HER2-gátló kezelés lehetõségei progresszió után metasztatikus emlõrákban

HER2-gátló kezelés lehetõségei progresszió után metasztatikus emlõrákban Dank Magdolna Szenológiai Kongresszus 2009 1

HER2-gátlás metasztatikus emlõrákban A HER2 overexpresszió egy korai esemény az emlõrák kialakulásában és fennmarad a betegség teljes idõtartama alatt A Herceptin taxán kezelés a HER2-pozitív metasztatikus emlõrák standard elsõvonalbeli terápiája Ma már a Herceptinnel kezelt HER2- pozitív metasztatikus betegek jobb túlélésre számíthatnak, mint HER2- negatív társaik A kezelés ellenére a betegek több, mint fele egy éven belül progrediál 2

Mit csináljunk progresszió után? 3

Herceptin kezelés mellett progrediált mbc betegek anti-her2 kezelésének lehetõségei másodvonalban Herceptin kezelés folytatása a progresszió ellenére klinikai vizsgálati körülmények között Lapatinib Xeloda a progressziót követõen 4

Herceptin kezelés mellett progrediált mbc betegek anti-her2 kezelésének lehetõségei másodvonalban Herceptin kezelés folytatása a progresszió ellenére klinikai vizsgálati körülmények között Lapatinib Xeloda a progressziót követõen 5

Herceptin folytatása a progresszió ellenére mbc-ben Számtalan preklinikai és klinikai megfigyeléssel rendelkezünk, mely bizonyítja, hogy a Herceptin progresszió után is mûködik Nagy obszervációs prospektív és retrospektív tanulmányok Több fázis II vizsgálati eredmény Két fázis III randomizált, kontrollált vizsgálat 6

Herceptin progresszión túli alkalmazásban: Prospektív és retrospektív vizsgálatok (TTP) Vizsgálatok Prospektív vizsgálatok von Minckwitz et al 2008 Del Bianco & Rondinelli 2006 Bartsch et al 2007 Orlando et al 2006 Gelmon et al 2008 Betegszám 78 8 40 11 66 Másod-többedvonalbeli Herceptinalapú rezsim melletti TTP, hónapok 8.2 a 8 8 b 6 5.5 Retrospektív vizsgálatok Adamo et al 2007 Metro et al 2007 Bartsch et al 2006 Fountzilas et al 2003 Tokajuk et al 2006 Garcia-Saenz et al 2006 Hutka et al 2007 26 37 54 80 14 47 12 9 6.7 6 5.2 5.1 4 1.6 a PFS; b TTP másod vagy többedvonalban 7

RegistHER: Prospektív obszervációs vizsgálat (USA) N= 1023 újonnan diagnosztizált HER2-pozitív MBC beteg Medián follow-up a metasztázis diagnózisától számítva: 25 hónap A betegek 87%-a (n=879) kapott elsõ vonalban Herceptint, ebbõl 78%-ánál (n=685) PD alakult ki a follow-up során 79%-uknál folytatták a Herceptin kezelést másodvonalban a progresszió ellenére, és csupán 21%-uknál szakították meg a Herceptin kezelést PD: progresszió Rugo et al, SABCS 2008 8

RegistHER: Prospektív obszervációs vizsgálat (USA) Halálozások száma Medián túlélés a progressziót követõen, hónapok (tartomány) Azon MBC betegek, akik Herceptint kaptak elsõ vonalban PD ellenére folytatták a Herceptin kezelést (n=527) 247 21,1 (0,9-45,8) PD jelentkezésekor megszakították a Herceptin kezelést (n=115) 77 5,9 (0-30,9) PD: progresszió Rugo et al, SABCS 2008 9

Hermine study: Prospektív obszervációs vizsgálat HER2-pozitív MBC elsõvonalbeli Herceptin kezelést követõen (n=221) 185 beteg progrediált a 2 éves follow-up során a 107 betegnél a progresszió ellenére folytatták a Herceptin kezelést 70 betegnél a progresszió után leállították a Herceptin kezelést a 8 betegnél nem elérhetõk az adatok Extra et al 2006 10

Hermine study: Herceptin folytatásával OS növekedés az elsõ progresszió dátumától számítva Elsõvonalbeli Herceptin kezelés után progrediált mbc betegek Median OS, hónapok 95% CI P-érték Valószínûség 1.0 Herceptin folytatása a progressziót követõen Herceptin leállítása a progresszió észlelésekor 21.3 4.6 17.8, 29.3 2.8, 10.4 <0.0001 0.8 0.6 n=107 0.4 0.2 n=70 4.6 a 21.3 a 0.0 0 5 10 15 20 25 Hónapok 30 Median follow-up: 24.1 hónap a Median OS hónapokban, OS: össztúlélés Extra et al 2006 11

GBG-26: Fázis III randomizált vizsgálat Xeloda ± Herceptin Elsõvonalbeli Herceptin taxán/nem-taxán kezelést vagy Herceptin monoterápiát követõ HER2-pozitív mbc betegek (n=156) R Xeloda 2 x 1250 mg/m 2 1-14. napig 3 hetes ciklusban Herceptin folytatása 6 mg/kg 3 hetenként (n=78) Xeloda 2x 1250 mg/m 2 1-14. napig 3 hetes ciklusban Résztvevõ országok: Németország, Szlovénia, Egyesült Királyság, Dánia, Ausztria, Hollandia von Minckwitz et al 2008 12

GBG-26: Herceptin progresszió után Tumor válaszadási arány (RECIST) Betegek (%) CR PR SD >24 hét Xeloda CBR: 54.0% Herceptin Xeloda CBR: 75.3% 7.7% 2.7% 24.3% 2-oldalas p-érték ORR = 0.011 CBR = 0.0068 40.3% 27.0% 27.3% ORR = CRPR; CBR = CRPRSD >24 hét von Minckwitz et al 2008 13

A Herceptin folytatása közel 3 hónappal meghosszabbítja a medián TTP értékét a progresszió ellenére 1.0 Herceptin Xeloda (n=78) Xeloda (n=78) Valószínûség, TTP 0.8 0.6 0.4 0.2 HR=0.69 (2-oldalas p=0.034; 1-oldalas p=0.015) 0.0 5.6 8.2 0 10 20 30 40 Idõ (hónapok) 77 74 55 40 29 15 12 8 4 5 3 3 1 2 1 1 1 1 Medián TTP hónapok TTP, progresszióig eltelt idõ HR, relatív hazárd von Minckwitz et al 2008 14

Herceptin folytatása trendjellegûen javította a betegek össztúlélését (OS) Valószínûség, OS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 20.4 Herceptin Xeloda (n=78) Xeloda (n=78) HR=0.76 (2-oldalas p=0.26; 1-oldalas p=0.13) 25.5 0 10 20 30 Idõ (hónapok) 40 77 74 68 66 59 50 47 33 27 21 15 10 6 8 1 3 1 2 Median össztúlélés hónapokban OS, össztúlélés von Minckwitz et al 2008 15

GBG-26: A Herceptin folytatása a progresszió után világos klinikai elõnyökkel jár mbc-ben Xeloda Herceptin HR p-érték Xeloda ORR, % 27.0 48.0 0.011 CR 2.7 7.7 PR 24.3 40.3 SD 27.0 27.3 TTP, hónapok a 5.6 8.2 0.69 0.034 OS, hónapok 20.4 25.5 0.76 0.26 a Medián follow up: 15.6 hónap von Minckwitz et al 2008 16

Folyamatban lévõ másodvonalas PANDORA vizsgálat HER2-pozitív mbc-ben Prospektív, nyílt, egykarú vizsgálat (az önmagában adott kemoterápiás karra történõ randomizáció megszûnt) 1 st -line kemoterápia Herceptin PD R 2 nd -line kemoterápia Herceptin PD Regionális vizsgálat 15 magyar centrum részvételével 17

EGF104900: lapatinib ± Herceptin folytatása elõkezelt mbc-ben HER2-pozitív MBC (FISH vagy IHC) Herceptin-alapú kezelés melletti/utáni progresszió (medián kemoterápiás / Herceptin kezelések száma = 4-5/3) R Lapatinib 1000 mg naponta Herceptin folytatása 2 mg/kg hetenként (n=148) Lapatinib 1500 mg naponta (n=148) Keresztezett kezelés, ha PD 4 hét után (73 beteg) PD, progresszív betegség O Shaughnessy et al 2008 18

EGF104900: lapatinib Herceptin jobb, mint a lapatinib önmagában Valószínûség, PFS 1.0 0.8 0.6 Herceptin lapatinib (n=146) Lapatinib (n=145) HR=0.73; p=0.008 0.4 0.2 0.0 1.9 2.8 0 2 4 6 8 Idõ (hónapok) 148 148 73 53 42 21 27 13 8 5 10 12 2 0 Median PFS hónapokban O Shaughnessy et al 2008 19

EGF104900: Trendjellegû OS növekedés a Herceptin lapatinib karon 1.0 0.8 0.6 Herceptin lapatinib (n=146) Lapatinib (n=145) HR=0.75; p=0.106 0.4 0.2 0.0 9.1 a 11.9 a 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Idõ (hónapok) 148 148 121 105 40 30 3 4 a Median OS hónapok O Shaughnessy et al 2008 20

EGF104900: lapatinib Herceptin jobb, mint a lapatinib önmagában Lapatinib Lapatinib Herceptin HR p-érték ORR, % 6.9 10.3 0.46 CBR, % 12.4 24.7 0.01 Median PFS, hónapok 1.9 2.8 0.73 0.008 Median OS, hónapok 9.0 11.9 0.75 0.106 O Shaughnessy et al 2008 21

Herceptin kezelés mellett progrediált MBC betegek anti-her2 kezelésének lehetõségei másodvonalban Herceptin kezelés folytatása a progresszió ellenére klinikai vizsgálati körülmények között Lapatinib Xeloda a progressziót követõen 22

Lapatinib törzskönyvezési vizsgálata (EGF100151) 324 elõzõleg antraciklinnal, taxánnal és Herceptinnel kezelt mbc vagy lokálisan elõrehaladott emlõrákos beteg Elõkezelés Xelodával nem volt megengedett R A N D O M I Z Á C I Ó Lapatinib 1x1250 mg Xeloda 2000 mg/m 2 /nap A kezelés progresszióig vagy elfogadhatatlan toxicitásig Xeloda 2500 mg/m 2 /nap Primer végpont: progresszióig eltelt idõ (TTP) Geyer, 2006 NEJM 23

EGF 100151: Lapatinib Xeloda: TTP eredmény Betegszám Medián TTP, hónapok Lapatinib Xeloda 198 5,5 Xeloda 201 4.2 Relatív hazárd (95% CI) p érték 0.72 (0.56-0,921,12) 0.008 Lapatinib magyar alkalmazási elõírás, 2009 24

EGF 100151: Lapatinib Xeloda: OS eredmény Lapatinib Xeloda Xeloda Betegszám Medián OS, hónapok Relatív hazárd (95% CI) p-érték 207 17.0 0.9 (0.71-1,12) 0.3 201 15.2 Lapatinib magyar alkalmazási elõírás, 2009 25

Három nagy randomizált fázis III vizsgálat hatékonysági összehasonlítása GBG-26 a (n=156) EGF104900 a (n=296) EGF100151 b (n=399) Kezelés X XH L LH X XL ORR, % 27 48 7 10 17 32 TTP c HR 0,69 (p=0,03) 0,73 (p=0,008) 0,72 (p=0.008) Medián, hónapok 5,6 8,2 1,9 2,8 4,2 5,5 OS HR 0,76 (p=0.26) 0,75 (p=0.11) 0,78 (p=0,18) medián, hónapok 20,4 25,5 9,0 11,9 15,6 15,3 H: Herceptin; X: Xeloda; L: lapatinib; ORR: teljes tumorválaszadási arány; TTP: progresszióig eltelt idõ; OS: teljes túlélés; HR: relatív hazárd avon Minckwitz et al. 2008; bvizsgálók által történõ értékelés, Lapatinib magyar alkalmazási elõírása 2008. június 10.; c EGF104900 vizsgálatban PFS (progressziómentes túlélés)-ként közölve 26

NCCN 2009: HER2-gátló kezelés progresszió után mbc-ben 27

További új célzott terápiás szerek HER2-pozitív emlõrákban HER2-gátló szerek a gyógyszerfejlesztés különbözõ szakaszaiban Pertuzumab (dimerizáció-gátló mab) Trastuzumab-DM1 Neratinib (orális HER1, 2 és HER4 TKI) Everolimus (mtor-gátló) Orális Heat Shock Protein 90 inhibitor Ertumaxomab (CD3, anti-her2 mab) 28

További új célzott terápiás szerek HER2-pozitív emlõrákban HER2-gátló szerek a gyógyszerfejlesztés különbözõ szakaszaiban Pertuzumab (dimerizáció-gátló mab) Trastuzumab-DM1 Neratinib (orális HER1, 2 és HER4 TKI) Everolimus (mtor-gátló) Orális Heat Shock Protein 90 inhibitor Ertumaxomab (CD2-, anti-her2 mab) 29

HER-receptorcsalád 4 tagja HER1/EGFR HER2 HER3 HER4 HER2 és HER3 önmagukban csak félkarú óriások, de együttállásuk esetén funkciójukban egymást jól kiegészítik EGFR = epidermal growth factor receptor Yarden, Sliwkowsky. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127 137 30

Párban szép az élet Homodimerek Heterodimerek HER1:HER1 HER3:HER3 HER4:HER4 HER2:HER2 HER1:HER2 HER1:HER3 HER1:HER4 HER2:HER3 HER2:HER4 HER3:HER4 Jelátvitel aktivációja daganatos progresszió Tzahar et al. Mol Cell Biol 1996;16:5276 5287 31

Herceptin és a pertuzumab kötõdése a HER2-receptorhoz HERCEPTIN HER2 PERTUZUMAB HER 1,2,3 4 Szubdomén IV Dimerizációs domén Herceptin gátolja a HER2-receptor aktivációt, de nem tudja megakadályozni a dimerizációt Pertuzumab gátolja a HER2- receptorpárok létrejöttét Mindkét szer képes aktiválni a szervezet saját immunrendszerét 32

Herceptin pertuzumab progresszió után : Klinikai haszon ráta (CBR) Elõzõ terápiák száma?3 (beleértve az adjuváns kezelést is) Kohorsz 1 és 2 Herceptin KT után progrediált HER2- pozitív MBC (n=66) Herceptin pertuzumab 50% Kohorsz 3 Herceptin KT után progrediált HER2- pozitív MBC (n=29) Pertuzumab PD 15 beteg kapott Herceptin pertuzumab 11% 27% CBR: CR PR SD 6 hónapig (? 8 ciklus), % Gelmon et al 2008 Cortés et al 2009 33

PHEREXA: Folyamatban lévõ Fázis III vizsgálat Herceptin pertuzumab progresszió után Elsõvonalbeli Herceptin KT mellett/után progrediált HER2-pozitív MBC (n=450) Xeloda Herceptin Xeloda Herceptin Pertuzumab Primer végpont: PFS Secunder végpontok: TTP, TTF, ORR, CBR, safelty, biomarker elemzés 34

Pertuzumab Pertuzumab: Gyógyszerfejlesztés fázis II-III szakaszában van több daganattípusban (emlõrák, petefészekrák, prosztatarák) Teljesebb HER2-blokádot biztosít Cardialis mellékhatások ritkábbak, mint Herceptin mellett Herceptinnel kombinálva hatása erõsebb, sõt kemoterápia nélkül adva is nagyon hatékony (CBR=50%) A pertuzumab elsõ indikációja 2011-ben várható HER2-pozitív metasztatikus emlõrákban 35

További új célzott terápiás szerek HER2-pozitív emlõrákban HER2-gátló szerek a gyógyszerfejlesztés különbözõ szakaszaiban Pertuzumab (dimerizáció-gátló mab) Trastuzumab-DM1 Neratinib (orális HER1, 2 és HER4 TKI) Everolimus (mtor-gátló) Orális Heat Shock Protein 90 inhibitor Ertumaxomab (CD2-mAb) 36

Trasztuzumab-DM1

Mi az a T-DM1? Gyógyszer célpont: HER2 Monoklonális ellenanyag: HERCEPTIN Cytotoxikus szer: DM1 Hatékony kemoterápia (maytansine derivátum) Linker Szisztémásan stabil, de a daganatsejtben a kemoterápia leválását biztosítja T-DM1 38

Mikor egy álom teljesül A kemoterápia koncentrációja a daganatban növekszik Nagyobb hatékonyság A kemoterápia koncentrációja a normál szövetekben kisebb Kevesebb mellékhatás 39

Etiópia és a maytansin 40

TDM1 hatásmechanizmusa 1. TDM1 a trastuzumab részével hozzákötõdik a HER2- receptorhoz 2. TDM1-HER2 receptor endocytosis során internalizálódik a citoplazmába 3. Az ellenanyag résszel és a receptorral lizoszómális proteolízis végez 4. A citotoxikus komponens kiszabadul és kifejti sejten belüli hatását 41

T-DM1 elõkezelt HER2-pozitív mbc-ben TDM1 monoterápiában olyan HER2-pozitív mbc betegek, aki korábban HER2-gátló kezelésben (H és/vagy lapatinib) részesültek (n=112) Betegek N ORR 1 [%] PFS [hónapok] ITT 112 38,4 4.9 H lapatinibbel elõkezelt 67 35,8 Nincs adat Centrálisan igazolt HER2 75 48 7.4 1 Vizsgálók szerinti értékelés T-DM1 jól tolerálható volt: Leggyakoribb mellékhatás a fáradékonyság és a nausea volt Grade?3 mellékhatás ritkán fordult elõ A leggyakoribb Grade 3 és 4 mellékhatás a hypokalaemia (8%), thrombocytopenia (7.2%) és a fáradékonyság (4.5%) volt Cardialis tolerabilitás kitûnõ volt C.L. Vogel, et al, ASCO 2009. Abstract 1017; I.E. Krop, et al, ASCO 2009, Abstract 1003 42

EMILIA: Folyamatban lévõ Fázis III TDM1 vizsgálat progresszió után Herceptin és/vagy taxán mellett/után progrediált HER2-pozitív MBC vagy LABC (n=580) TDM1 3 hetenként Xeloda lapatinib Primer végpont: PFS, safety Secunder végpontok: TTP, TTF, ORR, CBR, QoL LABC: lokálisan elõrehaladott emlõrák 43

Trastuzumab-DM1 T- DM1: Gyógyszerfejlesztés fázis II-III szakaszában van emlõrákban Az egyik legígéretesebb Roche molekula a rendhagyó hatásmechanizmus alapján Törzskönyvezése áttétes HER2-pozitív emlõrák másodharmadvonalbeli kezelésében várható 2012-ben 44

The Economist, June 7, 2007 45

This document was created with Win2PDF available at http://www.daneprairie.com. The unregistered version of Win2PDF is for evaluation or non-commercial use only.