávetve a 7. táblázatban felsorolt termékeket különítettük el. Cikohexén és cikloheptén származékoknál (106d és 106e) sztereoizomerek keletkeztek, amelyek aránya 4:1 volt (46. ábra). A cisz és transz sztereoizomereket (111d és 111e) preparatív nagy nyomású folyadékkromatográfiával különítettük el. 36

R 4 R 2 R 3 R 4 R 2 R 3 R 1 + R 1 109 110 + 107 111 ( ) n ( ) n 110d : n=1 110e : n=2 46. ábra. A kénsav katalizálta gyűrűzárási reakció Szubsztrát Termék R 1 R 2 R 3 R 4 Termelés (%) 106a 110a Me 35 106b 110b Me Me 42,2 106c 110c Me Me 40 106d 110d [C 2 ] 3 75 106e 110e [C 2 ] 4 74 107 111 - - - - 54 7. táblázat. A savkatalizált gyűrűzárás termékei A 107 vegyület savas kezelése pirano[3,2-f]kinolin származékot (111) adott. 37

8-idroxikinolin geranil étereinek átrendeződési reakciói [43] Kísérleteink folytatásaként 8-hidroxikinolint (112) reagáltattunk geranil-bromiddal (113) és az így kapott éter (114) átrendeződési reakcióit tanulmányoztuk termikus höközléssel, mikrohullámú besugárzással, illetve szobahőmérsékleten p-toluolszulfonsav jelenlétében. Reakciókat és mechanizmusukat a 47. és 48. ábrán mutatjuk be. Geranil-éter (114) [3,3]-szigmatróp átrendeződése 115 képletű vegyülethez vezetett, amelyen egymást követő [1,2]-alkil vándorlás, majd [1,2]-hidrogén vándorlás játszódott le, és a keletkezett kation 117 gyűrűzáródásával két diasztereomer spiro vegyületet kaptunk 118a és 118b, amelyeket nagy nyomású folyadékkromatográfiával választottunk el egymástól. [3,3]-szigmatróp átrendezõdés (mikrohullámú reaktor 160 o C, 8 óra) 114 (klórbenzol 40 óra) 115 [1,2]-alkil vándorlás [1,2]- ( 2 S 4, 100 o C, 1 óra) 116 117 118a 118b 47. ábra. Átrendeződés termikus körülmények között 38

A reakciót p-toluolszulfonsav jelenlétében végezve a geranil-rész gyűrűzárásával 119a kationt nyertük, amelyből protonvesztéssel 119 vegyület képződött gyenge termeléssel (48. ábra). PTSA toluol 25 o C, 40 óra 114-119a 119 48. ábra. A geranil-éter reakciója p-toluolszulfonsav jelenlétében 5-idroxiizokinolin reakciója geranil bromiddal 5-idroxiizokinolinból (100) nátrium hidriddel a megfelelő aniont állítottuk elő, majd geranil- bromiddal (113) reagáltattuk. A nyert 120 terméket mikrohullámú körülmények között reagáltattuk és jó termeléssel a (124) képletű furo[2,3-f]izokinolint izoláltuk. A vegyület keletkezésére kézenfekvő magyarázat: 120 vegyület egy abnormális Claisenátrendeződése : [3,3]-szigmatróp átrendeződés 121, homo[1,5]-hidrogén vándorlás 122 és 39

[1,5]-hidrogén vándorlás 123, amelyet a 49. ábrán mutatunk be. Az utóbbi savkatalizált intramolekuláris gyűrűzárása 124, cisz és transz izomerek 3:2 arányú keverékét adta. A reakciót klórbenzol forráspontján végezve a 123 képletű intermediert tudtuk izolálni. + 113 100 120 homo[1,5]- [3,3] mikrohullámú reaktor 180 o C, 20 óra 121 122 [1,5]- 123 124a 124b 49. ábra. Az 5-hidroxiizokinolin geranil éterének átrendeződési reakciója Geranil-naftil éterek reakciói Geranil naft-1-il éter átrendeződése 1-aftolból (125) nátriumhidriddel aniont képeztünk, majd azt reagáltattuk geranil-bromiddal (113) és geranil-naft-1-il étert (126) állítottunk elő. Az étert p-toluolszulfonsavval reagáltattuk szobahőmérsékleten és benzo[h]kromént (130) és benzo[c]xantént (129) különítettük el. (50. ábra). Az összetett reakciót [1,3]-alkilcsoport vándorlás vezeti be és a képződött 127 képletű vegyület gyűrűzárása a 128 képletű intermediert adja, ami protonfelvétellel benzo[h]kromént (130) eredményez. Az intermedier további gyűrűzárása benzo[c]xanténhez (129) vezet. 40

Magasabb hőmérsékleten, a klórbenzol forráspontján végrehajtott reakció során [3,3]- szigmatróp reakció (Claisen-reakció) történik, amelyet az intermedier 131 Copeátrendeződése ([3,3]-átrendeződés) követ és a 132 szerkezettel leírható terméket kapjuk (51. ábra). 113 a 125 126 [1,3]-alkil vándorlás (PTSA, toluol, 25 o C,7 nap) 126 127 128 130 129 50. ábra. A geranil-naft-1-il éter átrendeződése 41

126 132o C 24 óra 131 132 51. ábra. A geranil-naft-1-il éter Claisen és Cope átrendeződése Geranil-naft-2-il éter átrendeződése A fentihez hasonló eredményt kaptunk a geranil-naft-2-il éter (133) átrendeződésénél is. Toluolban savas körülmények között [1,3]-átrendeződéssel a 134 intermediert kaptuk, amelynek savkatalizált gyűrűzárás során (134 136 137) benzo[f]kromént és benzo[a]xantént (136 és 137) izoláltunk. A 137 képletű vegyületet képződését az 135 intermedieren lejátszódó intramolekuláris gyűrűzárással értelmezhetjük (52. ábra). A reakciót klórbenzolban és mikrohullámú körülmények között is próbáltuk megvalósítani, de csak az éter bomlásából képződött 2- naftolt (133) sikerült elkülöníteni. [1,3]-átr. + (PTSA, toluol, 25 o C,7 nap) 133 134 42

135 + 136 137 52. ábra. A geranil-naft-2-il éter átrendeződési reakciója 43

3.2. Fényvédő anyagok előállítása 2-(2 -idroxifenil)benztriazin származékok előállítása [44] 5-[3-(Trietoxiszilil)propiloxi ]-2-(2-benzo[d][1,2,3]triazol-2-il]benzol-1,3 diol (147) előállítása A 147 szerkezetű vegyületet a floroglucinból könnyen elkészíthető 3,5-bisz(benziloxi)fenil benzolszulfonátból [45] állítottuk elő (53. ábra). A 138 vegyületet K-dal kezelve a szabad hidroxicsoportot tartalmazó termékhez 139 jutottunk, amit az o-nitroanilin (140) diazotálásával kapott diazóniumvegyülettel (141) kapcsoltunk. Bn Bn K Bn S 2 Ph Bn 138 139 2 a 2 Cl- 2 Cl 2 140 141 Bn Bn 2 Bn 2 Bn 2 S 142 143 Bn Bn Bn Bn 144 145 44

Bn Bn Cl a Si(Et) 3 Bn Bn 144 C 2 Si(Et) 3 3 Pd/C ciklohexén 146 147 C 2 Si(Et) 3 3 53. ábra. Az 5-[3-(trietoxiszilil)propiloxi]-2-(2-benzo[d][1,2,3]triazol-2-il]benzol- 1,3-diol előállítása A kapcsolási reakcióban két izomert kaptunk (142 és 143), amelyeket nem választottunk el egymástól. A keveréket formamidinszulfinsavval kezelve a 144 és 145 vegyületek elegyét kaptuk, amelyeket oszlopkromatogáfiával választotunk szét. A 144 képletű vegyületet adel, majd azt követően klórpropil-trietoxi-szilánnal reagáltatva a 146 vegyületet kaptuk, amelynek benzil védőcsoportjai reduktív (Pd/C, ciklohexén) eltávolításával a kívánt terméket 147 nyertük. 148 Si(C 3 ) 3 Si Si(C 3 ) 3 Si(C 3 ) 3 A fentiekben nyert 144 intermediert brómpropil-tri(trimetilszilil-oxi)-szilánnal kezelve, majd a védőcsoportokat eltávolítva a 148 képletű vegyületet nyertük. 45

A benztriazol gyűrűn helyettesített származékok Előállítottunk több a benztriazol gyűrűn helyettesített vegyületet is. Közülük az 5-metoxi származékot tárgyaljuk (54.ábra, 154). A vegyület szintézisében 4-metoxi-2-nitroanilinből (149) indultunk ki, amiből diazovegyületet képeztünk, és azt kapcsoltuk 4-fenilfenollal. A képződött azo-vegyületet (150) formamidinszulfinsavval kezelve a 5-metoxibenzotriazol származékot (151) nyertünk. Az utóbbit metallilkloriddal alkilezve 152 vegyületet kaptunk, amit termikus Claisen átrendeződésének alávetve -,-dietilanilinban forralva- a 153 képletű vegyületet nyertük. A vegyületet Karstedt katalizátor jelenlétében heptametildisziloxánnal reagáltatva a kívánt 154 terméket kaptuk (54. ábra). 2 a 2 Cl- 3 C 2 Cl 3 C 2 149 3 C 2 S 2 150 3 C Cl 3 C 151 152 46

200 C 3 C Si Si(C 3 ) 3 Si(C 3 ) 3 Pt 2 (diviniltetrametildisziloxán) 3 153 Karstedt katalizátor 3 C Si(C 3 ) 3 Si C 3 Si(C 3 ) 3 154 54.ábra. Az 5-metoxibenztriazol származék előállítása Az ESTEVE cég által elvégzett vizsgálatok 147, 148 és 154 vegyület előnyös UV abszorpciós és fotostabilitási tulajdonságait igazolták. 47

4. KISÉRLETEK LEIRÁSA A reakciók során keletkezett vegyületek kiindulási anyagait a későbbiekben megadott irodalmi eljárásokat követve állítottam elő vagy kereskedelmi forgalomban beszerezhetőek voltak. Doktori munkám során előállított anyagok azonosítására és fizikai tulajdonságainak meghatározására a következő készüléket és anyagokat használtuk: IR spektrumok KBr- pasztillában vagy film formájában Zeiss Specord M80 spektrométeren és Specord 2000 készüléken készültek. 1 -MR és 13 C-MR spektrumok Brucker DRX-500 spektrométeren TMS standard alkalmazásával készültek. A felvételek pontos hozzárendeléséhez egyes esetekben ATP, MQC, MBC és CSY felvételeket is felhasználtuk. A spektroszkópiai leírásoknál szereplő 1 -MR és 13 C-MR adatok δ-ppm-et jelentenek. A leírásban szereplőrövidítések a következők: (s) szingulett; (d) dublett; (t) triplett; (q) quartett; (m) multiplett, (br) széles. Vékonyréteg kromatográfiás (VRK) vizsgálatokat Merck silica gél 60 F 254 aluminium lapon, oszlopkromatográfiás elválasztásokat Merck Kieselgel 60 adszorbensen (szemcseméret 0,063-0,2mm) végeztük, illetve Merck Kieselgel preparatív lapon történt. A használt eluensek összetétele térfogatban van megadva. A termékek azonosítása UV-fény alatt vagy 5 %-os foszformolibdénsav etanol oldatában történt. PLC mérések Waters 600 Supercosil SPLC-18-DB, 250x10 mm Waters Symmetry C 18 150x3.9 mm. Supercosil PLC-18 oszlop 250x21.2 mm eluens Me/ 2 7:3 GC-MS mérések Agilent 7890A GC és Agilent 5975C inert MSD három tengelyű detektor (oszlop: Restek Rxi -5 Sil MS, 15 m x 0.25). 48

lvadáspont meghatározását Büchi-típusú készülékkel végeztük. Az adatok nem korrigáltak. Munkánk során mikrohullámú reaktorral is dolgoztunk melynek típusa CEM Focused Microwave (CEM Corporation Metthews, C, USA) A munkámról nemzetközileg elismert angol nyelvű közleményekben számoltunk be. Ezek a közlemények a dolgozatom függelékében megtalálhatók. A bennük előforduló vegyületek előállításának pontos leírását, fizikai- és spektroszkópiai adatait a dolgozatom e részében írom le részletesen, illetve utalok a vonatkozó közleményre és az abban szereplő vegyület számára. A 3-brómciklohex-1-én-t, a 3-brómciklohept-1-én-t, és a geranil-bromidot az irodalomban ismertetett módon állítottuk elő [46] [47] [49]. Az 5-hidroxiizokinolin éterei (102a-d) Jeges hűtés és kevertetés mellett dimetoxi-etánban (40 ml) készült a (10 mmol, 63,7%) szuszpenzióhoz cseppenként adagoltuk az 5-hidroxiizokinolin (100, 1,16g, 8 mmol) dimetoxietános (150 ml) oldatát. A reakciót 2 órán át 0 o C alatt tartottuk, majd a megfelelő bromidot (101, 10 mmol) becsepegtettük és az elegyet szobahőmérsékleten kevertettük 48 órán át. Telített acl oldatot adtunk hozzá, majd EtAc-tal (3x100 ml) extraháltuk. A szerves fázist 1 a dal mostuk, majd szárítottuk (MgS 4 ). Az oldószert ledesztilláltuk, majd a maradékot oszlopkromatográfiával szilika gélen tisztítottuk, 20% acetont tartalmazó diklórmetánnal. 5-Alliloxiizokinolin (102a) 1. közlemény 3a. Termelés: 48 %; világosbarna olaj; R f = 0,62 (C 2 Cl 2 -aceton 2:1). 1 MR (CDCl 3 ): = 4,71 (d, J = 4,0 z, 2, -C 2 ), 5,35 (dd, J= 10,5 és 1,2 z, 1, C 3 - ), 5,52 (dd, J= 17,5 és 1,3 z, 1, C 3 -), 6,16 (m, 1, C 2 -), 6,98 (d, J= 7,6 z, 1, C 6-49

), 7,47 (m-t, J= 8 z, 1, C 7 -), 7,53 (d, J= 8,2 z, 1, C 8 -), 8,05 (d, J= 6,0 z, 1, C 4 - ), 8,53 (d, J= 6,0 z, 1, C 3 -), 9,20 (s, 1, C 1 -). 13 C MR (CDCl 3 ): = 69,07 (C-1 ), 108,83 (C-6), 115,10 (C-4), 117,86 (C-3 ), 119,46 (C-8), 127,31 (C-7), 128,59 (C-4a), 129,49 (C-8a), 132,73 (C-2 ), 142,67 (C-3), 151,82 (C-1), 153,33 (C-5). Elemanalizis: számított C 12 11 (185,22): C, 77,81;, 5,99;, 7,56. Talált: C, 77,74;, 6,23;, 7,23. 5-(3-Metilbut-2-eniloxi)izokinolin (102b) 1. közlemény 3b. Termelés: 62 %; sárga olaj; R f = 0,81 (C 2 Cl 2 -aceton 2:1). 1 MR (CDCl 3 ): = 1,77 (s, 3, C 3 ), 1,82 (s, 3, C 3 ), 4,68 (d, J= 6,5 z, -C 2 ), 5,58 (t, J= 6,5 z, 1, C 2 -), 6,98 (d, J= 7,5 z, 1, C 6 -), 7.47 (t, J= 8,0 z, 1, C 7 -), 7,48 (d, J= 8,0 z, 1, C 8 -), 8,04 (d, J= 5,8 z, 1, C 4 -), 8,50 (d, J= 8,5 z, 1, C 3 -), 9,19 (s, 1, C 1 -). 13 C MR (CDCl 3 ): = 18,25 (C 3 ), 25,73 (C 3 ), 65,14 (C-1 ), 108,43 (C-6), 114,99 (C-4), 118,77 (C-8), 118,99 (C-2 ), 127,08 (C-7), 128,35 (C-4a), 129,09 (C-8a), 137,91 (C-3 ), 141,88 (C-3), 151,18 (C-1), 153,25 (C-5). Elemanalizis: számított C 14 15 (213,28): C, 78,84;, 7,09;, 6,57. Talált: C, 79,02;, 6,83;, 6,33. 5-(Ciklohex-2-eniloxi)izokinolin (102c) 1. közlemény 3c. Termelés: 58 %; sárga olaj ; R f = 0,75 (C 2 Cl 2 -aceton 2:1). 1 MR (CDCl 3 ): = 1,66 (m, 1, C 5 -), 1,89 (m, 1, C 5 -), 1,98 (m, 2, C 2 -), 2,02 (m, 1, C 4 -), 2,14 (m, 1, C 4 -), 4,94 (br.s, 1, C 1 -), 5,93 (d, J= 10,3 z, 1, C 2 -), 5,98 50

(m-d, J= 10,3 z, 1, C 3 -), 7,00 (d, J= 7,3 z, 1, C 6 -), 7,43 (m, 1, C 7 -), 7,45 (m, 1, C 8 -), 8,02 (d, J= 5,8 z, C 4 -), 9,17 (s, 1, C 1 -). 13 C MR (CDCl 3 ): = 18,98 (C-5 ), 25,04 (C-4 ), 28,19 (C-6), 71,19 (C-1 ), 109,50 (C-6), 115,05 (C-4), 118,66 (C-8), 125,26 (C-2 ), 126,97 (C-7), 128,85 (C-4a), 129,29 (C-8a), 132,19 (C-3 ), 141,95 (C-3), 151,25 (C-1), 152,20 (C-5). Elemanalizis: számított C 15 15 (225,28): C, 79,97;, 6,71;, 6,22. Talált: C, 79,74;, 6,83;, 6,03. 5-[( Z )-Ciklohept-2-eniloxi ]izokinolin (102d) 1. közlemény 3d. Termelés: 52% sárga kristályok; p.: 54-58 o C. R f = 0,58 (C 2 Cl 2 -aceton 2:1). 1 MR (CDCl 3 ): δ=1,46 (m, 1,-5 ), 1,73 (m, 1, -6 ), 1,75 (m, 1, -5 ), 1,93 (m, 1, -7 ), 2,15 (m, 2, -4, -7 ), 2,28 (m, 1, -4 ), 5,07 (d, J=10,2 z, 1, -1 ), 5,89 (m, 1, -2 ), 5,92 (m, 1, -3 ), 6,94 (d, J= 7,4 z, 1, -6), 7,46 (m, 1, -7), 7,5 (m, 1, -8), 8,03 (d, J= 5,8 z 1, -4), 8,51 (d, J= 5,8 z, 1, -3), 9,19 (s, 1, -1). 13 C MR (CDCl 3 ): δ= 26,51 (C-5 ), 27,42 (C-6 ), 28,55 (C-4 ), 32,98 (C-7 ), 77,79 (C-1 ), 109,87 (C-6), 115,27 (C-4), 119,00 (C-8), 127,30 (C-7), 129,07 (C-4a), 129,68 (C-8a) 131,66 (C-3 )134,94 (C-2 ), 142,56 (C-3), 151,82(C-1), 152,44 (C-5). Elemanalizis: számított C 16 17 : C, 80,30;, 7,16;, 5,85. Talált: C, 79,94;, 6,83;, 6,07. Átrendeződési reakciók körülményei: A módszer, Az étert (102) (5 mmol) klórbenzolban (50 ml) 30 órán át forraltuk. Az oldatot bepároltuk, majd oszlopkromatográfiával (10 % aceton - C 2 Cl 2 eluenssel) tisztítottuk. B. módszer, Az étert (102) (10 mmol) 120 o C on 6 órán át mikrohullámú reaktorban tartottuk. Lehűtés után kromatografáltuk (C 2 Cl 2 -aceton 5:1). 51

6-Allilizokinolin-5-ol (103a) 1. közlemény 4a. B. módszer. Termelés: 44 % sárga kristályok, p.: 108-112 o C. R f = 0,4 (C 2 Cl 2 -aceton 2:1). 1 MR (CDCl 3 ): δ= 3,69 (d, J= 6,3 z, 2, -1 ), 5,15 (d, J= 6,3 z, 2, -3 ), 5,17 (m, 1, -3 ), 6,05 (m, 1, -2 ), 7,41 (d, J= 8,4 z, 1, -7), 7,52 (d, J= 8,4 z, 1, -8), 8,14 (d, J= 6,0 z, 1, -4), 8,42 (d, J= 6,0 z, 1, -3), 9,15 (s, 1, -1), 9,2 (br.s, 1, ). 13 C MR (CDCl 3 ): δ= 35,26 (C-1 ), 115,89 (C-4, 116,80 (C-3 ), 119,51 (C-8), 125,33 (C-6), 128,74 (C-4a és C-8a), 130,38 (C-7) 135,80 (C-2 ), 140,99 (C-3), 149,40 (C-5), 151,35 (C-1). Elemanalizis: számított C 12 11 : C, 77,81;, 5,99;, 7,56. Talált: C, 77,54;, 6,20;, 7,28. 6-( 2-Metilbut-3-én-2-il)izokinolin-5-ol (103b) 1. közlemény 4b. A. módszer. Termelés: 74 % ; B: módszer 72 %, barna kristályok. p.: 121-123 o C. R f = 0,59 (C 2 Cl 2 -aceton 2:1). 1 MR (CDCl 3 ): δ= 1,54 (s, 6, 2C 3 ), 5,44 (d, J= 10,5 z,1, -3 ), 5,50 (d, J=17,7 z, és 10,17 z 1, -2 ), 6,70 (br.s, 1, ), 7,54 (d, J= 8,7 z, 1, -8), 7,56 (d, J= 8,7 z, 1, -7), 7,98 (d, J= 5,9 z, 1, -4), 8,48 (d, J= 5,9 z, 1, -3), 9,17 (s, 1, -1). 13 C MR (CDCl 3 ): δ= 26,93 (C 3 ), 40,69 (C-1 ), 114,44 (C-3 ), 115,24 (C-4), 119,35 (C-8), 125,56 (C-7), 128,42 (C-4a), 128,69 (C-8a), 129,33 (C-6), 142,33 (C-3), 147,36 (C-2 ), 149,05 (C-5), 151,64 (C-1) Elemanalizis: számított C 14 15 : C, 78,84;, 7,09;, 6,57. Talált: C, 78,51;, 6,82;, 6,32. 52

6-( 3-Metilbut-3-én-2-il)izokinolin-5-ol (103c) 1. közlemény 4c. B. módszer. 26 % ;barna kristályok. p.: 95-103 o C. R f = 0,39 (C 2 Cl 2 -aceton 2:1). 1 MR (CDCl 3 ): = 1,47 (d, J= 7,0 z, 3, C 1 -C 3 ), 1,67 (s, 3, C 3 ), 3,96 (q, J= 6,9 z, C 1 -), 5,09 (s, 1, C 3 -), 5,14 (s, 1, C 3 -), 7,43 (d, J= 8,4 z, C 7 -), 7,54 (d, J= 8,4 z, 1, C 8 -), 8,12 (d, J= 5,9 z, C4-), 8,20 (br.s, 1, ), 8,43 (d, J= 5,8 z, 1, C 3 -), 9,15 (s, 1, C 1 -). 13 C MR (CDCl 3 ): = 18,76 (C 3 ), 21,99 (C 3 ), 41,65 (C-1 ), 111,32 (C-3 ), 115,78 (C-4), 119,48 (C-8), 128,11 (C-7), 128,49 (C-4a), 129,42 (C-6), 140,68 (C-3), 148,75 (C-5), 148,93 (C-8a), 150,88 (C-1). Elemanalizis: számított C 14 15 (213,28): C, 78,84;, 7,09;, 6,57. Talált: C, 78,61;, 6,86;, 6,62. 6-(Ciklohex-2-enil)izokinolin-5-ol (103d) 1. közlemény 4d. Termelés: A módszer: 64 % ; B módszer 70 %, barna kristályok. p.: 149-152 o C. R f = 0,63 (C 2 Cl 2 -aceton 2:1). 1 MR (CDCl 3 ): = 1,69 (m, 2, C 4 - és C 5 -), 1,83 (m, 1, C 5 -), 2,08 (C 4 -), 2,17 (br.s, 2, C 6 -), 3,92 (br,s, 1, C 1 -), 5,87 (d, J= 10,0 z, 1, C 2 -), 6,12 (m-d, J= 7,8 z, 1, C 3 -), 7,43 (d, J= 8,4 z, 1, C 7 -), 7,52 (d, J= 8,4 z, 1, C 8 -), 7,6 (br.s, 1, ), 8,12 (d, J= 5,9 z, 1, C 4 -), 8,43 (d, J= 8,4 z, 1, C 3 -), 9,15 (s, 1, C 1 -). 13 C MR (CDCl 3 ): = 21,45 (C-5 ), 24,93 (C-6), 30,12 (C-4 ), 38,04 (C-1 ), 115,58 (C-4), 119,07 (C-8), 128,02 (C-8a), 128,30 (C-4a), 128,88 (C-2 ), 129,18 (C-7), 130,31 (C-6), 131,14 (C-3 ), 140,24 (C-3), 148,51 (C-5), 150,56 (C-1). Elemanalizis: számított C 15 15 (225,28): C, 79,97;, 6,71;, 6,22. Talált: C, 79,53;, 6,92;, 6,01. 53

6-(Ciklohept-2-enil)izokinolin-5-ol (103e) 1. közlemény 4e. A 103 vegyületeket (1 mmol) tömény 2 S 4 -val (0,1 g, 2,1 mmol) vízfürdőben hevítettük egy órán át. Lehűtés után jeget (10g) adtunk hozzá és 7 ml 1 a-ot, majd 3x20 ml kloroformmal extraháltuk. A szerves fázist vízzel mostuk, majd szárítottuk (MgS 4 ), bepároltuk és oszlopkromatográfiával tisztítottuk. (C 2 Cl 2 -aceton 5:1). Termelés: 42% sárga olaj. p.:74-78 o C R f = 0,45 (C 2 Cl 2 -aceton 2:1). 1 MR (CDCl 3 ): δ= 1,50 (m, 1, -5 ), 1,65 (m, 1, -6 ), 1,81 (m, 1, -5 ), 1,88 (m, 2, -7 ), 1,94 (m, 1, -6 ), 2,21 (m, 1, -4 ), 4,15 (m, 1, -1 ), 5,78 (d, J= 8,4 z, 1, -2 ), 5,97 (m, 1, -3 ), 7,48 (d, J= 8,5 z, 1, -7), 7,53 (d, J= 8,5 z, 1, -8), 8,13 (d, J= 6,0 z, 1, -4), 8,43 (d, J= 6,0 z, 1, -3), 9,14 (s, 1, -1). 13 C MR (CDCl 3 ): δ= 27,13 (C-5 ), 28,88 (C-4 ), 29,89 (C-6 ), 34,67 (C-7 ), 41,72 (C-1 ), 115,97 (C-4), 119,73 (C-4), 119,73 (C-8), 128,37 (C-8a), 128,54 (C-7), 128,92 (C-6), 133,81 (C-3 ), 135,10 (C-2 ), 141,10 (C-3), 147,82 (C-5), 151,30 (C-1). Elemanalizis: számított C 16 17 : C, 80,30;, 7,16;, 5,85. Talált: C, 79,98;, 6,77;, 6,07. 2,3-Dihidro-2-metilfuro[2,3-f]izokinolin (104a) 1. közlemény 5a. Termelés: 83 mg, 45 %; sárga olaj; R f = 0,68 (C 2 Cl 2 -aceton 2:1). 1 MR (CDCl 3 ): = 1,55 (d, J= 16,3 z, 3, C 3 ), 2,99 (dd, J= 15,6 és 7,6 z, 1, C 3 -), 3,50 (dd, J= 15,6 és 9,2 z, 1, C 3 -), 5,15 (m, 1, C 2 -), 7,40 (d, J= 8,2 z, C 4 -), 7,45 (d, J= 8,2 z, C 5 -), 7,70 (d, J= 5,8 z, 1, C 9 -), 8,44 (d, J= 5,8 z, 1, C 8 -), 9,17 (s, 1, C 6 -). 13 C MR (CDCl 3 ): = 21,99 (C 3 ), 37,88 (C-3), 80,78 (C-2), 114,43 (C-9), 119,57 (C-5), 122,63 (C-9a), 124,36 (C-4), 124,79 (C-3a), 129,02 (C-5a), 142,22 (C-8), 152,31 (C-6), 153,85 (C-9b). 54