Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Országos Gyógyszerészeti Nyilvános Értékelő Jelentés Gyógyszernév: (paracetamol/fenilefrin-hidroklorid/koffein) Nemzeti eljárás A forgalomba hozatali engedély jogosultja: sanofi-aventis Zrt. Kelt: 2015. március 11.
Országos Gyógyszerészeti TARTALOM NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ... 3 TUDOMÁNYOS ÖSSZEFOGLALÓ...... 9 I. Bevezetés... 10 II. Minőségi szempontok II.1 Bevezetés... 11 II.2 Hatóanyagok II.2.1 Paracetamol... 11 II.2.2 Fenilefrin-hidroklorid... 12 II.2.3 Koffein... 13 II.3 Gyógyszerkészítmény... 13 II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése... 14 III. Nem-klinikai szempontok III.1 Bevezetés... 16 III.2 Farmakológia... 16 III.3 Farmakokinetika... 16 III.4 Toxikológia... 16 III.5 Környezetterhelési kockázatbecslés... 17 III.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése... 17 IV. Klinikai szempontok IV.1 Bevezetés... 18 IV.2 Farmakokinetika... 18 IV.3 Farmakodinámia... 18 IV.4 Klinikai hatásosság... 19 IV.5 Klinikai biztonságosság... 19 IV.6 Farmakovigilancia... 19 IV.7 A klinikai szempontok megbeszélése... 20 V. Végső következtetés, terápiás előny/kockázat értékelés és javaslat V.1 Összefoglalás... 21 V.2 Osztályozás... 21 V.3 Betegtájékoztató és egyeztetés a betegek célcsoportjával... 21 MÓDOSÍTÁSOK: AZ EREDETI ELJÁRÁS LEZÁRÁSA UTÁN TETT LÉPÉSEK, AMELYEK ÉRINTIK A NYIL- VÁNOS ÉRTÉKELŐ JELENTÉS SZÖVEGÉT 2
Országos Gyógyszerészeti NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ Az Országos Gyógyszerészeti főigazgatóság értékelte a kemény kapszula gyógyszerkészítményre vonatkozó kérelmet minőségi, valamint nem-klinikai és klinikai biztonságosság és hatásosság szempontjából, azt megfelelőnek találta, majd az kiadta a gyógyszer forgalomba hozatali engedélyét. A forgalomba hozatali engedély jogosultja a sanofi-aventis Zrt. A két féle vörös/sárga (elsősorban nappalra szánt) és sötétkék/világoskék (elsősorban éjszakára szánt) kapszulát tartalmaz egy csomagolásban. A készítmény hatóanyagai: paracetamol, fenilefrin-hidroklorid és koffein. A vörös/sárga (elsősorban nappalra szánt) 500 mg paracetamolt, 25 mg koffeint, és 6,1 mg fenilefrin-hidrokloridot, a sötétkék/világoskék (elsősorban éjszakára szánt) 500 mg paracetamolt, és 6,1 mg fenilefrin-hidrokloridot tartalmaz kemény kapszulánként. Egyéb összetevők: vörös/sárga (elsősorban nappalra szánt) : kukoricakeményítő, kroszkarmellóz-nátrium, nátrium-lauril-szulfát, magnézium-sztearát, talkum, zselatin, titán- dioxid (E 171), kinolinsárga (E104), patentkék V (E131) és eritrozin (E127); sötétkék/világoskék (elsősorban éjszakára szánt) : kukoricakeményítő, kroszkarmellóz-nátrium, nátrium-lauril-szulfát, magnézium-sztearát, talkum, zselatin, titán- dioxid (E 171), eritrozin (E127) és indigókármin (E132). Összesen 16 kapszula 2 db fehér, átlátszatlan PVC/Alumínium (250 /30 mikrométer; gyermekbiztos) buborékcsomagolásban, és dobozban. Mindegyik buborékcsomagolás 6 db vörös/sárga kemény kapszulát, és 2 db világoskék/sötétkék kemény kapszulát tartalmaz. A kapszulák töltetének színe fehéres. A kapszulák hatóanyagai: paracetamol, amely fájdalom- és lázcsillapító hatású, fenilfefrin, amely szabaddá teszi az eldugult orrjáratokat, orrmelléküregeket, koffein, amely felgyorsítja a paracetamol fájdalomcsillapító hatását, és segít a levertség és álmosság leküzdésében. A az influenza és a megfázás tüneteinek enyhítésére használhatók, mint a fájdalom (fejfájás, torokfájás, izom- és ízületi fájdalom), láz, hidegrázás, orrfolyás, orrdugulás, orrnyálkahártya-gyulladás, és arcüreggyulladás. A készítmény felnőttek, valamint 12 éves kor feletti gyermekek és serdülőkorúak esetében alkalmazható. 3
Országos Gyógyszerészeti Tudnivalók a szedése előtt Ne szedje a kemény kapszulát aki allergiás a paracetamolra, koffeinre, fenilefrinre, vagy a készítmény bármely összetevőjére; akinek a vérnyomása magas vagy súlyos szívbetegségben szenved; aki cukorbeteg; akinek súlyos májbetegsége van; akinek pajzsmirigy-túlműködése van; akinek zárt zugú glaukómája van; aki vizelet visszatartásban szenved (vizelési inger hiánya); akinek mellékvese-daganata van (feokromocitóma); aki a következő egyéb gyógyszeres kezelés alatt áll: o depresszió miatt MAO-gátló használata, vagy ha szedését kevesebb, mint 14 napja hagyta abba, o depresszió kezelésére triciklusos antidepresszáns szedése, o béta-blokkoló vagy más szimpatomimetikus gyógyszerek szedése, beleértve a szájon át vagy a helyileg alkalmazott gyógyszereket (orr-, fül- és szemcseppek). 12 évesnél fiatalabb gyermeknek nem adható a készítmény. Figyelmeztetések és óvintézkedések Beszéljen orvosával a alkalmazása előtt, akire a felsoroltak bármelyike igaz: máj- vagy vesekárosodása van, ún. hemolitikus anémiában szenved, a vérképe alacsony granulocita-számot mutat, rendszeresen fogyaszt alkoholt, prosztata-nagyobbodása van, Raynaud-szindrómában szenved (a vérkeringési problémák miatt elfehéredik, elhidegül a bőre), asztmás, ún. glükóz-6-foszfát dehidrogenáz hiányban szenved, ha bármilyen egyéb gyógyszert szed (lásd az Egyéb gyógyszerek és a fejezetet) A az orrdugulással járó láz és fájdalom kezelésére szolgál. Akinél a láz és fájdalom orrdugulás nélkül jelentkezik, egyetlen hatóanyagot tartalmazó készítmény alkalmazása javasolt (mint pl. kizárólag paracetamol a fájdalom és láz csillapítására, illetve az orrdugulás csökkentésére egyéb légzéskönnyítő szerek). Nem alkalmazható egyéb paracetamol-tartalmú, vagy a megfázás és influenza kezelésére, vagy légzéskönnyítésre szolgáló más készítményekkel együtt a kezelőorvossal való konzultáció nélkül. 4
Országos Gyógyszerészeti Az előírtnál nagyobb adagokban történő alkalmazása súlyos májkárosodás kialakulásának a kockázatával járhat. Gyermekek: a 12 éven aluli gyermekek számára nem adható. Egyéb gyógyszerek és a Ne alkalmazza a kemény kapszulát, aki az alábbi gyógyszereket szedi: más paracetamol-tartalmú gyógyszerek, megfázás és influenza kezelésére szolgáló készítmények, orrdugulást csökkentő készítmények, depresszió ellenes szerek (akkor is, ha ezeket már nem szedi, de 2 héten belül szedte) béta-blokkolók, szimpatomimetikus gyógyszerek. Mielőtt elkezdi szedni a kemény kapszulát, feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét, aki a következő gyógyszereket szedi: metoklopramid vagy domperidon (hányinger, hányás kezelésére szolgál), kolesztiramin (vérzsír csökkentő szer), warfarin vagy egyéb kumarin (véralvadásgátló szerek), különféle szívbetegségek kezelésére szolgáló szerek (értágítók, béta-blokkolók, digoxin), glutetimid, fenobarbital, fenitoin, karbamazepin vagy lamotrigin (epilepszia kezelésére szolgáló szerek), rifampicin (TBC, agyhártyagyulladás, lepra kezelésére), izoniazid (TBC kezelésére használt szer), zidovudin (AIDS és HIV-fertőzés kezelésére), ergotamin és metilszergid (migrén kezelésére szolgáló szerek), acetilszalicilsav (és más nem-szteroid gyulladáscsökkentő szer), orbáncfű (depresszió, alvászavarok kezelésére használt gyógynövény). A egyidejű bevétele étellel, itallal és alkohollal A készítmény szedése nem szabad alkoholt fogyasztani! A készítmény szedésével történő egyidejű alkoholfogyasztás májkárosodáshoz vezethet. A vörös/sárga kemény kapszula szedése alatt kerülni kell a koffein-tartalmú gyógyszerek, ételek és italok egyidejű fogyasztását. A túlzott koffein-bevitel nyugtalanságot, álmatlanságot, szapora szívverést okozhat. Terhesség, szoptatás és termékenység Aki terhes vagy szoptat, illetve akinél fennáll a terhesség lehetősége vagy gyermeket szeretne, a gyógyszer szedése előtt beszéljen kezelőorvosával. Ugyanis a kemény kapszula alkalmazása terhesség és szoptatás ideje alatt nem javasolt. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre 5
Országos Gyógyszerészeti Az arra érzékeny egyénekben a szédülést okozhat, így a fokozott figyelmet igénylő tevékenységek végzését hátrányosan befolyásolhatja. Ebben az esetben a járművezetés és balesetveszélyes munka végzése nem javasolt! Hogyan kell alkalmazni a kemény kapszulát? A életkor és testsúly szerint egyénileg megállapított maximális napi adagolását a következő táblázat tartalmazza. Az ajánlott adagot nem szabad túllépni. Életkor Testsúly Egyszeri adag 12 év feletti gyermekek és serdülők Felnőttek és serdülők 33-43 kg 43-65 kg >65 kg A nap folyamán szükség szerint 1 db kapszula (elsősorban vörös/sárga) Lefekvés előtt szükség szerint 1 db kapszula (elsősorban sötétkék/világoskék) A nap folyamán szükség szerint 1 db kapszula (elsősorban vörös/sárga) Lefekvés előtt szükség szerint 1 db kapszula (elsősorban sötétkék/világoskék) A nap folyamán szükség szerint 1 vagy 2 db kapszula (elsősorban vörös/sárga) Lefekvés előtt szükség szerint 1 vagy 2 db kapszula (elsősorban sötétkék/világoskék) Maximális napi adag Két adag bevétele között minimálisan tartandó idő 4 kapszula 6 óra 6 kapszula 4 óra 8 kapszula 4 óra Mivel a vörös/sárga és a sötétkék/világoskék kapszulák csak a koffein-tartalomban különböznek, a vörös/sárga kapszula este is bevehető, illetve a sötétkék/világoskék kapszula bevehető nappal is. Azonban a koffein-tartalom miatt javasolt a vörös/sárga kapszulát napközben alkalmazni. Máj- vagy vesebetegségben szenvedő betegek A gyógyszer szedése előtt kérdezzék meg kezelőorvosukat az adagolást illetően. Az egészségi állapotuk alapján a kezelőorvos kisebb adagot vagy 4 óránál hosszabb időt javasolhat az egyes adagok bevétele között. 6
Országos Gyógyszerészeti A kemény kapszulákat egészben, szétrágás nélkül, vízzel kell lenyelni. Ha a tünetek 3 nap múlva múlva sem enyhülnek, vagy éppen súlyosbodnak, a kezelőorvoshoz kell fordulni kezelőorvosához a további alkalmazást illetően. Mit tegyen, aki az előírtnál több kemény kapszulát vett be? Azonnal orvoshoz kell fordulnia túladagolás esetén, vagy ha egy gyermek a készítményt véletlenül elfogyasztotta. Még akkor is fel kell keresni az orvost, ha a beteg jól érzi magát, mivel fennáll a később bekövetkező súlyos májkárosodás veszélye. Mit tegyen, aki elfelejtette bevenni a kemény kapszulát? Vegye be a következő adagot, amint eszébe jut. Ne vegyen be dupla adagot az elfelejtett adag pótlására. Lehetséges mellékhatások Mint minden gyógyszer, így a is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Abba kell hagyni a készítmény szedését és azonnal orvoshoz kell fordulni a következő mellékhatások jelentkezésekor: csalánkiütés, a szemek körül hirtelen kialakuló duzzanat, mellkasi nyomás érzése nehezített légzés vagy nyelés kíséretében (túlérzékenységi reakció); túlérzékenységi bőrreakciók: bíborszínű pöttyök vagy foltok megjelenése, a bőr felhólyagosodása, hámlása, (magas) láz, izületi fájdalom és/vagy szemgyulladás (Stevens- Johnson szindróma/toxikus epidermális nekrolízis). Ezek a mellékhatások nagyon ritkán fordulnak elő; További mellékhatások: Gyakori (100-ból 1-10 beteget érint): fejfájás, szédülés, álmatlanság, idegesség, szorongás, ingerlékenység, nyugtalanság, izgatottság. Ritka (10 000-ből 1-10 beteget érint): hányinger. Nagyon ritka mellékhatások (10 000-ből kevesebb, mint 1 beteget érint): vérrel kapcsolatos rendellenességek (vérkép változása, pl. a fehérvérsejtek, vagy a vérlemezkék számának csökkenése. Vérképzési rendellenességre utalnak a fájdalommentes kerek vagy bíbor foltok néha nagyobb csoportosulásban történő jelentkezése a bőrön, fogínyvérzés, orrvérzés vagy kisebb zúzódások, fertőzésre való hajlam felerősödése, fáradtság; a bőr túlérzékenységi reakciói: bőrkiütések, a bőr alatti szövetek hirtelen duzzanata, légzési nehézség, zihálás 7
Országos Gyógyszerészeti máj- és vese-rendellenességek, a vérnyomás emelkedése, szívdobogásérzés. hányás, hasmenés. Nem ismert gyakoriságú (a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg): szúró érzés a szemben, homályos látás, fényérzékenység, zárt zugú glaucoma, szívritmuszavar (felgyorsult vagy szabálytalan szívverés). Hogyan kell a kemény kapszulát tárolni? A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! Legfeljebb 25 o C-on tárolandó. 8
Országos Gyógyszerészeti Tudományos összefoglaló Ez a modul a forgalomba hozatali engedélyezési eljárása során végzett tudományos értékelését tartalmazza. Az eljárás 2014. december 17-én fejeződött be. Az eljárás lezárása utáni lényeges változtatásokat lásd a Módosítások modulban. 9
Országos Gyógyszerészeti I. BEVEZETÉS A kérelmező az Európai Parlament és a Tanács az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek közösségi kódexéről szóló 2001/83/EK irányelvének 10a. cikk és I. melléklet II. rész 1. pontja, valamint az ezzel harmonizált magyar jogszabály: az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról szóló 52/2005 (IX. 18.) EüM rendeletben foglaltaknak megfelelő kérelmet nyújtott be. A minőségre, a relatív ártalmatlanságra és a hatásosságra vonatkozó adatok értékelése után az Országos Gyógyszerészeti engedélyezte a kemény kapszula oldathoz forgalomba hozatalát. Az engedély az 52/2005 (IX. 18.) EüM rendelet 7. (10) bekezdése szerint került kiadásra (jól megalapozott gyógyászati alkalmazásra való hivatkozás, egyben gyógyszercsalád-bővítés). A forgalomba hozatali engedély jogosultja a sanofiaventis Zrt.,. A készítmény hatóanyagai: paracetamol, fenilefrin-hidroklorid és a koffein. A gyógyszercsalád már forgalomban lévő tagjai a Rubophen 500 mg tabletta (paracetamol), a Rubophen Cold filmtabletta (paracetamol/ fenilefrin-hidroklorid /koffein), a különböző ízesítésű Rubophen Thermo granulátumok (paracetamol/fenilefrin-hidroklorid). A javallata: a megfázás és az influenza tüneteinek enyhítésére, mint fájdalom (fejfájás, torokfájás, izom- és ízületi fájdalom), láz, hidegrázás, orrfolyás, orrdugulás, orrnyálkahártya-gyulladás, és sinusitis. A vörös/sárga (elsősorban nappalra szánt) koffein tartalma miatt segítséget nyújt a levertség és álmosság leküzdésében. A javallat és az adagolás részletes leírása az alkalmazási előírásban található. 10
Országos Gyógyszerészeti II. MINŐSÉGI SZEMPONTOK II.1 Bevezetés A nappalra szánt paracetamolt, fenilefrin-hidrokloridot és koffeint tartalmaz hatóanyagként. A éjszakára szánt paracetamolt és fenilefrinhidrokloridot tartalmaz hatóanyagként. A kérelem alapja a jól megalapozott gyógyászati alkalmazás, melynek alátámasztására megfelelő dokumentációt nyújtottak be. A hatóanyagok hatásossági és biztonságossági tulajdonságai jól ismertek, újabb klinikai vizsgálatok elvégzése nem volt szükséges. Az in vitro egyenértékűség vizsgálatakor a referens készítmény a Lemsip Max Strength Cold and Flu (Reckitt Benckiser) kapszula volt. II.2 Hatóanyagok II.2.1 Paracetamol A hatóanyag minőségére és gyártására vonatkozó adatokat a kérelmező Európai Gyógyszerkönyv (Ph. Eur.) i Megfelelőségi Tanúsítvány (CEP) formájában nyújtotta be, további adatokkal kiegészítve. Nemzetközi szabadnév (INN): paracetamol Kémiai név: N-(4-hidroxifenill)-acetamid Szerkezet: A hatóanyag fehér, kristályos por, vízben mérsékelten oldódik, diklórmetánban és éterben alig oldódik. A hatóanyag-gyártásra vonatkozó adatokat az Európai Gyógyszerminőségi Igazgatóság (EDQM) a CEP megszerzésére irányuló eljárás során értékelte. A tanúsítvány kiegészítő információt tartalmaz a szintézis utolsó lépésében használt oldószer, az újravizsgálati idő és a csomagolás vonatkozásában. Az analitikai vizsgálatokat a Ph. Eur. vonatkozó cikkelyei alapján, valamint a hatóanyaggyártó által kifejlesztett, validált módszerekkel végzik. 11
Országos Gyógyszerészeti A minőségi követelményekben rögzített határértékeket megfelelően indokolták, gyártási tételek adataival alátámasztották. Ez utóbbiak egyben igazolják az analitikai módszerek jó teljesítőképességét és a gyártás egyenletességét is. A hatóanyag minősítésekor alkalmazott referencia-anyagokat megfelelően jellemezte mind a hatóanyaggyártó, mind a termékgyártó. A hatóanyag megfelel az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) genotoxikus szennyezőkről kiadott iránymutatásának. A hatóanyaggyártás helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való (GMP) megfelelőségét a kérelmező megfelelően igazolta. II.2.2 Fenilefrin-hidroklorid A hatóanyag minőségére és gyártására vonatkozó adatokat a kérelmező két különböző hatóanyag-gyártóra vonatkozó 2 CEP formájában nyújtotta be, további adatokkal kiegészítve. Nemzetközi szabadnév (INN): phenylephrine hydrochloride Kémiai név: (R)-1-(3-Hidroxifenil)-2-(metilamino)etanol hidroklorid Szerkezet: Fehér vagy csaknem fehér kristályos por. Vízben és 96%-os etanolban bőségesen oldódik. A hatóanyag-gyártásra vonatkozó adatokat az EDQM a CEP-ek megszerzésére irányuló eljárás során értékelte. A tanúsítványok kiegészítő információt tartalmaznak mindkét hatóanyag-gyártó esetén a maradék oldószerek, az újravizsgálati idő és a csomagolás vonatkozásában, valamint az egyik hatóanyag gyártónál a tárolási körülményekre is. Az analitikai vizsgálatokat a Ph. Eur. vonatkozó cikkelyei alapján, valamint a hatóanyaggyártó által kifejlesztett, validált módszerekkel végzik. A minőségi követelményekben rögzített határértékeket megfelelően indokolták, gyártási tételek adataival alátámasztották. Ez utóbbiak egyben igazolják az analitikai módszerek jó teljesítőképességét és a gyártás egyenletességét is. A hatóanyag minősítésekor alkalmazott referencia-anyagokat megfelelően jellemezte mind a hatóanyaggyártó, mind a termékgyártó. A hatóanyag megfelel az EMA genotoxikus szennyezőkről kiadott iránymutatásának. A hatóanyaggyártás helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való (GMP) megfelelőségét a kérelmező megfelelően igazolta. 12
Országos Gyógyszerészeti II.2.3 Koffein A hatóanyag minőségére és gyártására vonatkozó adatokat a kérelmező CEP formájában nyújtotta be, további adatokkal kiegészítve. Nemzetközi szabadnév (INN): caffeine Kémiai név: 1,3,7-trimetil-3,7-dihidro-1H-purin-2,6-dion Szerkezet: Fehér, kristályos por vagy fehér kristályok. Vízben mérsékelten, forró vízben bőségesen, etanolban kevéssé oldódik. A hatóanyag-gyártásra vonatkozó adatokat az EDQM a CEP megszerzésére irányuló eljárás során értékelte. A tanúsítvány kiegészítő információt tartalmaz a szintézis utolsó lépésében használt oldószer, az újravizsgálati idő és a csomagolás vonatkozásában. Az analitikai vizsgálatokat a Ph. Eur. vonatkozó cikkelyei alapján, valamint a hatóanyaggyártó által kifejlesztett, validált módszerekkel végzik. A minőségi követelményekben rögzített határértékeket megfelelően indokolták, gyártási tételek adataival alátámasztották. Ez utóbbiak egyben igazolják az analitikai módszerek jó teljesítőképességét és a gyártás egyenletességét is. A hatóanyag minősítésekor alkalmazott referencia- anyagokat megfelelően jellemezte mind a hatóanyaggyártó, mind a termékgyártó. A hatóanyag megfelel az EMA genotoxikus szennyezőkről kiadott iránymutatásának. A hatóanyaggyártás helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való (GMP) megfelelőségét a kérelmező megfelelően igazolta. II.3 Gyógyszerkészítmény A gyógyszerészeti fejlesztés célja a hivatkozott, 10 évnél régebben forgalomban lévő készítményekhez alapvetően hasonló kapszula kifejlesztése volt, melyet megfelelően dokumentáltak. A készítmény végső minőségi és mennyiségi összetételének kiválasztását a vizsgált összetételek gyógyszerészeti vizsgálatainak eredményei alátámasztják. A fejlesztés eredményeképp a nappalra és az éjszakára szánt kemény kapszulák töltete a következő segédanyagokat tartalmazza: kukoricakeményítő, kroszkarmellóz-nátrium, nátrium- 13
Országos Gyógyszerészeti lauril-szulfát, magnézium-sztearát, talkum. A nappalra szánt készítmény kapszulahéja a zselatin, titán- dioxid (E 171), kinolinsárga (E104), patentkék V (E131), eritrozin (E127) öszszetevőket tartalmazza, az éjszakára szánt készítmény a, zselatin, titán- dioxid (E 171), eritrozin (E127), indigókármin (E132) összetevőkből áll. A termék külleme: az elsősorban nappalra szánt kapszula vörös/sárga kemény kapszulák, az elsősorban éjszakára szánt kapszula sötétkék/világoskék kemény kapszulák, mindkét típusú kapszula fehéres porral töltve. A segédanyagok minősége megfelel a Ph. Eur. vonatkozó egyedi és általános cikkelyeinek. A termék mentessége a fertőző szivacsos agyvelőbetegségtől (TSE) összhangban a Ph. Eur. általános cikkelyével garantált. Összehasonlító kioldódási vizsgálatok eredményei igazolják a hivatkozott termékekkel való in vitro egyenértékűséget. A gyártás folyamatábrája és a szöveges leírás a gyártásközi vizsgálatokkal megfelelően részletes. A gyártási tételek mérete rögzített. A gyártóhely helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való megfelelősége bizonyított. A késztermék minőségi követelményei megfelelnek a Ph. Eur. releváns gyógyszerforma- cikkelyének és a Nemzetközi Harmonizációs Konferencia (ICH) Q6A iránymutatásának. A termék analitikai módszereinek leírása kellően részletes, a nem gyógyszerkönyvi módszerek validálása az ICH iránymutatásoknak megfelelő. A benyújtott gyártási tételek analitikai eredményei megfelelnek a specifikációnak. A készítmény minősítéséhez alkalmazott referencia-anyagokat megfelelően jellemezték, analitikai bizonylatait benyújtották. A termék csomagolása: fehér, átlátszatlan PVC/Alumínium (250 /30 mikrométer; gyermekbiztos) buborékcsomagolásban és dobozban. Mindegyik buborékcsomagolás 6 db vörös/sárga kemény kapszulát, és 2 db világoskék/sötétkék kemény kapszulát tartalmaz. A csomagolóanyag minősége megfelel az elsődleges csomagolóanyagokra vonatkozó Ph. Eur. cikkelynek. A termék stabilitási vizsgálatait a releváns irányelveknek megfelelően végezték. A stabilitási adatok alátámasztják a 3 éves lejárati időt. A készítmény legfeljebb 25ºC-on tárolandó. A gyógyszerkészítmény alkalmazási előírása, betegtájékoztatója és címkéje gyógyszerészeti szempontból elfogadható. II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése A minősége megfelel az érvényes hatósági követelményeknek, a kért lejárati idő végéig bizonyított a hatóanyag és a készítmény megfelelő minősége. 14
Országos Gyógyszerészeti A gyártás és a minőségi előírások kellően alátámasztják a termék biztonságosságát és hatékonyságát. Kémiai-gyógyszerészeti szempontból nincs akadálya a készítmény forgalomba hozatali engedélye kiadásának. 15
Országos Gyógyszerészeti III. NEM-KLINIKAI SZEMPONTOK III.1 Bevezetés A hatóanyagok farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai tulajdonságai jól ismertek. Ennek megfelelően a készítmény kockázat/haszon arányának eldöntéséhez további farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai vizsgálatok elvégzése a hatóanyagok vonatkozásában nem volt szükséges. A beadvány a szakirodalmon alapuló értékelésben összegezi a jelenlegi ismereteket a hatóanyagok farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai tulajdonságairól. Ilyen, szakirodalmon alapuló összefoglalás a jelen beadványtípus esetében megfelel a vonatkozó európai és magyar hatósági követelményeknek. III.2 Farmakológia A paracetamol nem-opiát és nem-szalicilát származék fájdalom-és lázcsillapító gyógyszer. E hatásait feltehetőleg a központi idegrendszerben a prosztaglandin-szintézis gátlásán keresztül fejti ki. Gyulladásgátló hatása nincs. Terápiás dózisban nem gátolja a ciklooxigenáz-enzimet a perifériás szövetekben. A fenilefrin a szimpatomimetikumok csoportjába tartozó hatóanyag. Aktiválja az α1 és α2 receptorokat, valamint elősegíti a noradrenalin felszabadulását is. Terápiás dózisban nem kötődik az β1 és β2 receptorokhoz. A koffein metil-xantin származék. A foszfodiészterázok gátlásával növelik a camp koncentrációját, ezzel a katecholaminok szintjének emelkedését okozva. Adenozin-receptor antagonista, ezenkívül direkt és indirekt hatással van az intracelluláris kalcium-koncentrációra. III.3 Farmakokinetika A paracetamol főként a vékonybélből szívódik fel elsőrendű kinetikával, a sebessége függ a gasztrointesztinális telítettségtől. Megoszlása gyors és egyenletes, metabolizációja során a molekula glükuronidálódik és szulfatálódik. A fenilefrinnel kapcsolatosan nincs állatkísérletes adat. Az orálisan adagolt koffein gyorsan, könnyen és teljesen felszívódik a gasztrointesztinális traktusból. Plazma csúcskoncentrációját 5-90 perccel éri el éhgyomorra történő bevétellel. III.4 Toxikológia A hatóanyagok toxikológiai tulajdonságai jól ismertek. A paracetamol máj-és vesetoxikus hatása a legújabb adatok alapján már terápiás vagy rövid távú adagolás során is jelentkezhet. A 16
Országos Gyógyszerészeti koffein állatokban megfigyelt teratogén és reprodukciós hatásai nem relevánsak az embernél alkalmazott terápiás dózisok tekintetében. Állatokon végzett mutagenicitással, carcinogenicitással, teratogenicitással, fertilitással kapcsolatos adatokat, valamint szoptatásra és terhességre vonatkozó humán adatok is rendelkezésre állnak, melyeket közlemény formájában nyújtottak be. III.5 Környezetterhelési kockázat-becslés A beadvány nem tartalmaz részletes környezeti kockázat becslést, ami megfelel a vonatkozó európai irányelvnek (EMEA/CHMP/SWP/4447/00). III.6 A nem-klinikai szempontok összefoglalása, megvitatása A kérelem a hatóanyagok jól megalapozott gyógyászati felhasználásán alapszik. A hatóanyag farmakológiai, kinetikai és toxikológiai tulajdonságai jól ismertek, újabb nem-klinikai vizsgálatok elvégzése nem szükséges. A benyújtott nem-klinikai irodalmi összefoglalások megfelelők. készítmény forgalomba hozatali engedély iránti kérelme nem-klinikai szempontból nem kifogásolható. 17
Országos Gyógyszerészeti IV. KLINIKAI SZEMPONTOK IV.1 Bevezetés A kérelem jól megalapozott gyógyászati alkalmazásra hivatkozik, ezért a beadvány szakirodalmi összefoglalásokon alapul. A jól megalapozott gyógyászati alkalmazás igazolására a kérelmező az Európai Gazdasági Térségben több, mint 10 éve forgalmazott Lemsip Max Strength Cold and Flu kapszulára (Reckitt Benckiser) hivatkozott. IV.2 Farmakokinetika A paracetamol főként a vékonybélből szívódik fel elsőrendű kinetikával, a sebessége függ a gasztrointesztinális telítettségtől. Gyorsan és teljes mértékben abszorbeálódik, bár a biohasznosulása nem teljes a májban történő first-pass metabolizmus miatt. Megoszlása egyenletes a szövetek között, átmegy a placentán és a vér-agy gáton is. Orális alkalmazás után kb. 25%-a metabolizálódik a first-pass effektus miatt. A vesén keresztül eliminálódik. A fenilefrin azonnal és teljes mértékben abszorbeálódik orális adagolás után. A relatív biohasznosulása egyénenként különböző mértékű. A vér-agy gáton és az anyatejbe történő penetrálódása minimális mértékű. Pre-szisztémás metabolizáción megy keresztül, főként a gasztrointesztinális traktus enterocitáinak köszönhetően. A vizelettel ürül. Az orálisan adagolt koffein gyorsan, könnyen és teljesen felszívódik a gasztrointesztinális traktusból. Plazma csúcskoncentrációját 5-90 perccel éri el éhgyomorra történő bevétellel. Preszisztémás metabolizmus emberben nincs jelen. A koffein a májban metabolizálódik, és több mint 20 metabolit formájában a vizelettel választódik ki, orális adagolást követően kevesebb, mint 2%-ban változatlan formában a vizelettel ürül. IV.3 Farmakodinámia A paracetamol nem-opiát és nem-szalicilát származék fájdalom-és lázcsillapító gyógyszer gyulladásgátló hatása nélkül. E hatásait feltehetőleg a központi idegrendszerben a prosztaglandin-szintézis gátlásán keresztül fejti ki. Terápiás dózisban nem gátolja a ciklooxigenáz-enzimet a perifériás szövetekben. A fenilefrin a szimpatomimetikumok csoportjába tartozó hatóanyag. Aktiválja az α1 és α2 receptorokat, valamint elősegíti a noradrenalin felszabadulását is. Terápiás dózisban nem kötődik az β1 és β2 receptorokhoz. 18
Országos Gyógyszerészeti A koffein hatásmechanizmusa (mint általában a metilxantin származékoké) azon alapszik, hogy gátolja a foszfodiészteráz enzim működését, mely elsősorban a camp növekedéséhez vezet, ez utóbbi pedig fokozza a catecholaminok felszabadulását s a kialakuló sympathicus izgalmat. Másrészt, a koffein antagonizálja az adenozin hatásait az A1 és A2 receptorokon keresztül, ami több szervben ugyancsak a camp koncentráció növekedéséhez vezet, emelve így a catecholaminok felszabadulását és a sympathicus izgalmi tüneteket. A koffein éberséget, a fáradtságérzés csökkenését és fokozott figyelemösszpontosítást idéz elő. A koffein-dependencia kialakulásának pontos megítélésére kevés adat áll rendelkezésünkre. IV.4 Klinikai hatásosság A klinikai dokumentáció megfelelő módon részletezi a paracetamol fájdalomcsillapító hatását enyhe és közepes erősségű fájdalmak esetén, úgymint torokfájás, posztoperatív fájdalmak, migrén és fejfájás, valamint a fenilefrin orrdugulást csökkentő hatását közleményekkel alátámasztva. A koffein éberséget, a fáradtságérzés csökkenését és fokozott figyelemösszpontosítást idéz elő. Emellett potencírozza a paracetamol fájdalomcsillapító hatását. IV.5 Klinikai biztonságosság A készítmény biztonságos alkalmazását publikált adatok igazolják, noha a mellékhatás-bejelentések alapján a paracetamol májtoxikus hatása már terápiás dózisban is jelentkezhet. A hatóanyagokat régóta alkalmazzák a fentebb tárgyalt kórképek kezelésére. A megadott dózisban megfelelő alkalmazás mellett a készítmény kockázat/haszon aránya pozitívnak tekinthető. IV.6 Farmakovigilancia A forgalomba hozatali engedély jogosultja farmakovigilancia rendszert működtet. Ennek öszszefoglalója tartalmazza az 52/2005. (XI. 18.) EüM rendelet 5. (2) bekezdés la) pontja szerint megkövetelt elemeket. A készítmény hatóanyagai jól megalapozott gyógyászati felhasználással rendelkeznek, hasonló kombinációban több, mint 10 éve forgalomban vannak, így rutin farmakovigilancia-eszközökkel a készítmény biztonságos forgalmazása biztosítható, speciális kockázatcsökkentő eszközökre nincs szükség. Erre a termékre az időszakos gyógyszerbiztonsági jelentéseket a 2001/83/EK irányelv 107c. cikkének (7) bekezdésében megállapított és az európai internetes gyógyszerportálon nyilvánosságra hozott uniós referencia időpontok listája (EURD lista), illetve annak bármely későbbi frissített változata szerinti követelményeknek megfelelően kell benyújtani. 19
Országos Gyógyszerészeti IV.7 A klinikai szempontok megbeszélése A beadvány családbővítési kérelem, amely a hatóanyagok jól megalapozott gyógyászati felhasználásán alapszik. A hatóanyagok hatékonysági és biztonságossági tulajdonságai jól ismertek, újabb klinikai vizsgálatok elvégzése nem szükséges. A készítmény forgalomba hozatal iránti engedély-kérelme klinikai szempontból nem kifogásolható. 20
Országos Gyógyszerészeti V. VÉGSŐ KÖVETKEZTETÉS, A TERÁPIÁS ELŐNY/HÁTRÁNY ÉRTÉKELÉSE ÉS JAVASLAT V.1 Összefoglalás A beadvány a paracetamol és a fenilefrin-hidroklorid (a nappali bevételre ajánlott kapszula esetében továbbá a koffein) kombinációs készítménye. A javallata: a megfázás és az influenza tüneteinek enyhítésére, mint fájdalom (fejfájás, torokfájás, izom- és ízületi fájdalom), láz, hidegrázás, orrfolyás, orrdugulás, orrnyálkahártya-gyulladás, és sinusitis. A vörös/sárga (elsősorban nappalra szánt) koffein tartalma miatt segítséget nyújt a levertség és álmosság leküzdésében. A gyógyszercsalád-bővítési kérelem alapja a hatóanyagok e kombinációjának jól meglapozott gyógyászati alkalmazása volt, amit adott készítményre való hivatkozással megfelelően bizonyítottak. A benyújtott dokumentáció formailag megfelelő és tudományosan alátámasztott. A készítmény minősége megfelelő. Nem-klinikai vagy klinikai kétségek nem merültek fel. Az egyedi hatóanyagokra, valamint kombinációikra vonatkozó nagy mennyiségű klinikai tapasztalat bizonyítja a vegyület terápiás értékét. A terápiás előny/hátrány értékelése ennél fogva pozitív. V.2 Osztályozás Gyógyszertárból orvosi rendelvény nélkül is kiadható gyógyszer. V.3 Betegtájékoztató és konzultáció betegek célcsoportjaival A betegtájékoztató és a címke szövege egyeztetésre került a betegek célcsoportjának képviselőivel az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek címkéjéről és betegtájékoztatójáról szóló 30/2005. (VIII. 2.) EüM rendelet 3. (4) bekezdése előírásai szerint. 21
Országos Gyógyszerészeti VI. Módosítások: az eredeti eljárás lezárása után tett lépések, amelyek érintik a szövegét Ez a modul az eredeti eljárás befejezése után tett lépésekre vonatkozó információkat tartalmazza. Tárgy Iktatószám A termékinformációt érinti: Az eljárás megkezdésének kelte Az eljárás befejezésének kelte Engedélyezve vagy elutasítva Értékelő jelentés csatolva: