A hepatológia aktuális kérdése Lengyel Gabriella

A hepatológia aktuális kérdése Lengyel Gabriella Semmelweis Egyetem, ÁOK, II.sz. Belgyógyászati Klinika Budapest

Krónikus vírus hepatitisek Hepatotrop vírusok (HBV, HCV, HDV, HEV) okozta gyulladásos májbetegségek, 6 hónapnál tovább tartanak, és cirrhosishoz, hepatocelluláris carcinomához vezethetnek. Ma a világon 600 millió a HCV (10%), 200 millió a HBV (4%) krónikus fertőzöttek száma.

Mortality Rates in the US, 1999-2007 Rate per 100,000 PY* 7 6 5 4 3 2 1 0 HIV Hepatitis C Hepatitis B Yr * Mortality rates = HBV, HCV, HIV listed as cause of death Because decedent can have multiple causes of death, a record listing more than 1 type of infection was counted for each type of infection Ly KN, et al. Ann Intern Med. 2012;156:271-278.

Krónikus vírus hepatitisek gyakorisága Magyarországon HBV: 50.000 (0.5%) HCV: 70.000 (0.7%) felismert beteg (HCV): 21.000 (30%) évente felismert új beteg: HBV: 80 HCV: 500-700

Krónikus vírus hepatitisek kezelés nélkül Hazánkban a betegek többsége vérkészítményekkel fertőződött 20-50 éve Gyógyulás Stabilizáció Kompenzált Akut fertőzés Krónikus hepatitis Cirrhosis 1 (>50%) Májrák 2 (évi 3%) Krónikus vírushordozó Progresszió 20 50 év Dekompenzált cirrhosis 1 A krónikus vírus hepatitis évente kb.1500 ember halálát okozza Mo.-on. 2 A májrák a 6. leggyakoribb malignus betegség, a 3. daganatos halálok.

Hepatitis B vírus szerkezete

A krónikus B hepatitis kezelésének hatékonysága (HBV-DNS negativitás alakulása) SVR % 100 90 80 70 60 50 40 30 IFN = interferon LAM = lamivudin ADE = adefovir 33 36 51 61 67 90? 20 10 0 IFN LAM ADE TELB ENT TENO 0.5-1 év 2 év 1 év 0.5 év kezelés után SVR= tartós virológiai válasz TELB = telbivudin ENT = entecavir TENO = tenofovir

Entecavir Per os adható guanosin analóg DNS polymeráz - gátló (hatékonyabb mint a LAM) LAM - rezisztens mutánsokat is gátol Ma az egyik elsőként választható gyógyszer Dózis: 0.5-1.0 mg/ nap félévig (?) Hatékonysága: HBV - DNS negatív: 50-75% Yao G.: J. Hepatol. 2006. suppl. 2. S189.

Tenofovir disoproxil fumarat Acyclikus nucleotid analóg Beépül a HBV - DNS-be 4 log 10 HBV - DNS szint csökkenést okoz lamivudin - és adefovir - rezisztens HBV - re is hat Dózis: p.o. 300 mg/nap Hatás: 6 hónap után 95% HBV - DNS < 400 copia/ml F van Bömmel et al.: Hepatology, 2006. 44. 318.

2013 Hosaka T, et al. AASLD 2013, Abstract: 925

Zachary D, et al. AASLD 2013, Abstract: 820 2013

HBV Reactivation With Rituximab in Pts With Hematologic Malignancies Single-center study of HBsAgnegative anti-hbc positive pts receiving rituximab-containing chemotherapy (N = 62) Baseline HBV DNA undetectable (< 10 IU/mL) No previous HBV treatment No chronic liver disease 24.2% of patients experienced HBV reactivation within 9 mos Reactivation occurred early (86.7% within 6 mos) Seto WK, et al. AASLD 2013. Abstract 34. Reproduced with permission Patients (%) 100 75 50 25 0 Lower baseline anti-hbs levels associated with subsequent HBV reactivation (P =.015) HBV Reactivation P =.015 No HBV Reactivation Anti-HBs Levels, miu/ml 300 100 - < 300 10 - < 100 < 10

Hepatitis C vírus

A CHC kezelésének fejlődése 100 PegIFN DAAs 2011 2013 90+ 80 60 40 Standard IFN 1991 RBV 1998 34 42 2001 39 55 70+ 20 0 6 IFN 6 hó 16 IFN 12 hó IFN/RBV 6 hó IFN/RBV 12 hó hó PegIFN 12 hó PegIFN/ RBV 12hó PegIFN/ RBV/ DAA Adapted from the US Food and Drug Administration, Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting, April 27-28, 2011, Silver Spring, MD. DAA ± RBV ± PegIFN

HCV genomja genomja egyszálú, kb. 9400 nukleotidot tartalmazó RNS molekula strukturális része az RNS genomot magába foglaló core régióból és az envelope (E1, E2) burokfehérjéből áll. non-strukturális részei az NS2-NS5, melyeknek a vírus szaporodásában és az enzimek kódolásában van szerepük *kb = kilo-base equal to 1000 nucleotides

Terápiás célpontok a HCV életciklusa során CD81 Receptors Endocytosis Adsorption Liver cell Transport and release Core of the virus released RNA uncoating NS5A polymerase inhibitors Nucleocapsid assembly FDA approval 2013 Translation & polyprotein processing New Therapies & Targets Life Cycle Step SIMEPREVIR RNA replication Protease inhibitors NS5B polymerase inhibitors RNA synthesis SOFOSBUVIR

Mi pontosan az NS3 szerepe? HCV polyprotein feldolgozása 5 UTR Structural Proteins Non-structural Proteins 3 UTR NS3 Protease Serine protease 4 helyen vágja a nem struktúrális poliprotein láncszakaszt Helikáz aktivitással is rendelkezik, melyre az RNS polimerizáció szakaszában van szükség az NS4A cofactorral együtt működőképes Aktivitása nélkülözhetetlen a HCV replikációjához Az aktív helye sekély, és hydrophob Tellinghuisen TL, et al. J Virol. 2007 September; 81(17): 8853 8867.

HCV-specifikus enzym-inhibitorok NS3 proteáz - gátló: Boceprevir NS3/NS4A proteáz - gátló: Telaprevir

Mellékhatások Telaprevir: 1 Anemia Nausea Rash, pruritus Anorectal signs/symptoms Diarrhoea Boceprevir: 2 Anemia Nausea Dysgeusia Neutropenia Headache 1. Telaprevir EU SmPC; 2. Boceprevir EU SmPC

Simeprevir (OLYSIO) adagolás és alkalmazás (második generációs NS3/4A proteáz gátló) Betegpopuláció OLYSIO + Peg-IFN/RBV kezelés Peg-IFN + RBV kezelés Teljes kezelés időtartama Naive és relapszer betegek (cirrhosis is) első 12 hét további 12 hét 24 hét Non-reszponder (parciális és null-reszponder) betegek (cirrhosis is) első 12 hét további 36 hét 48 hét OLYSIO FDA alkalmazási előírás 2013. november 24.

OLYSIO - új fejlesztésű proteáz-gátló más gyógyszerekkel kombinációban felnőttek krónikus hepatitis C (CHC) kezelésére NS3 proteáz Olysio (szimeprevir, SMV) SMV NS4A co-faktor peptid Naponta 1 kapszula* HCV NS3/4A makrociklikus proteáz inhibitor Antivirális aktivitás a HCV 1, 2, 4, 5, és 6 genotípusokra Bizonyítottan magas SVR arányok minden betegcsoportban Jól tolerálható A betegek kevesebb, mint 1%-a hagyta abba a kezelést mellékhatás miatt A mellékhatások nem rosszabbodnak a kettős kezeléshez képest 1 IFN-mentes kombinációban is alkalmazható * más gyógyszerekkel kombinációban a krónikus hepatitis C kezelésére OLYSIO (szimeprevir) hatályos európai alkalmazási előírás; elérhető: http://www.ema.europa.eu/ema/ 1. Forns X et al. Gastroenterology 2014; 146: 1669 1679 (PROMISE vizsg., relapszer betegek)

EMA* törzskönyv 2014. márc. 21. simeprevir (OLYSIO) Terápiás javallatok Az OLYSIOpeginterferon alfa és RBV kombinációval G1 CHC kezelésére javallt kompenzált májbetegség esetén (beleértve a cirrhosist is). G1a fertőzés esetén a kezelés előtt erősen ajánlott az NS3 Q80K polimorfizmus szűrése. Pozitivitás esetén alternatív terápia megfontolandó. Adagolás és alkalmazás Az ajánlott adag egy 150 mg-os kapszula, szájon át, naponta egyszer, étkezés közben bevéve. *FDA törzskönyv is van: 2013. november 24. OLYSIO FDA alkalmazási előírás 2013. november 24.

Egyszerű, fix kezelési séma Kezelés hossza: szimeprevir + PR Terápia naív és korábbi relapszer betegek F0 F4 SMV + PR PR Korábbi parciális és null reszponder betegek F0 F4 SMV + PR PR Hetek 0 4 12 24 48 STOP szabályok Ha HCV RNS 25 NE/ml, STOP SMV + PR Ha HCV RNS detektálható, STOP PR OLYSIO (simeprevir) hatályos európai alkalmazási előírás ; elérhető : http://www.ema.europa.eu/ema/

QUEST-1/QUEST-2: terápia-naiv betegek Az európai betegek 87%-a ért el SVR12-t p<0,001 p<0,001 SMV + PR pbo + PR SVR12 (%) 419/521 132/264 239/276 75/142 minden beteg európai betegek Foster G et al. Journal of Hepatology 2014 vol. 60: S456; P1127 24

QUEST-1/QUEST-2: terápia-naiv betegek Az 1b genotípusú betegek 89,6%-a ért el SVR12-t Betegek (%) (67/84) (23/47) (172/192) (52/95) PBO, placebo; PR, peginterferon-α/ribavirin; SMV, szimeprevir; SVR12 tartós vírusválasz 12 héttel a kezelés befejezése után Foster G et al. Journal of Hepatology 2014 vol. 60: S456; P1127 25

PROMISE: relapszer betegek Európai betegeknél 88%-os SVR12 arány SMV + PR Placebo + PR 100 80 79 P <0,001 P <0,0001 88 SVR12 (%) 60 40 36 43 20 0 206/260 48/133 161/184 Minden beteg All patients 39/90 European Európai betegek patients Forns X, et al. Journal of Hepatology 2014 vol. 60: S6 S7; O13

QUEST-1, PROMISE Konklúzió A simeprevir + Pegasys/RBV kezelés hatásosabb, mint a SOC Naiv betegeknél: 80% vs 50% SVR Relapszer betegeknél: 79% vs 37% SVR A naiv betegek 85%-nál ervr miatt elegendő 24 hetes kezelés, SVR: 91% A relapszer betegek 93%-nál ervr miatt elegendő 24 hetes kezelés A simeprevir hármas kezelés biztonságossága hasonló a kettős kezeléséhez

Direct-acting antivirals Asselah T. et al. Liver International 2012.

Sofosbuvir (SOVALDI) adagolás és alkalmazás (nukleozid típusú NS5B (RNS dependens RNS polimeráz) gátló) Betegpopuláció Kezelés Időtartam G1,4,5,6 CHC SOVALDI + PEG-IFN + RBV SOVALDI + RBV Kizárólag peginterferon alfa-terápiára alkalmatlan vagy azt nem toleráló betegeknél alkalmazható 12 hét* 24 hét G2 CHC SOVALDI + RBV 12 hét* G3 CHC SOVALDI + PEG-IFN + RBV SOVALDI + RBV 12 hét* 24 hét Májtranszplantációra váró CHC SOVALDI + RBV májtranszplantációig *Megfontolandó a terápia max. 24 hétre történő meghosszabbítása: pl. F3/4, HVL, IL28B CT/TT genotípus, a terápiás válasz teljes hiánya korábbi PEG/RBV terápiára SOVALDI EMA alkalmazási előírás 2014. január 16.

EMA* törzskönyv 2014. január 16. sofosbuvir (SOVALDI) Terápiás javallatok A SOVALDI felnőttek számára javallott krónikus hepatitis C (CHC) kezelésére, más gyógyszerekkel kombinációban. Adagolás és alkalmazás Az ajánlott adag egy 400 mg-os tabletta, szájon át, naponta egyszer, étkezés közben bevéve. *FDA törzskönyv is van: 2013. december 6. SOVALDI EMA alkalmazási előírás 2014. január 16.

NEUTRINO Study: Virologic Response 100 80 Sofosbuvir + PegIFN/RBV x 12 Wks 90 89 80 SVR (%) 60 40 20 0 ITT SVR12 GT1 Cirrhosis n = 327 n = 291 54 Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368:1878-1887.

SMV+SOF ± RBV (COSMOS): hatásosság (ITT, N=167) SMV+SOF ± RBV 12-24 hét SVR12 (%) 72/80 82/87 Null reszponderek(f0 F2) Null reszponderek és ter.-naiv betegek (F3 F4) Lawitz E., et al. Lancet 2014. Published Online July 28, 2014. http://dx.doi.org/10.1016/s0140-6736(14)61036-9

COSMOS vizsgálat: a RBV nem volt hatással a gyógyulásra (ITT, N=167) SMV+SOF + RBV 12-24 hét SMV+SOF 12-24 hét SVR12, % 98/108 56/59 Mindkét Kohorsz Lawitz E., et al. Lancet 2014. Published Online July 28, 2014. http://dx.doi.org/10.1016/s0140-6736(14)61036-9

SMV+SOF ± R (COSMOS): a RBV nem volt hatással a gyógyulásra, függetlenül a terápia hosszától (ITT, N=167) SVR12 (%) 51/54 26/28 47/54 30/31 12 hetes kezelés 24 hetes kezelés Lawitz E., et al. Lancet 2014. Published Online July 28, 2014. http://dx.doi.org/10.1016/s0140-6736(14)61036-9

COSMOS: SVR12 terápia-naiv és null reszponderek esetében, F3 F4 (ITT) SVR12 a HCV genotípus altípus és a kiinduláskori Q80K szerint 1b genotípus 1a genotípus Q80K nélkül 1a genotípus Q80K-val SVR12 (%) 6/ 7 11/ 12 11/ 11 4/ 4 7/ 7 5/ 5 5/ 5 13/ 14 7/ 8 3/ 3 7/ 8 3/ 3 18/ 19 38/ 41 26/ 27 24 hét 12 hét Overall Lawitz E., et al. Lancet 2014. Published Online July 28, 2014. http://dx.doi.org/10.1016/s0140-6736(14)61036-9

100 80 SMV+SOF ± R (COSMOS): a beteg kezelési előzményétől és a fibrosis stádiumától (ITT populáció) +RBV no RBV 100 100 96 93 93 93 93 80 SVR12 (%) 60 40 20 26 /27 13 /14 25 /27 13 /14 14 /15 7/7 4/5 4/4 0 Terápia időtartama F0-F2 Null reszp. 12 hét F3-F4 ter.-naiv ésnull reszp. 12 hét F3-F4 Null reszp. 12 hét F4 Null reszp. 12 hét Lawitz E., et al. Lancet 2014. Published Online July 28, 2014. http://dx.doi.org/10.1016/s0140-6736(14)61036-9

Mellékhatások PegIFN/RBV: well-established AE profiles Sofosbuvir [1-3] Mild fatigue Mild headache Simeprevir [4,5] Mild, reversible hyperbilirubinemia Due to transporter inhibition and not associated with hepatotoxicity Mild photosensitivity 1. Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368:1878-1887. 2. Jacobson I, et al. AASLD 2013. Abstract LB-3. 3. Sofosbuvir [package insert]. 4. Fried MW, et al. Hepatology. 2013;58:1918-1929. 5. Simeprevir [package insert].

Direct-acting antivirals Asselah T. et al. Liver International 2012.

SAPPHIRE I: SVR12 With 3 DAAs + RBV in Treatment-Naive Pts by HCV Subtype High response rates in treatment-naive patients across subgenotypes 100 96.2 95.3 98.0 ABT-450/ombitasvir + dasabuvir + RBV SVR12 (%) 75 50 25 0 455/ 473 All Patients 307/ 322 GT1a GT1b Feld JJ, et al. EASL 2014. Abstract O60. Reproduced with permission. 2. Feld JJ, et al. N Engl J Med. 2014;370:1594-1603. 148/ 151

SAPPHIRE II: SVR12 in Treatment-Exp Pts by HCV Subtype and Previous Treatment High response rates in treatment-experienced patients, across subgenotypes, and regardless of previous response to peginterferon/ribavirin 100 95.3 100 95.2 94.0 100 100 95.4 97.2 94.9 SVR12 (%) 80 60 40 Previous Response Relapse Partial response Null response 20 0 All Patients GT1a GT1b Zeuzem S, et al. EASL 2014. Abstract O1. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2014;370:1604-1614.

ION 1: SVR12 With 12 or 24 Wks SOF/LDV ± RBV in Tx-Naive Pts by Cirrhosis Status 100 99 94 97 100 98 94 99 100 80 SVR12 (%) 60 40 No cirrhosis Cirrhosis 20 0 179/ 180 32/ 34 SOF/LDV 178/ 184 33/ 33 SOF/LDV + RBV 181/ 184 31/ 33 SOF/LDV 179/ 181 36/ 36 SOF/LDV + RBV 12 Wks 24 Wks SVR12 rates did not differ by GT1a vs GT1b in any treatment arm Virologic failure: 1 breakthrough in 24-wk SOF/LDV; 2 relapses (1 in 12-wk SOF/LDV, 1 in 24-wk SOF/LDV) 16% of patients had NS5A resistance-associated variants at baseline; 96% of these achieved SVR12 Mangia A, et al. EASL 2014. Abstract O164. Reproduced with permission. Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1889-1898.

ION 2: SVR12 With 12 or 24 Wks of SOF/LDV ± RBV by Cirrhosis Status 100 95 86 100 82 99 100 99 100 80 SVR12 (%) 60 40 No cirrhosis Cirrhosis 20 0 83/ 87 19/ 22 LDV/SOF 89/ 89 18/ 22 LDV/SOF + RBV 86/ 87 22/ 22 LDV/SOF 88/ 89 22/ 22 LDV/SOF + RBV 12 Wks 24 Wks SVR12 rates were significantly lower in cirrhotic vs noncirrhotic patients in the pooled 12-wk arms Afdhal N, et al. EASL 2014. Abstract O109. Reproduced with permission. Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1483-1493.

A magyar ajánlásban szereplő törzskönyvezett ( ) és törzskönyvezés előtt álló direkt ható antivirális szerek Proteázgátlók Polimerázgátlók NS5A-gátlók Név Forgalmazó Név Forgalmazó Név Forgalmazó Boceprevir (Victrelis ) Telaprevir (Incivo ) Simeprevir (Olysio ) Asunaprevir* (Sunvepra ) Paritaprevir/r (ABT-450/r) MSD Sofosbuvir (Sovaldi ) Gilead Daclatasvir (Daklinza ) Janssen Ledipasvir** (Harvoni ) Janssen Bristol-Myers Squibb AbbVie Dasabuvir (ABT-333) AbbVie Ombitasvir (ABT-267) Bristol-Myers Squibb Gilead AbbVie

Interferon alapú hármas kezelések DAA Genotípus PCR ideje (hét, w): stop szabály Időtartam Megjegyzés Boceprevir G1 w8, w12, w24: RNS poz.* 28-48 Lead in = 4 hét Simeprevir G1, G4 w4: RNS 25 NE/ml w12, w24: RNS poz. 24-48 Simeprevir csak 12 hétig Sofosbuvir G1,G3-G6 Nincs 12 (24) Negatív prediktorok: 24 hét Daclatasvir G4 w4: RNS 1000 NE/ml w12: RNS 25 NE/ml 24-48 Daclatasvir 24 hét, PegIFN+RBV 24 vagy 48 hét * Siker alapú finanszírozás esetén 8. héten 1000 NE/ml, 12. héten 100 NE/ml

Interferon-mentes kezelések DAA Genotípus Időtartam Megjegyzés SOF+RBV G2 (G3) 12 (24) Negatív prediktorok vagy G3: 24 hét SOF+SMV±RBV G1, G4 12 Negatív prediktorok vagy G1a: +RBV SOF+LDV* G1 8-12 (24) Korábban kezelt cirrhosisos: 24 hét SOF+DCV±RBV G1, G3, G4 12 (24) A 24 hetes kezelés költséges lehet Paritaprevir/ritonavir + ombitasvir + dasabuvir ± RBV (ABT3D)* Paritaprevir/ritonavir + ombitasvir + RBV (ABT2D)* G1 12-24 G1a: +RBV PegIFN+RBV nem reagáló vagy cirrhosis: 24 hét G4 12 Nincs adat cirrhosisos és/vagy korábbi PegIFN+RBV kezelésre nem reagálóknál DCV+ASV* G1b 24 NS5A L31 vagy Y93 polimorfizmus esetén nem javasolt DCV+SMV±RBV* G1b 12-24 PegIFN+RBV nem reagáló: 24 hét, +RBV *EMA által nem törzskönyvezett szer vagy indikáció

A C-hepatitis májon kívüli megjelenései Haematological Mixed cryoglobulinemia Aplastic anaemia Immun thrombocytopenia Non-Hodgkin s b-cell lymphoma Dermatological Porphyria cutanea tarda Lichen planus Prurigo Cutaneous necrotising vasculitis Renal Glomerulonephritis Nephrotic syndrome Endocrine Anti-thyroid antibodies IR, Diabetes mellitus Salivary Sialadenitis Sicca syndrome Ocular Corneal ulcer Uveitis Vascular Necrotising vasculitis Polyarteritis nodosa Pulmonary fibrosis Raynaud s syndrome Neuromuscular Weakness/fibro-myalgia Peripheral, Central neuropathy Arthritis/arthralgia Autoimmune Phenomena CREST syndrome Granuloma Autoantibodies Módosítva: Hadziyannis: J Eur Acad Dermatol Venereol. 1998.

Bőrelváltozások Porphyria cutanea tarda Prurigós papulák Membranoproliferatív glomerulonephritis vasculitis,cryoglobulinémia

Mennyi időnk van cirrhotikus betegek esetén? Összhalálozás Májbetegséggel kapcsolatos halálozás Van der Meer AJ et al. JAMA 2013

Meta-analysis: Risk of HCC in HCV Pts With Advanced Fibrosis Following SVR 1000 patients with bridging fibrosis or cirrhosis who achieved SVR following IFN-based HCV therapy followed for median of 5.7 yrs Cirrhotics at greatest risk of HCC following SVR Cumulative HCC Occurrence (%) 12 10 8 6 4 2 P =.064 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Cirrhosis Bridging Fibrosis 8-Yr HCC Rate, % (95% CI) 8.5 (5.8-11.2) 1.8 (0-4.3) Yrs Van der Meer AJ, et al. AASLD 2013. Abstract 143. Reproduced with permission.

Reversal of fibrosis seems possible Ambrosio et al. Hepatology 2012

Birth Cohort Screening and DAA Tx Could Greatly Reduce HCV-Related Transplants Markov model [1] based on birth cohort developed to predict transplant rate [2] Assumptions in model: All stages of fibrosis treated at same rate; 90% response rate to new Tx; all pts with decompensated cirrhosis or HCC within Milan criteria considered potential transplant candidates Liver Transplants (n) 180,000 162,559 162,747 160,000 150,617 140,000 126,296 120,000 100,000 91,310 80,000 60,000 49,013 40,000 20,000 0 2013 18,193 2018 25,573 2023 27,175 2028 26,207 2033 24,258 2038 21,994 2043 Yr in Model No treatment 25% treated 50% treated 75% treated All treated 1. Davis GL, et al. Gastroenterology. 2010;138:513. 2. Desai AP, et al. AASLD 2013. Abstract 1427.

Összefoglalás Gyógyítható betegség lett a krónikus C hepatitis az elmúlt 25 év alatt. Az IFN-mentes kezelések hatékonyak, egyszerűek, rövidebbek, mellékhatásuk gyakorlatilag nincs. Időben elkezdve megelőzhető a cirrhosis/hcc kialakulása. Jelentősen csökkenthető a C cirrhosis hepatis miatt végzett OLTx száma, és jól kezelhető a HCV rekurrencia. A HBV replikáció gátlására hatékony gyógyszereink vannak. A betegek szűrése elsőrendű fontosságú.