Karbonilcsoport reakciói Mannich-reakciónak nevezzük az a-helyzetű hidrogénatomot tartalmazó karbonilvegyületek (pl. acetofenon) aminometilezését formaldehiddel és primer vagy szekunder aminokkal (vagy ammóniával). Aminként elsősorban primer és szekunder aminok sóit vagy egyes esetekben amidokat is alkalmazhatnak. Aromás aminok nem vihetők Mannich-reakcióba. xovegyületként aktív hidrogént tartalmazó vegyületeket, elsősorban ketonokat vagy aldehideket, észtereket, nitroalkánokat és nitrileket használhatnak.
xovegyületek előállítása és kondenzációs reakcióik alkalmazása a C=C kötés kialakításában
xovegyületek előállítása 1. xidációs módszerek Alkén, Ar-C 3 /ArC 2 oxidáció csak speciális esetben 1.1. Alkének ozonizálása, vagy 1,2-diolok perjódsavas oxidációja A reduktív feldolgozás elengedhetetlen. 1.2. Toluolok oxidatív átalakítása 1.3. Alkoholok oxidációja C 2 (1 ) C 2 C (2 ) 2 C= 2 Cr 4, Cr 3 / 2 S 4-2 (Jones-reagens), Cr 3 *2py (Collins-reagens), PCC = py*cl*cr 3 (Corey-reagens) Ipar: Cu v. Cu 2
xovegyületek előállítása 2. 2. edukciós módszerek! csak aldehidek előállítása csak karbonsavszármazékokból Nehézség: nehéz megállítani aldehid szinten 2.1. Karbonsav-kloridok redukciója CCl + 2 /dezaktivált Pd-kat., Pd/BaS 4 osenmund redukció 2.2. Karbonsav észterek redukciója C 1 + DIBA/DIBAL- (ibu) 2 Al- + LiAl(tBu) 3 2.3. Stephen-redukció (csak aromások esetében)
xovegyületek előállítása 3. 3. Fémorganikus vegyületek Grignard-reagenssel nem (legfeljebb fordított adagolással, 1 ekv. reagens, rossz hozam) Q 1 Mglg Q 1 - :Q 1 1 Mglg 1 1 szekunder reakció, a keton továbbreagál De! kevésbé reaktív fémorganikus vegyülettel (C-nukleofil) lehetséges a keton előállítása Kerülő utak: 1 2Cd Cl 1
xovegyületek előállítása 4. 4. Acilezés Elsősorban aromás vázakon! 4.1. Fridel-Crafts acilezés eagens: (CCl vagy (C) 2 /Lewis-sav, Fenolok estében C/anh. ZnCl 2 is elég 4.2. Gatterman-Koch (formilezési reakció, aromás aldehidek előállítása) eagens: C + Cl/AlCl 3 +Cu 3 Cl 2 Formálisan a reagens: Csak in situ!!
xovegyületek előállítása 5. 4.3. Gatterman: (formilezési reakció, aromás aldehidek előállítása fenolokból, fenoléterekből) eagens: CN + Cl/ZnCl 2 v. Zn(CN) 2 4.4. ouben-oesch (ketonszintézis, rokon a Gattermann reakcióval) eagens: CN + Cl/ZnCl 2
xovegyületek előállítása 6. 5. Acetecetészter (C 3 CC 2 CEt) szintézisek EtC :Et EtC lg EtC 1. : 2. C 2 Gyűrűs rendszerek itt is kiépíthetők! (- 1 gyűrűt alkot) Látható módon: 1- monoszubsztituált vagy 1,1- diszubsztituált aceton származékok szintézise 1. :Et 2. 1 lg EtC 1 1. : 2. C 1 2 1 EtC :Et EtC Clg EtC 1. : 2. C 2 EtC :Et EtC lg EtC Ez az ún. ketonbontás (ketont eredményez)! idrolízist híg lúgos közegben végezzük!
DE! létezik az ún. savi bontás is (savat eredményez) tömény lúggal váltható ki! EtC cc. : C C-C kötéshasadás Me C + C
xovegyületek kondenzációs reakcióinak alkalmazása a C=C kötés kialakításában 1. Aldol dimerizáció alapja: aldehidek, ketonok C- savassága Deprotonálás: általában tömény lúggal (Na); feltétel: a-hidrogén jelenléte!!! Az aldehid/keton kettős szerepben nukleofil (karbanion) forrás ÉS elektrofil. A vízvesztés végbemehet savas kezelés hatására vagy spontán szubsztituensek befolyása eakciókészség: C > 1 2 C Változat: keresztezett aldol dimerizáció + 1 : + 1 Két lehetséges nukleofil + két lehetséges elektrofil négy termék! 1 1 1 1 Szintetikus jelentőség: ha az egyik partner ArC, 3 o C, keton szelektivitás
2. Claisen-Schmidt-kondenzáció 1 + Ar : 1 ArC Ar 1-2 Ar 1 a, -telítetlen keton Látható módon az egyik partner csak elektrofilként szerepelhet, hasonló reakció 3 o aldehidekkel is Tipikus példa: kalkonok szintézise Kiindulási anyagok flavonoidok, : heterociklusok előállítása során Ar + Ar 1 Ar Ar 1 3. Perkin-kondenzáció A Perkin-kondenzáció lépései: Itt az a-karbanion forrása egy savanhidrid. Ez esetben is ArC helyett használható 3 o aldehid is A reakciót alifás aldehidek nem adják. A karbanion generáláshoz szükséges nukleofil a megfelelő karboxilátion
Egy változat 3. Knoevenagel-Doebner szintézis C-nukleofil: malonsav a-szénatomján generálódik Ar C N C + N C Ar fahéjsav származék Knoevenagel szintézis C-nukleofil: malonsav diészter a-szénatomján generálódik Knoevenagel-Doebner szintézis Mechanizmus
4. Darzens-kondenzáció A Darzens-reakció α,β-epoxiészterek előállítására alkalmas módszer, amelynek során α-halogént tartalmazó észtereket reagáltatunk alkalmas bázis jelenlétében aldehidekkel vagy ketonokkal. LG = lg (általában) Mechanizmus Nukleofil reagens: 3 LG X
5. Wittig-reakció C-nukleofil!! Kiváló lehetőség alkének előállítására!
Ipari példák A rosuvastatin előállításának kezdő lépése A koleszterinszint-csökkentő rosuvastatin szintézisének első lépése, a metil-(z)- 2-(4-fluorbenzilidén)-4-metil-3-oxopentanoát előállítása, amely egy aromás aldehid reakciója acetecetészterszármazékkal. A 4-fluorbenzaldehidet reagáltatják hexánban piperidin és ecetsav jelenlétében a 4-metil-3-oxopentánsav metilészterével. A reakciót az oldószer forráspontján végzik, miközben a reakció során képződő vizet folyamatosan kidesztillálják. A reakció előrehaladását az azeotrópként elválasztott víz mennyisége alapján követhetik nyomon [1]. Egy másik eljárás szerint az acetecetsav-származékot és a 4-fluorbenzaldehidet katalitikus mennyiségű ecetsav és piperidin jelenlétében izopropil-alkoholos oldatban reagáltatják. A reakciót szobahőmérsékleten hajtják végre, majd bepárlás után desztillációval nyerik ki a kívánt intermediert [2]. [1] W 2003/97614 számú szabadalmi bejelentés (2003). [2] US 5.075.311 számú szabadalom (1991).
A dilthiazem alapanyagának előállítása A kalcium-antagonista hatású, kardiovaszkuláris betegségek kezelésére alkalmazott dilthiazem alapanyagának, a 4-metoxifenil-glicidilészternek az előállítása. (Darzens-kondenzáció) A szintézis során száraz alkoholos oldatban reagáltatják a 4-metoxi-benzaldehidet a megfelelő klórecetsav-észterrel nátrium-alkoholát jelenlétében. A reakciót 0 Con hajtják végre [1]. [1] Yamada, S. I.; Yoshioka,., Shibatani, T.: Chem. Pharm. Bull. 1997, 45, 1922.
A 4-benzilidén-piperidin előállítása Wittig-reakcióval állítják elő például az NMDA (N-metil-D-aszparaginsav) receptor antagonisták (ilyen például az eliprodil) intermedierjét, a 4-benzilidén-piperidint és származékait. Az NMDA receptor antagonisták a központi idegrendszebe jutva fejtik ki analgetikus, anesztetikus hatásukat. Egy másik, foszfor-ilid típusú reagenst alkalmazó Wittig-eljárás során a benziltrifenilfoszfoniumkloridot száraz tetrahidrofurános oldatban külső jeges hűtés közben butillítiummal reagáltatva állítják elő a reagensként használt foszfor-ilidet, melyhez ezt követően N- benzil-4-piperidont adagolnak. A reakcióelegy hőmérsékletét 0 ºC-ról a tetrahidrofurán forrás-pontjáig emelik, és a reakció teljes lejátszódásáig ezen a hőmérsékleten kevertetik. A feldolgozást az előző eljáráshoz hasonlóan vizes éteres extrakcióval végzik [2]. [1] W 2006/10969 számú szabadalmi bejelentés (2006). [2] US 5.620.994 számú szabadalom (1997). Az egyik, foszfonát alkalmazásával megvalósított eljárás során N-benzil-4- piperidont reagáltatunk 0 C-on inert atmoszférában száraz dimetilformamidos oldatban nátrium-hidrid jelenlétében a benzilfoszfonsav-dietilészterével, majd szobahőmérsékleten végzett kevertetéssel tesszük teljessé a reakciót. A visszamaradt nátrium-hidrid etanollal történt megsemmisítése után vizes-éteres extrakcióval nyerhetjük ki a benzilidén-piperidin intermediert [1].
Karbonsavak és származékaik előállítására alkalmas módszerek; észteresítés, amidálás, karbonsavszármazékok interkonverziója.
Karbonsavak előállítása A karbonsavak magas oxidációs állapotának következtében elsődlegesen oxidatív eljárások 1. xidációs eljárások 1.1. Alkének C=C kötés oxidatív hasítása 1 ox. -C + 1 C Karbonsavkeverék képződik. Triszubsztituált alkének esetében még bonyolultabb termékelegy. Kis gyakorlati jelentőség. Kivétel: szimmetrikus vegyületek ( = 1 vagy gyűrű) C C C C Gyakorlati jelentőség: adipinsav (hexándisav) szintézis Nylon 66 alapanyag, E355 (ízesítő és zselésítő) 1.2. Alkil oldallánccal rendelkező aromás vegyületek oxidációja Ar ox. Ar C Bármilyen esetében, v.ö. benzil gyök extra stabilizációja! xidálószerek: KMn 4 vagy K 2 Cr 2 7 / 1.3. Alkoholok oxidációja elsődlegesen primer alkoholok ox. 1 ox. 1 ox. + 1 + 1 + Magasabb rendű alkoholoknál keverék!!
Karbonsavak előállítása 2. 1.4. Aldehidek oxidációja Egyszerű oxigénbeékelődés, könnyen végbemenő, egyetlen terméket eredményező folyamat. Tipikus reagensek (enyhe oxidálószerek): KMn 4, 2 Cr 4 és más Cr(VI), Br 2 / 2, Aldehid szintézis elsősorban 1 o alkoholokból (de! speciális körülmények között), ezért akkor van jelentősége, ha független út létezik (pl. ArC, ArC=C-C) ox. 2. Szubsztitúciós módszerek (C1 fragmens beépítése) lg Mglg C 2 2 lg CN S N CN hidrolízis N 2 hidrolízis
Karbonsavak előállítása 3. 3. Aromás karbonsavak előállítási módszerei 3.1. Kolbe és Kolbe-Schmitt-szintézisek Ph esetén: 125 o C, 4-7 bar Mechanizmus Szalicilsav felhasználása: aszpirin gyártás (többek között) (C 3 C) 2 bázis 4. a,β-telítetlen karbonsavak szintézise Perkin-, Knoevenagel-, Knoevenagel-Doebner-szintézisek (ld. korábban) C 3
Karbonsavszármazékok előállítása Alapvetően karbonsavszármazék interkonverzióval a nagyobb reaktivitású származékból a stabilisabb termék könnyen nyerhető. Kérdés: a nagy reaktivitású, kevéssé stabil származékok előállítása karbonsavakból 1. Karbonsavhalogenidek előállítása "halogénezõszer" lg eagensek: SCl 2, S 2 Cl 2, PCl 3, PCl 3, PCl 5, Vegyük észre! Termikus aktiválás + nagy reaktivitású reakciópartner (szervetlen savklorid!!) + LeChatelier-Braun-elv szintetikusan alkalmazható reakció 2. Karbonsavanhidridek előállítása lg + vízelvonószer - 2 pl. P 2 5 eaktív reagensek, a rendszer szabadentalpia változása összességében kedvező
Karbonsavszármazékok előállítása 2. 3. Karbonsavszármazékok acil nukleofil szubsztitúciója karbonsavszármazékok egymásba alakítása (interkonverziója) Kiindulási pont: karbonil szén elektrofil jellege :Nu X - :X nukleofil támadás X Nu Első lépésben tetraéderes intermedier Képződése analóg az aldehidek és ketonok reakcióival, DE! itt van egy jó távozó csoport! Lehetőség a C=, sőt egy stabilabb CNu egység kialakulására G A Nu egység ACILEZÉSE! Nu Tetraéderes intermedier Alapvető kérdés a reakció (szabad)entalpiaváltozása a kiindulási rendszer és a termékek energiaviszonyai eagensek Termékek eakciókoordináta Meghatározó: karbonsavszármazékok stabilitásviszonyai ld. kötésrendszer! Clg < (C) 2 < CS < C 1 ~ C < CN 2 + egyéb amidok < C Ɵ növekvő stabilitás! növekvő reaktivitás! (többé-kevésbé) spontán reakciók! Ellenkező irányban speciális reagensek/körülmények Meghatározó jellegű: a képződő termék és a távozó csoport stabilitása!
Karbonsavszármazékok előállítása 3. 3.1. Karbonsavkloridok (halogenidek) szubsztitúciós reakciói asonló reakciók a karbonsavanhidridek esetében is, bár kisebb reakciósebességgel! (rosszabb távozócsoport) 3.2. Észterek legfontosabb reakciói eterociklusok kiindulási anyaga irreverzibilis (v.ö. karboxilátion stabilitása!) Az észterek reakciókészsége növelhető, ha a Q EWG csoportot tartalmaz ( aktív észterek )
3.2. Karbonsavak reakciói 1 / 2 / 1 A karbonsav és észter hasonló stabilitása miatt reverzibilis folyamat savkatalizált reakció!!! (három különböző mechanizmus) Kérdés: karbonsavak reakciója nukleofilekkel??? :Nu Nu - : Nu??? Ez a reakció nem létezik. A nukleofil bázis is, tehát - savas viselkedés (deprotonálódás!) karboxilátion nagyon stabilis N 3 N 4 Ugyanakkor szilárd ammóniumsók hevítésével primer amidok nyerhetők. Inkább ipari módszer! N 4-2 N 2