Termék neve: Dinitrogén-oxid cseppfolyósított orvosi gáz Törzskönyvi szám: OGYI-T-22188 (dinitrogén-oxid) A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Air Liquide Santé International Dátum: 2013. január 3.
TARTALOM NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ...3 TUDOMÁNYOS ÖSSZEFOGLALÓ......8 I. Bevezetés...9 II. Minőségi szempontok II. 1 Bevezetés...10 II. 2 Hatóanyag...10 II. 3 Gyógyszerkészítmény...11 II. 4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése...11 III. Nem-klinikai szempontok III. 1 Bevezetés...12 III. 2 Farmakológia...12 III. 3 Farmakokinetika...12 III.4 Toxikológia...13 III.5 Ökotoxikológia/környezeti kockázat elemzése...13 III.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése...13 IV. Klinikai szempontok IV.1 Bevezetés...14 IV. 2 Farmakokinetika...14 IV.3 Farmakodinámia...15 IV.4 Klinikai hatásosság...15 IV.5 Klinikai biztonságosság...15 IV.6 A klinikai szempontok megbeszélése...15 V. Végső következtetés, a terápiás előny/kockázat értékelése és javaslat...16 V.1 A forgalomba hozatal feltételei...16 V.2 Alkalmazási előírás...17 V.3 Betegtájékoztató és egyeztetés a betegek célcsoportjával...17 MÓDOSÍTÁSOK: AZ EREDETI ELJÁRÁS LEZÁRÁSA UTÁN TETT LÉPÉSEK, AMELYEK ÉRINTIK A NYILVÁNOS ÉRTÉKELŐ JELENTÉS SZÖVEGÉT... 2
NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ Milyen típusú gyógyszer a Dinitrogén-oxid cseppfolyósított orvosi gáz és milyen betegségek esetén alkalmazható A Dinitrogén-oxid cseppfolyósított orvosi gáz egy belélegzésre használt orvosi gázkészítmény, amely nyomás alatt tartott, tiszta dinitrogén-oxidot tartalmaz. Egyéb, hozzáadott összetevőt nem tartalmaz. A dinitrogén-oxid színtelen, édeskés illatú gáz. Inhaláció (belélegzés) útján alkalmazzák. Palackokba töltve, cseppfolyósított orvosi gázként kerül forgalomba. A dinitrogén-oxid fájdalomcsillapító hatást fejt ki (analgetikus) és altató (anesztetikus) hatással is rendelkezik. A dinitrogén-oxid a szervezetben található számos, neurotranszmittereknek nevezett kémiai anyagra fejti ki hatását, amelyek az idegrendszer speciális hírvivő molekulái (ingerületátvivő anyagai). A Dinitrogén-oxid cseppfolyósított orvosi gáz alkalmazható: a műtéti altatáshoz az általános anesztézia bevezetéseként és fenntartásaként az orvosi beavatkozás idejére, más intravénás vagy inhalációs altatószerrel kombinálva, fájdalomcsillapító és nyugtató hatású szerként olyan esetekben, amikor a gyors fájdalomcsillapító hatás elérése majd (az orvosi beavatkozás után) a hatás ugyancsak gyors megszűnése a cél. Gyermekeknek és felnőtteknek egyaránt adható. Tudnivalók a Dinitrogén-oxid cseppfolyósított orvosi gáz alkalmazása előtt A készítmény alkalmazására kórházi vagy rendelőintézeti körülmények között, orvosi felügyelet mellett kerülhet sor. A Dinitrogén-oxid cseppfolyósított orvosi gáz nem alkalmazható Önnél, ha: - pneumotorax (légmell), légembólia, vagy bármely ok, ami miatt levegő vagy gázbuborékok juthattak a szervezetébe (pl. búvár-merülés kapcsán, vagy olyan műtéten esett át, amely során szív-tüdő gépre kapcsolták; ill. haspuffadás), - ha szemészeti kezelés részeként az üvegtestbe gáz tartalmú injekciót fecskendeztek. A dinitrogén-oxid kezelés hatására a gázbuborékok kitágulhatnak, - szívbetegségben, szívelégtelenségben szenved mivel a szív funkciójának a dinitrogénoxid által kiváltott enyhe fokú gyengítése már befolyásolhatja a szívműködést, - a központi idegrendszer nyomás-szabályozásában zavar alakul ki, pl. agynyomásfokozódás, mivel a dinitrogén-oxid az agy térfogatának további növekedését okozhatja, - a has felpuffadásával járó kórfolyamatoknál. 3
A Dinitrogén-oxid cseppfolyósított orvosi gáz fokozott elővigyázatossággal alkalmazható, ha Ön B 12 hiányban szenved, mivel a dinitrogén-oxid súlyosbíthatja ezt a hiánybetegséget. A kezelés ideje alatt szedett egyéb gyógyszerek: - Más, egyidejűleg alkalmazott, inhalációs vagy intravénás műtéti altatószerek és a fájdalomcsillapítók a Dinitrogén-oxid cseppfolyósított orvosi gáz hatását fokozzák. - Tájékoztassa kezelőorvosát, amennyiben metotrexát gyógyszerrel kezelik artriti-szét, ugyanis a Dinitrogén-oxid és a metotrexát együttes szedésekor a vörös vértest-szám változhat. - A biztonság kedvéért térjük, feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható készítményeket is. Terhesség és szoptatás Terhesség Kérjük, terhességéről tájékoztassa kezelőorvosát! Szoptatás A Dinitrogén-oxid cseppfolyósított orvosi gáz alkalmazható a szoptatás alatt. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Dinitrogén-oxid cseppfolyósított orvosi gáz befolyásolja a mentális funkciókat. Ha fájdalomcsillapítás vagy nyugtatás céljából a Dinitrogén-oxid cseppfolyósított orvosi gáz készítményt alkalmazták mint ezekre a célokra kizárólagosan alkalmazható gyógyszert, akkor a kezelés befejezése után legalább 30 percig vagy a beteg állapotának teljes normalizálódásáig tilos gépjárművet vezetni és gépekkel munkát végezni. A Dinitrogén-oxid cseppfolyósított orvosi gáz ltatószerként történő alkalmazását követő 24 órán belül a gépjárművezetés nem ajánlott. Hogyan kell alkalmazni a Dinitrogén-oxid készítményt A Dinitrogén-oxid cseppfolyósított orvosi gázt belélegzés útján, mindig az orvos utasításának megfelelően kell alkalmazni. A dinitrogén-oxidot, az orvosi gázok alkalmazásában megfelelően képzett egészségügyi személyzet alkalmazhatja. Csak olyan körülmények között alkalmazható, ahol szükség esetén 4
a megfelelő eszközök azonnal rendelkezésre állnak a szabad légutak biztosítására és beteg újraélesztésére (reszusztitációjára). A dinitrogén-oxidot rendszerint maszkon keresztül lélegzik be, függetlenül attól, hogy a beteg spontán, magától lélegzik, vagy mesterséges, gépi lélegeztetőn van. Mindig egy gáz-elegy részeként alkalmazzák, amely legalább 21% oxigént tartalmaz az oxigén-hiány (ún. hipoxia) megelőzése miatt. A Dinitrogén-oxid cseppfolyósított orvosi gázt olyan helyiségben szabad használni, ahol megfelelő szellőzés van, vagy a kilégzett levegőt speciális berendezéssel vezetik el hogy megakadályozzák a dinitrogén-oxid feldúsulását a környező légtérben, hiszen hátrányos hatással lenne a személyzetre, vagy bárkire, aki a munkatérben tartózkodik. A dinitrogén-oxid koncentrációjára nemzeti előírások/határértékek vonatkoznak, amelyeket figyelembe kell venni! Adagolás Fájdalomcsillapítás és nyugtatás (analgesia és szedálás) 50% dinitrogén-oxid belélegzése csökkenti a fájdalmat és nyugtató hatást fejt ki tudatállapot zavara nélkül és szóbeli kommunikáció megtartása mellett. A légzés, a vérkeringés és védekező reflexek rendszerint biztonságosan megtartottak ennél a koncentrációnál Mesterséges altatás (anesztézia) Az általános anesztézia (altatás) alkalmával 35 75% dinitrogén-oxidot használnak, más altatószerekkel kombinálva, mert a dinitrogén-oxid önmagában alkalmazva nem elegendő narkózis (altatás) eléréséhez. Ha az előírtnál több Dinitrogén-oxid cseppfolyósított orvosi gáz került alkalmazásra: hipoxia alakulhat ki, azaz a vérben csökken az oxigén mennyisége. A hipoxia kialakulását mindenképpen el kell kerülni, mivel az életfunkciókra súlyos következményekkel járhat, és többek között eszméletvesztéshez vezet. Ha az előírtnál több Dinitrogén-oxid cseppfolyósított orvosi gáz került a szervezetbe, meg kell szakítani az alkalmazást, vagy a bejutott gáz koncentrációját csökkenteni kell. Amennyiben vélelmezhető a hipoxiás állapot kialakulása, friss levegőt kell a beteggel belélegeztetni, és egészségügyi intézményen belül meg kell kezdeni az oxigén adását - pulzoximéter segítségével monitorozva a vér oxigénszintjét. Oxigént kell adni felébredésig, és amíg megfelelő lesz a vér oxigén szaturációja. Biztonsági figyelmeztetések A Dinitrogén-oxid cseppfolyósított orvosi gáz belélegzés útján alkalmazható, az alkalmazási előírásban szereplő információk és a kezelőorvos utasítása szerint. A gázpalackhoz csak az orvosi dinitrogén-oxid alkalmazásához szánt szereléket csatlakoztasson! 5
Mint minden altatógáz, így a dinitrogén-oxid is csak jól szellőző térben alkalmazható. A dinitrogén-oxid táplálja az égést és levegőnél nehezebb. A dinitrogén-oxidot alkalmazó egészségügyi személyzetnek ajánlott elkerülni a beteg által kilélegzett gázok direkt belégzését, különösen elhúzódó beavatkozás esetén. A gázpalackot tilos túlzott hőhatásnak kitenni. A helyiségben, ahol a Dinitrogén-oxid cseppfolyósított orvosi gáz felhasználásra kerül, a dohányzás és nyílt láng használata tilos, mivel fokozottan tűzveszélyes! Tilos kenőzsírok, olajok, vagy egyéb hasonló kenő-anyagok alkalmazása a működésükben gátolt csavarmenetek kenésére. A nyomásszabályozót lassan és óvatosan kell megnyitni. Győződjön meg arról, hogy a palackok nincsenek-e rázkódás vagy eldőlés veszélyének kitéve! A Dinitrogén-oxid cseppfolyósított orvosi gáz használatakor a gázt tartalmazó palackot mindig függőlegesen állítva kell elhelyezni úgy, hogy a nyomásszabályozó felül helyezkedjen el. Bár a dinitrogén-oxid gáz halmazállapotú; a palackban uralkodó nyomás következtében még cseppfolyós halmazállapotban távozik a palackból. A vízszintesen helyzetben lévő palackból, a folyadék kifolyhat és sérülést okozhat. A nyomásszabályzót lassan és óvatosan kell megnyitni, hogy elkerülhető legyen a cseppfolyós dinitrogén-oxid kifolyása! A palackot tisztán és szárazon kell tartani! A palackot csak zárt, védősapkával ellátott szeleppel szabad tárolni vagy szállítani. Lehetséges mellékhatások Mint minden gyógyszer, így a Dinitrogén-oxid cseppfolyósított orvosi gáz is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Tipikusan az alábbi mellékhatásokat észlelték: Gyakori (10-ből több mint 1 beteget érint): - Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: émelygés, hányás. - Pszichiátriai kórképek: rendellenesen jó hangulat, szorongás, szédülés, ájulás. - Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: a vörös vérfesték (hemoglobin) oxigén telítettségének csökkenése gyermekeknél. Gyakori (100-ból 1-10 beteget érint): - Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: puffadás. - A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei: nyomásérzés a középfülben. 6
Ritka (1 000-ből 1-10 beteget érint): - Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: szívritmuszavar. - Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: 24 órás időtartamot meghaladó alkalmazás esetén a B 12 -vitamin és/vagy fólsav hiány következtében kialakuló csökkent vörösvértest-szám, csökkent fehérvérsejtszám. - Idegrendszeri betegségek és tünetek: a csontvelő nem-gyulladásos betegsége, idegek nemgyulladásos betegsége, nyomásfokozódás a koponyában, görcsök, fejfájás. - Légzőrendszeri, mellkasi és mediasztinális betegségek és tünetek: időleges légzés leállás, a hörgőszűkület. Hogyan kell tárolni a Dinitrogén-oxid cseppfolyósított orvosi gázt? A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! A palackokat az orvosi gázok tárolására alkalmas, jól szellőző helyiségben kell tárolni. A palackokat fedett, a környezeti hatásoktól és a széltől védett helyen, tisztán és szárazon, gyúlékony anyagoktól távol kell tárolni. Hosszabb tároláshoz ajánlott hőmérsékleti tartomány: -20 C - +40 C. A palackokat rövid ideig, legfeljebb +60 C-os hőhatásnak szabad kitenni. A palackokat az ütéstől és eldőléstől óvni kell. Amennyiben a környezetben más gázpalack is van, a különféle gázokat tartalmazó palackokat elkülönítve kell tárolni. Az üres és teli palackokat egymástól elválasztva kell tartani. A palackhoz kapcsolt szerelékek biztonságos csatlakoztatásáról gondoskodni kell. A palackozott gázok szállítása A gázpalackokat a szállítás során védeni kell a veszélyes behatásoktól, a feldőléstől és biztosítani kell a függőleges helyzetben történő elhelyezésüket. Nagyobb palackokat csak a célnak megfelelő szállítóeszközön szabad szállítani. 6. TOVÁBBI INFORMÁCIÓK További információk 15 C-on 170 bar nyomású cseppfolyósított orvosi gáz krómozott réz záró-szeleppel ellátott 10 liter (töltettömeg: 7,5 kg), 40 liter (töltettömeg: 30 kg) vagy 50 liter (töltettömeg: 37,5 kg) 7
kapacitású acél gázpalackba vagy 16x50 liter (töltettömeg: 600 kg) kapacitású acél palackkötegbe töltve. A palack-kötegben az egyes palackok rozsdamentes acélból készült csőrendszerrel vannak összekötve. Az elzáró szelep csavarmenet-mérete G3/8 -os szelepcsatlakozású A palack-test fehér, a palack-váll kék színű. A palack-váll két ellentétes oldalán egy-egy fehér színű N betűjelzés található. 8
Tudományos összefoglaló Ez a modul a Dinitrogén-oxid cseppfolyósított orvosi gáz forgalomba hozatali engedélyezési eljárása során végzett tudományos értékelését tartalmazza. Az eljárás 2012. június 11-én fejeződött be. Az eljárás lezárása utáni lényeges változtatásokat lásd a Módosítások modulban. 9
I. BEVEZETÉS A minőségre, a relatív ártalmatlanságra és a hatásosságra vonatkozó adatok értékelése után a GYEMSZI engedélyezte a Dinitrogén-oxid AIR LIQUID cseppfolyósított orvosi gáz gyógyszerkészítmény forgalomba hozatalát. A forgalomba hozatali engedély jogosultja az Air Liquid Santé International. A készítmény forgalomba hozatali engedély iránti kérelme megfelel az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról szóló 52/2005. (XI.18.) EüM rendelet 7. (10) bekezdése által előírt követelményeknek megfelelően történt ( jól megalapozott gyógyászati felhasználáson alapuló beadvány). Ilyen esetben szakirodalmon alapuló nem-klinikai és klinikai összefoglaló, valamint a hivatkozott szakirodalmi közlemények benyújtása az előírt követelmény. A készítmény hatóanyaga a dinitrogén-oxid gáz. A dinitrogén-oxid jól ismert hatóanyag, melyet széles körben alkalmaznak anesztetikumként az anesztézia bevezető szakaszában és az anesztézia fenntartásában a sebészeti beavatkozás idejére, intravénás és inhalációs anesztetikumokkal kombinálva. Gyakran használják továbbá analgetikumként vagy szedatívumként olyan esetekben, amikor a hatás elérése rövid időn belül szükséges. A készítmény javallatai: Az általános anesztézia bevezető szakaszában anesztetikumként és az anesztézia fenntartásában a sebészeti beavatkozás idejére, intravénás és inhalációs anesztetikumokkal kombinációban, továbbá analgetikumként vagy szedatívumként olyan esetekben, amikor a fájdalomcsillapító vagy szedatív hatás elérése rövid időn belül szükséges. A javallatok és az adagolás részletes leírása az alkalmazási előírásban található. 10
II. MINŐSÉGI SZEMPONTOK II.1 Bevezetés A Dinitrogén-oxid Air Liquide cseppfolyósított orvosi gáz dinitrogén-oxidot tartalmaz hatóanyagként. A kérelmező jól megalapozott gyógyászati felhasználáson alapuló beadványt nyújtott be. II.2 Hatóanyag A dinitrogén-oxid hatóanyag minőségére és gyártására vonatkozó adatokat a kérelmező az alapdokumentáció részeként nyújtotta be. Nemzetközi szabadnév (INN): Kémiai név: kéjgáz dinitrogén-oxid Szerkezet: A dinitrogén-oxid színtelen, édeskés ízű és szagú gáz, forráspontja 1 bar nyomáson -88,5 ºC, sűrűsége 15º C-on és 1 bar nyomáson 1,84 kg/m 3, az égést táplálja. A hatóanyag-gyártó a hatóanyag szerkezetét spektroszkópiai módszerekkel megfelelően igazolta, valamint benyújtotta a szükséges információkat a gyártásra vonatkozóan. A gyártás és a hatóanyag jellemzése megfelel az érvényes Európai Gyógyszerügynökség (EMA) Embergyógyászati gyógyszerek bizottsága (CHMP) útmutatóknak. A minőségi követelmények megfelelnek az Európai Gyógyszerkönyv (Ph. Eur.) dinitrogénoxid cikkely követelményeinek. A szennyezésprofilt összhangban a Ph.Eur. dinitrogénoxidra vonatkozó illetve általános cikkelyével és a Nemzetközi Harmonizációs Konferencia (ICH) Q3 irányelvvel a beadvány részletesen ismertette. Az analitikai vizsgálatokat a Ph. Eur. vonatkozó cikkelyei alapján végzik. A minőségi követelményekben rögzített határértékeket megfelelően indokolták, gyártási tételek adataival alátámasztották. Ez utóbbiak egyben igazolják az analitikai módszerek megfelelőségét, és a gyártás egyenletességét is. A hatóanyag minősítésekor alkalmazott referencia-anyagokat megfelelően jellemezte mind a hatóanyaggyártó, mind a termékgyártó. A hatóanyaggal nem végeztek stabilitási vizsgálatokat, mivel stabil, inert és régen alkalmazott gázról van szó. Mindezt irodalmi adatokkal is alátámasztották. 11
A hatóanyag-gyártás helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való (GMP) megfelelőségét a kérelmező megfelelően alátámasztotta. II.3 Gyógyszerkészítmény A készítmény a dinitrogén-oxid gáz hatóanyag réz elzáró szeleppel, vagy maradéknyomás tartására alkalmas RPV szeleppel ellátott acél, vagy alumínium gázpalackokban (3 l, 10 l, 13,33 l, 40 l, 53,3 l), illetve palack-kötegekben (12 x 53,33 l). A gázt az elmúlt évtizedek kiterjedt használatának tapasztalataira hivatkozva hozzák forgalomba. A készítmény 100% cseppfolyós dinitrogén-oxidot tartalmaz, segédanyagok felhasználása nélkül. A gyártás folyamatábrája és a szöveges leírás a gyártásközi vizsgálatokkal megfelelően részletes. A gyártási tételek mérete rögzített. A gyártóhely helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való megfelelősége bizonyított. A késztermék minőségi követelményei megfelelnek a Ph. Eur. vonatkozó gyógyszerforma cikkelyének és az EMA CPMP/QWP/1719/00 Rev 1 (Guideline on Medicinal Gases) útmutatójának. A termék analitikai módszereinek leírása kellően részletes, amelyeket a Ph. Eur. vonatkozó cikkelyei alapján végeznek. A benyújtott gyártási tételek analitikai eredményei megfelelnek a minőségi követelményeknek. A készítmény minősítéséhez alkalmazott referenciaanyagokat megfelelően jellemezték, analitikai bizonylatait benyújtották. A csomagolóanyag minősége megfelel a gázpalackokra vonatkozó európai szabvány előírásoknak, színjelölésük a magyar szabvány előírását követi. Stabilitási vizsgálatokat nem végeztek, mivel inert, stabil gázról van szó. A lejárati idő megállapításánál figyelembe vették a gyártási tapasztalatokat, és a több évtizedes forgalmazási gyakorlatot. A termék lejárati ideje 3 év. A készítmény, a gázpalackokra vonatkozó általános tárolási utasítások betartásán kívül, nem igényel különleges tárolási körülményeket. A termék alkalmazási előírása, betegtájékoztatója és címkéje gyógyszerészeti szempontból elfogadható. II. 4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése A Dinitrogén-oxid Air Liquide cseppfolyósított orvosi gáz minősége megfelel az érvényes hatósági követelményeknek, a kért lejárati idő végéig a hatóanyag és a készítmény minősége megfelelő. A gyártás és a minőségi előírások megfelelően alátámasztják a termék biztonságosságát és hatékonyságát. A forgalomba hozatali engedély kiadásának minőségi szempontból nincs akadálya. 12
III. NEM-KLINIKAI SZEMPONTOK III.1 Bevezetés A dinitrogén-oxid színtelen, édeskés szagú gáz, melyet irodalmi adatok szerint először 1884- ben alkalmaztak fogászati beavatkozások esetén. Kis mennyiségben belélegezve nevetéssel járó mámort, nagyobb mennyiségben érzéstelenséget és narkózist okoz (euforizáló hatása miatt kéjgáznak, vagy nevetőgáznak is nevezik.). A széndioxid farmakológiai és toxikológiai tulajdonságai jól ismertek. Az utóbbi tíz év nem-klinikai irodalma alapján megállapítható, hogy a dinitrogén-oxid az említett indikációs területen jó hatásossággal és biztonsággal alkalmazható. A beadvány szakirodalmon alapuló értékelésben összegzi a hatóanyag farmakodinámiás, kinetikai és toxikológiai jellemzőivel kapcsolatos jelenlegi ismereteket. A szakirodalmon alapuló nem-klinikai összegzés megfelel az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról szóló 52/2005. (XI.18.) EüM rendelet 7. (10) bekezdése által előírt követelményeknek. III.2 Farmakológia A dinitrogén-oxid volt az első olyan gáz, amelyről kimutatták, hogy direkt hatásokat mutat a neurotranszmitter rendszerben. Anesztetikumként kb. 150 éve alkalmazzák. Anesztéziára általában 65 tf%-os koncentrációjú dinitrogén-oxid (oxigénnel elegyítve) a legmegfelelőbb, de alkalmazhatják alacsonyabb koncentrációban is más anesztetikus hatású készítménnyel kombinálva. Analgetikus hatása jól ismert, miután Tunstall 1961-ben először alkalmazta az 50% dinitrogén-oxid / 50% oxigén elegyét. Több közleményben is bizonyítást nyert, hogy a dinitrogén-oxid analgetikus hatásában a szupra opiát receptorok és a spinális alfa-2-adrenoreceptorok fontos szerepet játszanak. A pontos farmakológiai hatásmechanizmus azonban jelenleg még nem ismert. Az anesztetikus hatás a GABAerg receptorok és az enkefalin/beta-endorfin rendszer aktiválása következtében jön létre, ami a dinitrogén-oxid komplex hatásmechanizmusára utal. III.3 Farmakokinetika A dinitrogén-oxidot sebészeti beavatkozásoknál több mint 150 éve alkalmazzák. Az inhalációs gázok farmakokinetikája elsősorban a vérben és a szövetekben történő oldhatóságuktól függ. Mivel a dinitrogén-oxid vízben és zsírokban csupán kismértékben 13
oldódik, ezért a szövetekbe történő abszorpciója és a szövetekből történő eliminációja is gyors és gyakorlatilag nem akkumulálódik. A felvétel mértéke a belélegzett levegő, valamint a tüdő alveolusaiban keringő vér között mutatkozó nyomásgradiens függvénye. A dinitrogén-oxid nem metabolizálódik. Eliminációja elsősorban a tüdőn keresztül megy végbe, az abszorbeált dózis kb. 6 %-a a bőrön keresztül eliminálódik. III.4 Toxikológia A dinitrogén-oxid toxikus hatásait, melyek a tüdővel, a májjal, haematologiai és neurológiai mellékhatással kapcsolatosak, elsősorban ismételt adagolás után tapasztalták. Számos közlemény számol be arról, hogy több órát meghaladó folyamatos alkalmazása gátló hatású a B 12 vitamin/folsav metabolizmusára, mely haematológiai következményekkel jár. A dinitrogén-oxidra vonatkozó új toxikológiai vizsgálati eredményeket nem nyújtottak be. Új vizsgálatok elvégzése nem indokolt, mivel a hatóanyag több mint 100 éve ismert és jól ismertek toxikológiai tulajdonságai is. III.5 Ökotoxikológia/környezeti kockázat elemzése A Föld légkörében jelenlévő dinitrogén-oxid gáznak üvegházhatása van, tehát növeli a globális felmelegedést. Azonban a Dinitrogén-oxid cseppfolyósított orvosi gáz jóvá hagyott indikációja szerinti, gyógyító intézetben történő felhasználásának kimtatható hatása ebből a szempontból nem várható. A nem-klinikai szempontok megbeszélése A beadvány a hatóanyag (dinitrogén-oxid) jól megalapozott gyógyászati felhasználásán alapszik. A hatóanyagok farmakológiai, kinetikai és toxikológiai tulajdonságai jól ismertek, újabb nem-klinikai vizsgálatok elvégzése nem szükséges. A Dinitrogén-oxid cseppfolyósított orvosi gáz készítmény forgalomba hozatali engedély iránti kérelme nem-klinikai szempontból nem kifogásolható. 14
IV. KLINIKAI SZEMPONTOK IV.1 Bevezetés A dinitrogén-oxid a legrégebbi időkből ismert, a legszélesebb körben használt és a legjobban ismert anesztetikum. 1772-ben fedezte fel J. Priesley, analgetikai tulajdonságai az 1800-as évektől ismeretesek. Széleskörű alkalmazására kb. 50 évvel később került sor, elsősorban az éterrel történő narkózis bevezetésére, oxigénnel elegyítve. A dinitrogén-oxid terápiás indikációja anesztézia (a bevezető szakaszban, ill. az anesztézia fenntartása), gyakran használják továbbá analgetikumként, amikor a hatás elérése rövid időn belül szükséges. A számos irodalmi közleménynek és hosszú ideje történő alkalmazásának köszönhetően orvosi alkalmazásával kapcsolatban további klinikai vizsgálatok nem szükségesek, és nem várható az alkalmazási előírásban jelzett mellékhatásoktól eltérő biztonságossági információ. A szakirodalmon alapuló klinikai összefoglaló megfelel az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról szóló 52/2005. (XI.18.) EüM rendelet 7. (10) bekezdése által előírt követelményeknek. Farmakokinetika Az inhalációs gázok farmakokinetikája elsősorban a vérben és a szövetekben történő oldhatóságuk függvénye, amelyet a különböző szövetek megoszlási (disztribúciós) koefficiense határoz meg. Minél kevésbé oldható egy gáz, az egyensúlyi állapot annál gyorsabban jön létre, így kezelhetőségük is egyszerűbb. A jelenleg használatos inhalációs anesztetikumok közül a dinitrogén-oxid abszorpciója és eliminációja gyorsabb, mint más anesztetikumoké az alacsony oldhatóságának köszönhetően. A vérben és a szövetekben történő alacsony oldhatóság következtében a belélegzett dinitrogén-oxid mennyiségének 5 perc elteltével mintegy 80%-a jelenik meg a tüdő alveolusaiban. A tüdő alveolusaiban megjelenő dinitrogén-oxid koncentráció a belélegzett gázelegy dinitrogén-oxid tartalmának függvénye. A dinitrogén-oxid adagolásának befejezése után, az alveoláris koncentrációja gyorsan csökken, egy perc elteltével az alveolusokban visszamaradó mennyisége az eredetileg felvett mennyiségnek csupán 20 %-a. A dinitrogén-oxid metabolizmusa elhanyagolható mértékű. Eliminációja elsősorban a tüdőn és kismértékben a bőrön keresztül történik. Az elimináció gyors, 10 perccel az adagolás befejezése után a vérben már nem mérhető dinitrogén-oxid koncentráció. 15
Farmakodinámia A dinitrogén-oxid direkt és indirekt hatásokat mutat az agyban és a gerincvelőben található neurotranszmitter rendszerben (mint pl. az endogén opiát receptorok, GABA receptorok vagy a norepinefrin transzmisszió). Kimutatták, hogy a dinitrogén-oxid analgetikus hatása az -adrenoreceptorok 2A altípusának tulajdonítható. A dinitrogén-oxid analgetikus hatásának pontos farmakológiai mechanizmusa nem ismert. Az analgetikus hatás intenzitása a beteg pszichés állapotától függ. A percepcióra és a kognitív funkciókra kifejtett hatása a dinitrogén-oxid adagjától függ. Más anesztetikumokkal vagy analgetikumokkal kombinálva, a dinitrogén-oxid mélyebb anesztéziát eredményez. Klinikai hatékonyság Klinikai hatásosságot igazoló saját vizsgálatokat nem nyújtottak be. Ez bibliográfiai beadvány esetében elfogadható. Klinikai biztonságosság A biztonságossági fejezet részletesen kitér a dinitrogén-oxid ismert mellékhatásaira, a közlemények alapján újabb biztonságossági információ nem várható. Az alkalmazási előírás pontos betartása esetén a dinitrogén-oxid a jelölt indikációs területeken biztonságosan alkalmazható. IV.6 A klinikai szempontok megbeszélése A beadvány a hatóanyag jól megalapozott gyógyászati felhasználásán alapszik. A hatóanyagok farmakológiai, kinetikai, hatékonysági és biztonságossági tulajdonságai jól ismertek, így újabb klinikai vizsgálatok elvégzése nem szükséges. A szakirodalmon alapuló szakértői vélemény igazolja a készítmény hatékonyságát. A Dinitrogén-oxid AIR LIQUID cseppfolyósított orvosi gáz készítmény forgalomba hozatali engedély iránti kérelme klinikai szempontból nem kifogásolható. 16
V. VÉGSŐ KÖVETKEZTETÉS, A TERÁPIÁS ELŐNY/HÁTRÁNY ÉRTÉKELÉSE ÉS JAVASLAT A beadvány a (dinitrogén-oxid hatóanyag jól megalapozott és elfogadott hatásosságán és biztonságosságán alapszik. A készítmény javallatai: Az általános anesztézia bevezető szakaszában anesztetikumként és az anesztézia fenntartásában a sebészeti beavatkozás idejére, intravénás és inhalációs anesztetikumokkal kombinációban, továbbá analgetikumként vagy szedatívumként olyan esetekben, amikor a fájdalomcsillapító vagy szedatív hatás elérése rövid időn belül szükséges. A benyújtott dokumentáció formailag megfelelő és tudományosan alátámasztott. A készítmény minősége megfelelő. Nem-klinikai vagy klinikai kétségek nem merültek fel. A dinitrogén-oxid hatóanyagra vonatkozó nagy mennyiségű klinikai tapasztalat bizonyítja a vegyület terápiás értékét. A Dinitrogén-oxid AIR LIQUID cseppfolyósított orvosi gáz terápiás előny/hátrány értékelése ennél fogva pozitív. V.1 A forgalomba hozatali engedély feltételei Forgalomba hozatal utáni speciális kötelezettségek Ilyen előírása nem szükséges. Farmakovigilancia rendszer A kérelmező által megnevezett farmakovigilancia rendszer leírása megfelel a követelményeknek. Folyamatosan rendelkezésére áll a farmakovigilancia meghatalmazott személy. Biztosított, hogy bármely, a gyógyszerrel kapcsolatos kedvezőtlen hatás akár az Európai Közösségen belül, akár azon kívül észlelik bejelentésre és feldolgozásra kerül. Kockázatkezelési terv A kérelmező úgy érvelt, hogy kockázatkezelése terv amint azt a vonatkozó útmutató: EMEA/CHMP/96268/2005 meghatározza benyújtása az adott esetben nem szükséges, mert a szóban forgó beadványban szereplő hatóanyag biztonságossága jól ismert. Ezért a kérelmező a benyújtott kísérőiratokban lévő biztonságosságra vonatkozó ajánlásokat elegendőnek találja a gyógyszer biztonságos alkalmazásának fenntartásához. A kérelmező rutin farmakovigilancia tevékenységen túlmenően kiegészítő kockázatcsökkentő tevékenységet nem tervez. Ez az indoklás elfogadható. 17
Időszakos Gyógyszerbiztonsági Jelentések (PSUR) A kérelmező 3 éves PSUR ciklust javasolt, ez elfogadható. Osztályozás Rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást biztosító szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer. V.2 Alkalmazási előírás Az alkalmazási előírás gyógyszerészeti szempontból megfelelő, s kellő mértékben harmonizált a forgalomban lévő azonos hatóanyagú egyéb készítményekével. V.3 Betegtájékoztató és konzultáció betegek célcsoportjaival A betegtájékoztató és a címke szövege egyeztetésre került a betegek célcsoportjának képviselőivel az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek címkéjéről és betegtájékoztatójáról szóló 30/2005. (VIII. 2.) EüM rendelet 3. (4) bekezdése előírásai szerint. 18
VI. Módosítások: az eredeti eljárás lezárása után tett lépések, amelyek érintik a Nyilvános értékelő jelentés szövegét Ez a modul az eredeti eljárás befejezése után tett lépésekre vonatkozó információkat tartalmazza. Tárgy Iktatószám A termékinformációt érinti: Az eljárás megkezdésének kelte Az eljárás befejezésének kelte Engedélyezve vagy elutasítva engedélyezve Értékelő jelentés csatolva: nem engedélyezve nem 19