C. melléklet (nemzeti szinten engedélyezett gyógyszerkészítményekre vonatkozó módosítás)
I. MELLÉKLET TUDOMÁNYOS KÖVETKEZTETÉSEK ÉS A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY(EK) FELTÉTELEIT ÉRINTŐ VÁLTOZTATÁSOK INDOKLÁSA
Tudományos következtetések A transmucosalis gyógyszerformákban egyedüli hatóanyagként fentanilt tartalmazó készítményekre, köztük az orrpermetre, a bukkális tablettára, a nyelvalatti tablettára, a bukkális feloldódó filmre és szopogató tablettára vonatkozó időszakos gyógyszerbiztonsági jelentésekről (PSUR) szóló PRAC értékelő beszámolót figyelembe véve, a CHMP tudományos következtetései a következők: Nincs olyan új információ, amely hatással lenne a transmucosalis fentanil előnyére az engedélyezett javallatban. Ezenkívül, egyelőre nem azonosítottak a fentanil tartalmú transmucosalis gyógyszerekkel kapcsolatos új kockázatokat. Néhány, már ismert kockázat azonban továbbra is különös gondot jelent. Ezért bár a fentanil előny-kockázat mérlege továbbra is kedvező olyan felnőttek áttöréses fájdalmának kezelésében, akik már opioid fenntartó terápiában részesülnek idült daganatos fájdalmukra, az összes transmucosalis gyógyszerforma kísérőirataiban bizonyos módosítások elvégzését ajánlották, az alábbiak szerint. A PRAC azon az állásponton van, hogy a transmucosalis gyógyszerformák szisztémás hatásai várhatóan azonosak, függetlenül a gyógyszerformától. Ezért a PRAC arra a következtetésre jutott, hogy a transmucosalis fentanil kísérőirataiban hasonló biztonságossági profilnak kell szerepelnie. Ezért a fentanilról rendelkezésre álló adatok, valamint a szignál-értékelés eredményeinek fényében a fentanil tartalmú gyógyszerek valamennyi transmucosalis gyógyszerformája esetében a következő változtatások elvégzését javasolták a 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.8 és 5.3 pontban, az alábbiakban összefoglalt bizonyító adatok alapján: - Néhány ismert kockázat továbbra is különös gondot jelent, például a légzésdepresszió, valamint az abúzus és a dependencia kockázata. Ezért javasolták az összes fentanil tartalmú transmucosalis készítmény esetében a 4.3 pont módosítását, amelynek immár tartalmaznia kell, hogy ellenjavallt az alkalmazás azoknál a betegeknél, akik nem alkalmaznak fenntartó opioid-terápiát, valamint ellenjavallt az alkalmazás az áttöréses fájdalmon kívül egyéb akut fájdalom kezelésére. A légzésdepressziót előidéző hatást valamennyi fentanil tartalmú készítmény esetében fel kell tüntetni a 4.8 pontban is. - A bradycardiáról és bradyarrhythmiáról rendelkezésre álló adatok áttekintése alapján az erre vonatkozó figyelmeztetés hangsúlyozása érdekében valamennyi fentanil tartalmú transmucosalis gyógyszerforma esetében kérték a 4.4 pont módosítását. - Mivel világszerte írják fel a szerotonerg gyógyszereket fentanillal együtt, valamint figyelembe véve az opioidok, például a fentanil és a szelektív szerotonin-visszavétel gátlók vagy szerotonin-noradrenalin visszavétel gátlók közötti potenciális interakciót, továbbá az esetismertetéseket és a szakirodalmi adatokat (Ailawadhi et al 2007), arra a következtetésre jutottak, hogy a szerotonin-szindróma kockázata valamennyi fentanil tartalmú transmucosalis gyógyszerforma esetében indokolja a 4.4 pont és a 4.5 pont módosítását. - Egyelőre nincs olyan vizsgálat, amely eredményeket szolgáltatna a fentanil utolsó beadása után 48 órával az anyatejben található fentanil mennyiségéről. Ugyanakkor, figyelembe véve, hogy a transmucosalis fentanil beadása után a terminális felezési idő körülbelül 20 óra, a PRAC arra a következtetésre jutott, hogy biztonságosabb a fentanil utolsó beadása után 48 órát várni a szoptatás előtt, ezért valamennyi fentanil tartalmú transmucosalis gyógyszerforma esetében kérték a 4.6 pont ennek megfelelő módosítását. - Az új szignálok detektálását illetően a PRAC az összes fentanil tartalmú transmucosalis gyógyszerforma esetében javasolta a 4.8 pont kibővítését a következő nemkívánatos hatásokkal: elesés, kipirulás és hőhullám, hasmenés, fáradtság, rossz közérzet, perifériás oedema, convulsio, hallucináció. - Továbbá, egy agyi elváltozásokat mutató, patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatból származó adatok miatt valamennyi fentanil tartalmú transmucosalis gyógyszerforma esetében javasolták az 5.3 pont módosítását.
A forgalomba hozatali engedély(ek) feltételeit érintő változtatások indoklása A transmucosalis fentanil készítményekre vonatkozó tudományos következtetések alapján a CHMP azon a véleményen van, hogy a fentanil hatóanyagot tartalmazó gyógyszerek (egy hatóanyagot tartalmazó transmucosalis gyógyszerformák) előny-kockázat mérlege a kísérőiratok javasolt módosításai függvényében kedvező. A CHMP a forgalomba hozatali engedély(ek) feltételeinek módosítását javasolja.
II. melléklet Nemzeti szinten engedélyezett gyógyszerkészítmény(ek) terméktájékoztatójának módosítása
Az alkalmazási előírás vonatkozó pontjaiba beépítendő módosítások A fentanil hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények valamennyi nyálkahártyán át alkalmazott gyógyszerformája esetében módosítani kell a terméktájékoztatót (a megfelelő szöveg beillesztése vagy cseréje), hogy tükrözze az alábbi elfogadott megfogalmazást: ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS Szakasz 4.3 Ellenjavallatok [az alábbi szöveget szükség szerint hozzá kell adni vagy ki kell cserélni] Fenntartó opioid terápiában nem részesülő betegek kezelése, mivel fokozott a légzésdepresszió kockázata Az áttöréses fájdalomtól eltérő akut fájdalom kezelésére. Szakasz 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések [az alábbi szöveget szükség szerint hozzá kell adni vagy ki kell cserélni] Szívbetegség A fentanil bradycardiát okozhat. A fentanilt körültekintően kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél korábban bradyarrhythmia állt fenn, vagy aktuálisan bradyarrhytmia áll fenn. [ki kell egészíteni az alábbi szöveggel] Szerotonin szindróma Elővigyázatosság javasolt, amennyiben az <KERESKEDELMI NÉV> olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyek befolyásolják a szerotonerg neurotranszmitter rendszereket. Potenciálisan életveszélyes szerotonin szindróma léphet fel szerotonerg gyógyszerek, például szelektív szerotonin visszavétel gátlók (Selective Serotonin Re uptake Inhibitor SSRI) és szerotonin noradrenalin visszavétel gátlók (Serotonin Norepinephrine Re uptake Inhibitor SNRI), valamint a szerotonin metabolizmusát csökkentő gyógyszerek (köztük monoamin oxidáz [MAO] gátlók) egyidejű alkalmazása esetén. Ez az ajánlott dózisok alkalmazása esetén is előfordulhat. A szerotonin szindrómába tartozhat a mentális állapot megváltozása (például agitatio, hallucinációk, kóma), a vegetatív instabilitás (például tachycardia, ingadozó vérnyomás, hyperthermia), a neuromuscularis elváltozások (például hyperreflexia, koordinációs zavarok, izommerevség) és/vagy a gastrointestinalis tünetek (például hányinger, hányás, hasmenés). Amennyiben szerotonin szindróma gyanítható, a <KERESKEDELMI NÉV>végzett kezelést abba kell hagyni.
Szakasz 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók [Az alábbi szöveget be kell illeszteni ebbe a pontba] Szerotonerg gyógyszerek A fentanil szerotonerg szerrel, például szelektív szerotonin visszavétel gátlóval (SSRI) vagy szerotonin noradrenalin visszavétel gátlóval (SNRI) vagy monoamin oxidáz (MAO) gátlóval együtt történő alkalmazása fokozhatja egy potenciálisan életveszélyes állapot, a szerotonin-szindróma kockázatát. Szakasz 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás [Ezt a pontot módosítani kell úgy, hogy tükrözze az alábbi megfogalmazást] Szoptatás A fentanil kiválasztódik az anyatejbe, szedációt és légzésdepressziót okozhat a szoptatott csecsemőnél. Szoptató anyáknak nem szabad fentanilt alkalmazniuk, és a szoptatást nem szabad újrakezdeniük a fentanil utolsó alkalmazását követő legalább 48 órán át. Szakasz 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások [Az alábbi szöveget be kell illeszteni ebbe a pontba] A klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján a következő mellékhatásokról számoltak be az <KERESKEDELMI NÉV> és/vagy egyéb fentanil tartalmú vegyületek alkalmazása kapcsán. Elesés, kipirulás és hőhullám, hasmenés, fáradtság, légzésdepresszió, rossz közérzet, perifériás oedema, convulsio, hallucináció a gyakoriság nem ismert Szakasz 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei [Ezt a pontot módosítani kell úgy, hogy tükrözze az alábbi megfogalmazást] Fentanillal végzett karcinogenitási vizsgálatok (26 hetes dermalis alternatív bioassay Tg.AC transzgenikus egereken, két éves subcutan karcinogenitási vizsgálat patkányokon) semmilyen rákkeltő potenciálra utaló eredményt nem mutattak. A karcinogenitási vizsgálat során kezelt patkányok agyából készült metszetek értékelése agyi elváltozásokat mutatott a nagy dózisú fentanil citráttal kezelt állatoknál. Ezen eredmények jelentősége az emberre nézve nem ismert. BETEGTÁJÉKOZTATÓ A fentanil hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények valamennyi nyálkahártyán át alkalmazott gyógyszerformája esetében módosítani kell a betegtájékoztatót (a megfelelő szöveg beillesztése vagy cseréje), hogy tükrözze az alábbi elfogadott megfogalmazást: Szakasz 2. Tudnivalók az Effentora alkalmazása előtt [KERESKEDELMI NÉV]: Ne alkalmazza [KERESKEDELMI NÉV]: Ha állandó fájdalmának csillapítására nem alkalmaz vényre rendelt opioid gyógyszert (például kodeint, fentanilt, hidromorfont, morfint, oxikodont, petidint) legalább egy hete napi rendszerességgel. Ha nem használja ezeket a gyógyszereket, akkor tilos az <KERESKEDELMI NÉV> alkalmaznia, mert az növelheti a kockázatot, hogy légzése vészesen lelassulhat és/vagy felületessé válhat, sőt, akár le is állhat Ha az áttöréses fájdalomtól eltérő, rövid ideig tartó, például sérülés vagy sebészi beavatkozás, fejfájás vagy migrén okozta fájdalomban szenved.
Figyelmeztetések és óvintézkedések: Ha problémái vannak a szívével, különösen a nagyon lassú szívverés Ha depresszió vagy mentális betegségek elleni gyógyszereket szed, lásd Az egyéb gyógyszerek és az <KERESKEDELMI NÉV> című részt. Egyéb gyógyszerek és az [KERESKEDELMI NÉV]: Fokozódik a mellékhatások kockázata, ha olyan gyógyszereket szed, mint például a depresszió vagy a mentális betegségek kezelésére szolgáló bizonyos gyógyszerek. Az <KERESKEDELMI NÉV> kölcsönhatásba léphet ezekkel a gyógyszerekkel, melynek következtében Ön változásokat tapasztalhat a mentális állapotában (például izgatottság, hallucinációk, kóma), és olyan egyéb hatásokat észlelhet, mint például a testhőmérséklet 38 C fölé történő emelkedése, szaporább szívverés, ingadozó vérnyomás, fokozott reflexek, izommerevség, koordinációs zavar és/vagy emésztőrendszeri tünetek (például hányinger, hányás, hasmenés). Kezelőorvosa megmondja Önnek, hogy megfelelő e az <KERESKEDELMI NÉV> az Ön számára. Terhesség és szoptatás: A fentanil bejuthat az anyatejbe és mellékhatásokat okozhat a szoptatott csecsemőben. Ne használja az <KERESKEDELMI NÉV>orát, ha szoptat. Nem kezdheti el a szoptatást az utolsó adag <KERESKEDELMI NÉV> bevételét követő 48 órán belül. Szakasz 4. Lehetséges mellékhatások: Gyakoriság nem ismert: Súlyos légzési problémák, elesések, kipirulás, nagyfokú melegség érzése, hasmenés, görcsrohamok (konvulzió), a karok és a lábak duzzanata, nem valós dolgok látása és hallása (hallucinációk), fáradtság, rosszullét