Antidepresszánsok hatásának randomizált, kettős vak, placebokontrollált vizsgálata Parkinson-kórban

Antidepresszánsok hatásának randomizált, kettős vak, placebokontrollált vizsgálata Parkinson-kórban I.H. Richard, MD M.P. McDermott, PhD R. Kurlan, MD J.M. Lyness, MD P.G. Como, PhD N. Pearson, RN, MS S.A. Factor, DO J. Juncos, MD C. Serrano Ramos, MD M. Brodsky, MD C. Manning, PhD L. Marsh, MD L. Shulman, MD H.H. Fernandez, MD K.J. Black, MD M. Panisset, MD C.W. Christine, MD W. Jiang, MD C. Singer, MD S. Horn, DO R. Pfeiffer, MD D. Rottenberg, MD J. Slevin, MD L. Elmer, MD, PhD D. Press, MD H.C. Hyson, MD W. McDonald, MD A SAD-PD Study Group részéről Levelezési cím: Dr. Richard: Irene_Richard@urmc.rochester.edu KIVONAT Célkitűzés: Egy szelektív szerotoninvisszavétel-gátló (selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI) és egy szerotonin-noradrenalin visszavételgátló (serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor, SNRI) hatékonyságának és biztonságosságának vizsgálata a Parkinson-kórban kialakuló depresszió kezelésében. Módszerek: Összesen 115, Parkinson-kórban szenvedô beteget vontak be 20 vizsgálóhelyen. Az alanyokat SSRI- (paroxetin; n=42), SNRI- (venlafaxin XR; n=34), illetve placebo- (n=39) kezelésre randomizálták. Az alanyok megfeleltek a depresszív zavar vagy az operatíve meghatározott szubszindrómás depresszió DSM-IV kritériumainak, és a Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D) skála elsô 17 tétele alapján mért pontszámuk több mint 12 volt. Az alanyokat 12 héten át követték (hathetes dózisbeállítás és hathetes fenntartó kezelés). A paroxetin napi maximális dózisa 40 mg, a venlafaxin XR-é 225 mg volt. Az elsôdleges kimeneteli mutató a HAM-D-pontszámban a kiindulási állapothoz képest 12 hét elteltével bekövetkezett változás volt. Eredmények: A kezelés hatása (a placebóhoz képest), amelyet a HAM-D-pontszámban 12 hét elteltével bekövetkezett csökkenés átlagértékében fejeztek ki, 6,2 pont (97,5%-os konfidenciaintervallum [confidence interval, CI] 2,2 10,3, p=0,0007) volt a paroxetinkezelésben részesülô, és 4,2 pont (97,5%-os konfidenciaintervallum 0,1 8,4, p=0,02) volt a venlafaxin XR-kezelésben részesülô csoportban. Nem észleltek motoros mûködésre gyakorolt hatást. Következtetések: Mind a paroxetin, mind a venlafaxin XR szignifikáns mértékben javította a depreszszió tüneteit Parkinson-kórban szenvedô alanyokban. Mindkét gyógyszer általában véve biztonságos és jól tolerálható volt, és egyik sem rontotta a motoros mûködést. A bizonyítékszint osztályozása: Jelen vizsgálat I. osztályú bizonyítékot szolgáltat arra, hogy a paroxetin és a venlafaxin XR hatékony a depresszió kezelésében Parkinson-kórban szenvedô betegekben. Eredeti megjelenés: Neurology 2012;78:1229 1236 RÖVIDÍTÉSEK BDI-II=Beck Depression Inventory II (Beck Depresszió Kérdôív II); CGI=Clinical Global Impression Scale (Klinikai Össz be nyomás Skála); CI=confidence interval (konfidenciaintervallum); CTCC=Clinical Trials Coordination Center (Klinikai Vizsgálatok Koordinációs Központja); DSM-IV=Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. kiadás; GDS=Geriatric Depression Scale (Geriátriai Depresszió Skála); HAM-D=Hamilton Rating Scale for Depression (Hamilton-féle Depresszióértékelô Skála); MADRS=Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (Montgomery Åsberg-féle Depresszióértékelô Skála); SAD-PD=Study of Antidepressants in Parkinson Disease; SF=Short Form; SNRI=(serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor) szerotoninnoradrenalin visszavételgátló; SSRI=(selective serotonin reuptake inhibitor) szelektív szerotoninvisszavétel-gátló; TCA=(tricyclic antidepressant) triciklikus antidepresszáns; UPDRS=Unified Parkinson s Disease Rating Scale (Egyesített Parkinson-kór Értékelôskála); XR=(extended release) nyújtott hatóanyag-felszabadulású. Kiegészítô adatok a www.neurology.org honlapon találhatók A Parkinson-kórban kialakuló depresszió funkcionális károsodással 1 és csökkent életminőséggel 2 4 jár, az optimális kezelési mód azonban továbbra sem ismert. Munkahelyi háttér: University of Rochester (I.H.R., M.P.M., R.K., J.M.L., P.G.C., N.P.), Rochester, NY, USA; Atlantic Neuroscience Institute (R.K.), Summit, NJ, USA; Emory University (S.A.F., J.J., W.M.), Atlanta, GA, USA; University of Puerto Rico (C.S.R.), San Juan, Puerto Rico; Oregon Health Sciences University (M.B.), Portland, USA; University of Virginia (C.M.), Charlottesville, USA; Johns Hopkins University (L.M.), Baltimore, MD, USA; University of Maryland (L.S.), College Park, USA; University of Florida (H.H.F.), Gainesville, USA; Washington University (K.J.B.), St. Louis, MO, USA; Hotel-Dieu Hospital-CHUM, Notre Dame (M.P.), Montreal, Kanada; University of California San Francisco (C.W.C.), San Francisco, USA; Duke University (W.J.), Durham, NC, USA; University of Miami (C.S.), Miami, FL, USA; University of Pennsylvania (S.H.), Philadelphia, USA; University of Tennessee (R.P.), Knoxville, USA; University of Minnesota (D.R.), Minneapolis, USA; University of Kentucky (J.S.), Lexington, USA; Medical University of Ohio (L.E.), Toledo, USA; Beth Israel Deaconess (D.P.), Boston, MA, USA; London Health Sciences Centre (H.C.H.), London, Kanada. A társvizsgálók felsorolása a Neurology weboldalon található: www.neurology.org. Anyagi háttér: A vizsgálatot a NIH/NINDS R01 NS046487 és a General Clinical Research Center at Johns Hopkins University School of Medicine (National Center for Research Resources/NIH M01-RR00052) támogatta. A venlafaxin XR-t és az alkalmazott placebót a Wyeth Pharmaceuticals biztosította. A paroxetint a Glaxo-Smith Kline biztosította. Érdekeltségek: A szerzők érdekeltségei a cikk végén olvashatók. 2. évfolyam, 2 3. szám, 2012. december Copyright 2012 by AAN Enterprises, Inc. 107

A triciklikus antidepresszánsok, amelyek a noradrenalin és a szerotonin visszavételét gátolják, hatékonyak a Parkinson-kórban kialakuló depresszió kezelésében, 5,6 azonban kardiális, vegetatív és kolinerg mellékhatásaik vannak. 7 9 A szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-k) a Parkinson-kórban nem szenvedő depressziós betegek kezelésében hasonlóan hatékonynak és jobban tolerálhatónak bizonyultak, mint a hagyományos triciklikus antidepresszánsok, 10 15 de több közlemény szerint súlyosbítják a Parkinson-kór motoros tüneteit. 16 19 Az SSRI-k Parkinson-kórban kialakuló depresszió kezelésére történő alkalmazását két, szerényebb méretű populációt bevonó, egy vizsgálóhelyen végzett, placebokontrollált vizsgálatban tanulmányozták. Menza és munkatársainak 5 tanulmánya szerint a nortriptylin szignifikánsan hatékonyabb volt a placebónál, a paroxetin azonban nem. Devos és munkatársai 6 szerint a dezipramin és a citalopram hatékonyabb volt a placebónál, a dezipramint azonban kevésbé jól tolerálták. A Parkinson-kór motoros tüneteiben egyik vizsgálatban sem észleltek változást. A szerotonin-noradrenalin visszavételgátlók (SNRI-k) a triciklikus antidepresszánsokhoz hasonlóan mindkét neurotranszmitter-rendszerre hatnak, de általában jobban tolerálhatóak. Nagyobb betegpopulációkban vizsgálva az SNRI-k legalább olyan hatékonynak bizonyultak, mint az SSRI-k, 20 22 az SNRI-k Parkinson-kórban kialakuló depresszió kezelésére történő alkalmazásával kapcsolatban azonban még nem végeztek kontrollált vizsgálatokat. Jelen tanulmányban egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollált klinikai vizsgálat eredményeit mutatják be, amelyben egy SSRI, a paroxetin, és egy SNRI, a nyújtott hatóanyag-felszabadulású (extended release, XR) venlafaxin Parkinson-kórban kialakuló depresszió kezelésére történő alkalmazását vizsgálták. A tanulmány szerzői feltételezték, hogy mindkét gyógyszer csökkenti a depresszió tüneteit. A szerzők azt is feltételezték, hogy a vizsgált gyógyszerek biztonságosak és jól tolerálhatóak, és nem súlyosbítják a Parkinson-kór motoros tüneteit. Módszerek Szabványos protokollengedélyezés, regisztráció és beteg-beleegyezés. A vizsgálatot minden részt vevő intézményben jóváhagyta az intézményi vizsgálóbizottság. A résztvevők írásos tájékozott beleegyezést adtak minden folyamathoz, miután képesnek bizonyultak erre. 23 A vizsgálatot a clinicaltrials.gov-nál regisztrálták (vizsgálati nyilvántartás: http:// clinicaltrials.gov/ct2/show/nct00086190). Résztvevők. A Study of Antidepressants in Parkinson Disease (SAD-PD) tanulmányba 115 résztvevőt vontak be 20 központban az Egyesült Államokban, Kanadában és Puerto Ricóban, 2005. júniustól 2009. márciusig. Az alanyokat a mozgási rendellenességben szenvedőkkel foglalkozó klinikákról toborozták. A beválasztható alanyok 30 éves, idiopathiás Parkinson-kórral diagnosztizált, dementiában nem szenvedő férfiak és nők voltak. Az alanyoknak meg kellett felelniük a depresszív zavar (azaz major depresszív zavar, dysthymiás zavar vagy minor depresszív zavar) vagy az operatíve meghatározott szubszindrómás depreszszió diagnosztikus (DSM-IV 14 ) kritériumainak (a Parkinson-kór, a dementia és a depresszió definícióival kapcsolatos részletekért lásd az online kiegészítő anyagot a Neurology folyóirat weboldalán: www.neurology.org). A vizsgálati szeren kívüli antidepreszszáns gyógyszerek, az antipszichotikumok és a MAO- (köztük a szelektív B-) bénítók szedése nem volt megengedett. Az alanyokat kizárták, ha korábban már részt vettek egy adekvát paroxetinvagy venlafaxinvizsgálatban (a részletekkel és az egyéb kizárási kritériumokkal kapcsolatban lásd az online kiegészítő anyagot). Értékelés, randomizálás és követés. A kutatásban részt vevőket elsőként egy szűrő viziten értékelték, amelynek során tájékozott beleegyezést rögzítettek, illetve ellenőrizték a besorolási kritériumokat és a demográfiai adatokat. A kiindulási vizit a szűrő vizitet követő négy héten belül megtörtént. E vizit során a vizsgálóhely koordinátora vagy a kezelőorvos felhívta a University of Rochester Clinical Trials Coordination Centert (CTCC, Rochester, NY, USA), hogy a beteget bevonják a vizsgálatba (a randomizálási folyamat részleteivel és a vizsgálati gyógyszer előkészítésével kapcsolatban lásd az online kiegészítő anyagot). A kettős vak kezelés 12 hétig tartott, egy hathetes dózistitrálási periódusból, illetve egy hathetes fenntartó kezelési perió dusból állt. A dózistitrálási periódusban (0 6. hét) a résztvevők az első két hét során napi 10 mg paroxetint vagy 37,5 mg venlafaxin XR-t kaptak (vagy az ennek megfelelő placebót). A kezelőorvos ezt követően szükség szerint és a tolerálhatóságnak megfelelően módosította a kísérleti gyógyszer dózisát (legfeljebb napi 40 mg paroxetin- vagy 225 mg venlafaxin XR-dózisig), hogy elérjék a javasolt dóziseszkalációs menetrend szerinti optimális dózist. A kezelőorvost arra biztatták, hogy növelje a dózist addig, amíg a résztvevő depressziója hatékonyan nem lett kezelve (egy javasolt kritérium a 7-es vagy az alatti HAM-D-pontszám volt). A kezelőorvos fel volt hatalmazva a dózis csökkentésére vagy az eszkaláció mellőzésére, ha a résztvevő jelentős nem kívánt eseményt tapasztalt. A Parkinson-kór gyógyszeres kezelését a besorolás előtt optimalizálták és minden erőfeszítést megtettek annak érdekében, hogy a vizsgálat ideje alatt stabil gyógyszerdózisokat tartsanak fenn. A résztvevőket a szűréskori, a kiindulási/randomizálási, illetve a randomizálást követő 2., 4., 6., 8. és 12. héten tartott viziten értékelték. A 10. héten egy telefonos vizitre került sor a hatékonyság és a tolerálhatóság felmérése céljából. A vizsgálatból kilépett résztvevőket egy záró vizit során értékelték. Kimeneteli mutatók. Az elsődleges kimeneteli mutató a 17 tételes HAM-D-pontszámban 25 a kiindulási állapothoz képest 12 hét elteltével bekövetkezett változás volt, amelyet a vizsgálóhely orvosa rögzített. A protokollban meghatározták, hogy azoknál a betegeknél, akiknek motoros fluktuációik voltak, minden kiértékelést az on fázisban kellett végrehajtani. A HAM-D-pontszám meghatározására történő képzéssel és a megbízhatóság értékelésével kapcsolatos részletek az online kiegészítő anyagban találhatók. Az antidepresszáns hatékonyság másodlagos kimeneteli mutatói a Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale ( MADRS), 26 a Beck Depression Inventory II (BDI-II), 27 illetve a Geriatric Depression Scale (GDS) 28 pontszámok voltak, amelyek mindegyikét meghatározták az összes olyan vizit során, amelyen az alany személyesen megjelent. A 4., 8. és 12. héten a résztvevők NIMH Clinical Global Impression Scale (CGI) 29 pontszámát is meghatározták. Előre meghatározott dichotom HAM-D kimeneteli mutatókat is vizsgáltak, köztük a 12. héten mért legfeljebb 7-es HAM-D-pontszámot ( remisszió ) és a HAM-D-pontszámban a kiindulási állapothoz képest 12 hét elteltével bekövetkezett legalább 50%-os csökkenést ( válasz ). Egyéb kimeneteli mutatók voltak a Parkinson-kór motoros tüneteinek felmérésére szolgáló Unified Parkinson s Disease Rat ing Scale (UPDRS) 30 összpontszám és részskálapontszámok, 31 illetve az életminőség, a szorongás, a pszichotikus tünetek (az antidepresszáns gyógyszerek lehetséges mellékhatása), az alvás és a kognitív működés mutatói. Az online kiegészítő anyagban megtalálható e kimeneteli mutatók részletes leírása. A biztonságosságra és a tolerálhatóságra vonatkozó kimeneteli mutatók közé tartoztak a vizsgálat befejezésére való képesség, a nem kívánt események, illetve a vitális jelek. A vizsgálati 108

gyógyszer szedésére vonatkozó előírások betartását minden vizitnél ellenőrizték a tabletták megszámolásával. Annak érdekében, hogy felmérjék, sérülhettek-e a vak vizsgálat feltételei, a résztvevőket és a vizsgálókat a 12. héten megkérdezték, hogy melyik kezelési csoportba tartozónak gondolják magukat. Statisztikai módszerek. Az elsődleges kimeneteli változók elemzését egy ismételt méréses kovarianciaanalízis-modellel végezték, amelyben a vizsgált faktor a kezelési csoport volt, és korrekció történt a vizsgálóhellyel, a depresszió típusával (major, nem major) és a kiindulási HAM-D-pontszámmal. Az eltelt heteket (2, 4, 6, 8 és 12, kategorikus változóként kezelve), illetve a kezelési csoport és az eltelt hetek közötti kölcsönhatást is bevonták a modellbe. A kezelés hatását (paroxetin vs. placebo, venlafaxin XR vs. placebo) a fenti modellel kapott korrigált csoportátlagok felhasználásával határozták meg, a hozzájuk tartozó 97,5%-os konfidenciaintervallumokkal (Bonferroni-korrigált). A zéró kezelési hatás nullhipotézisének vizsgálata 2,5%-os szignifikanciaszint alkalmazásával történt. Az ismételt méréses kovarianciaanalízis-modell vizsgált paramétereit (a kezelés hatását) a korlátozott legnagyobb valószínűség (restricted maximum likelihood) módszerrel határozták meg, amely megfelelő megközelítési mód a hiányzó adatok kezelésére véletlenszerű adathiányt feltételezve. 32 Az elemzésbe az összes randomizált résztvevőről rendelkezésre álló minden adatot bevontak, az intention-to-treat (kezelési szándék) elvnek megfelelően. A hiányzó adatok kezelésére használt alternatív megközelítési módokkal (például többszörös helyettesítés [multiple imputation] és az utolsó megfigyelési adatok továbbvitele) kapott eredmények nem tértek el lényegesen az elsődleges elemzés eredményeitől, és jelen tanulmányban nem kerülnek bemutatásra. A résztvevők előre meghatározott alcsoportjaiban is végeztek a kezelés hatására vonatkozó felmérő elemzéseket. Az ezen elemzések során használt módszerek és az eredmények megtalálhatók az online kiegészítő anyagban. Hasonló elemzéseket végeztek a hatékonyságra vonatkozó folyamatos másodlagos kimeneteli változók és a vitális jelek esetében is. A 12. héten vizsgált kategorikus kimeneteli változóknál (legfeljebb 7-es HAM-D-pontszám és a HAM-D-pontszámban a kiindulási állapothoz képest bekövetkezett legalább 50%-os csökkenés) az aktív kezelési csoportokat a placebocsoporttal összehasonlító esélyhányadosok meghatározására egy olyan logisztikus regressziós modellt alkalmaztak, amelybe a kezelési csoportot, a depresszió típusát és a kiindulási HAM-D-pontszámot vonták be független változókként. A logisztikus regressziós analíziseket két módon végezték el: 1. csak a megfigyelt válaszok figyelembevételével, illetve 2. kisfokú válasz behelyettesítésével azoknál, akiknél a 12. heti kimeneteli adatok hiányoztak. A biztonságosságra vonatkozó kimeneteli adatokat, a gyógyszerdózisokat, az előírások betartását, illetve a kezelési besorolásra vonatkozó feltételezések eredményeit deskriptív módon elemezték. A résztvevők számának (a mintaelemszám) meghatározásáról és a vizsgálat adat- és biztonsági ellenőrzéséről szóló leírás megtalálható az online kiegészítő anyagban. Eredmények Résztvevők. A résztvevők vizsgálatának folyamata az 1. ábrán látható. Összesen 115 alanyt randomizáltak paroxetin- (n=42), venlafaxin XR- (n=34) vagy placebo- (n=39) kezelésre. Tizen nyolc alany (16%) lépett ki a vizsgálatból, nyolc (19%) a paroxetint kapó, négy (12%) a venlafaxin XR-t kapó és hat (15%) a placebót kapó csoportból (1. ábra). Nem kívánt események vezettek a megszakításhoz hat alanynál a paroxetint kapó csoportban (szívritmuszavar; szédülés, hányinger és egyensúlyzavarok; nyugtalan láb tünetek; pánikroham; szexuális funkciózavar és letargia; illetve álmatlanság, gyomorégés és szorongás), két alanynál a venlafaxin XR-t kapó csoportban (fokozott remegés; koncentrációcsökkenés) és két alanynál a placebót kapó csoportban (hányinger, szívdobogásérzés és merevség; szédülés és kimerültség). A résztvevők kiindulási jellemzői az e-1 táblázatban olvashatók. A paroxetint kapó csoport tagjai átlagban kissé idősebbek voltak, több volt köztük a férfi, és gyakrabban szedtek levodopát. A placebót kapó csoport tagjai közül kevesebbnek volt a középiskolainál magasabb végzettsége, illetve kevesebbnek volt major depressziója. A depresszió és a Parkinson-kór tüneteit felmérő skálákon elért pontszámok átlagértékei és a résztvevők egyéb jellemzői hasonlóak voltak a csoportokban. Hatékonyság. Mindhárom csoportban javulás volt megfigyelhető a HAM-D-pontszámban a 12. héten; az átlagos változás 13,0 pont volt a paroxetint kapó, 11,0 pont a venlafaxin XR-t kapó és 6,8 pont a placebót kapó csoportban (e-2 táblázat, 2. ábra). A paroxetin ( 6,2; 1. ábra A résztvevôk vizsgálatának folyamata Szûrt személyek (n=195) Randomizált személyek (n=115) Kizárt személyek (n=80) HAM-D-pontszám 12 (n=50) Megtagadta a részvételt (n=15) Kizárást jelentô gyógyszer szedése (n=13) Kizárást jelentô diagnózis (n=2) Paroxetin (n=42) Venlafaxin (n=34) Placebo (n=39) Kilépett a vizsgálatból (n=8) Nem kívánt esemény (n=6) Protokoll megsértése (n=1) Elköltözött (n=1) Kilépett a vizsgálatból (n=4) Nem kívánt esemény (n=2) Visszavonta a bele egyezést (n=2) Kilépett a vizsgálatból (n=6) Nem kívánt esemény (n=2) Súlyosbodó depresszió (n=2) Visszavonta a beleegyezést (n=2) Teljesítette a vizsgálatot (n=34) Teljesítette a vizsgálatot (n=30) Teljesítette a vizsgálatot (n=33) Az elemzésbe bevont személyek (n=42) Az elemzésbe bevont személyek (n=34) Az elemzésbe bevont személyek (n=39) HAM-D = Hamilton Rating Scale for Depression. 109

A HAM-D-pontszámban bekövetkezett átlagos változás 110 2. ábra A Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D) skálán mért pontszámban az idô múlásával bekövetkezett korrigált átlagos változás a kezelési csoportok szerint ábrázolva 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0 9,0 10,0 Placebo Paroxetin Venlafaxin 11,0 12,0 13,0 14,0 15,0 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Hét Az átlagos változást középértékre és a kiindulási HAM-D-pontszámra korrigálták egy ismételt méréses kova rianciaanalízis-modell alkalmazásával. A hibavonalak 1 átlagszórásnyi tartományt jelölnek. 97,5%-os konfidenciaintervallum: 10,3 és 2,2 között; p=0,0007) és a venlafaxin XR ( 4,2; 97,5%-os konfidenciaintervallum: 8,4 és 0,1 között, p=0,02) hatása a placebóhoz viszonyítva statisztikailag szignifikáns volt (e 2 táblázat). Az átlagos válasz nem különbözött szignifikáns mértékben a két aktív kezelési csoportban (p=0,28). Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a gyógyszert kapó csoportok és a placebót kapó csoport dichotóm HAM-D kimeneteli mutatóiban (e-3 táblázat). A remisszió kritériumait (a 12. héten mért legfeljebb 7-es HAM-D-pontszám) elérő betegek aránya 44% (15/34) volt a paroxetint kapó, 37% (11/30) a venlafaxin XR-t kapó és 32% (11/34) a placebót kapó csoportban. Ezek az arányok 36%-ra (paroxetin), 32%-ra (venlafaxin XR), illetve 28%-ra (placebo) csökkentek, amikor kisfokú választ helyettesítettek be azoknál a résztvevőknél, akiknek 12. heti HAM-D-pontszáma hiányzott. A válasz kritériumait (a HAM-D-pontszámban a kiindulási állapothoz képest 12 hét elteltével bekövetkezett legalább 50%- os csökkenés) elérő betegek aránya 68% (23/34) volt a paroxetint kapó, 53% (16/30) a venlafaxin XR-t kapó és 44% (15/34) a placebót kapó csoportban. Ezek az arányok 55%-ra (paroxetin), 47%-ra (venlafaxin XR), illetve 38%-ra (placebo) csökkentek, amikor kisfokú választ helyettesítettek be azoknál a résztvevőknél, akiknek 12. heti HAM-D-pontszáma hiányzott. A paroxetin és a venlafaxin XR esetében szignifikáns jótékony hatás volt megfigyelhető a placebóhoz képest a depressziót értékelő másodlagos kimeneteli változók (MADRS, BDI-II és GDS; p 0,01 minden összehasonlításban; e-2 táblázat) vonatkozásában is. Egyik kezelésnek sem volt szignifikáns hatása a CAS-pontszámra, de a BPRS-pontszámok szignifikánsan javultak mind a paroxetinnel (p=0,01), mind a venlafaxin XR-rel (p=0,004) (e-2 táblázat) a placebóhoz viszonyítva. A kezelés egyik neuropszichológiai kimeneteli változóra sem volt szignifikáns hatással. Úgy tűnt, hogy a venlafaxin XR jótékony hatással van az alvásra, amelyet a PSQI-indexszel vizsgáltak (p=0,02, e-2 táblázat). Az UPDRS-skálán elért összpontszám és a motoros pontszám mindhárom kezelési csoportban javult, de nem volt szignifikáns különbség a csoportok között az átlagos válaszban (e-2 táblázat). Lényeges megfigyelés volt, hogy nem észlelték a motoros működés rosszabbodását a kezeléssel összefüggésben. Úgy találták, hogy mindkét kezelés kedvezően befolyásolta a bulbaris alskálán mért válaszokat (e-2 táblázat), amelybe az UPDRS-skála azon elemei tartoznak, amelyek a beszédet, a nyelést, a nyálelválasztást és az arckifejezést értékelik. 31 Egyik gyógyszernek sem volt szignifikáns hatása a PDQ-39 skála összpontszámára (p>0,30; e-2 táblázat). Ugyanakkor mindkét gyógyszer alkalmazásával összefüggésben javulást észleltek a PDQ-39 skála és a Short Form (SF)-36 skála néhány érzelmi/mentális elemében (PDQ-39 Érzelmi Jóllét alskála; SF-36 Mentális Elemek Összegzése és Mentális Egészség alskála; e-2 táblázat). A paroxetinnel összefüggésben az SF-36 skála Vitalitás és Szerep-Érzelmi alskáláján is javulás volt kimutatható (e-2 táblázat). Egyik gyógyszer sem volt szignifikáns hatással a PDQ-39 vagy az SF-36 skála bármely másik alskálájára vagy a Schwab and England Activities of Daily Living skálára. A CGI-skálán mért kimeneteli eredmények az online kiegészítő anyagban találhatók. Biztonságosság. Száz résztvevő (87%) számolt be legalább egy nem kívánt eseményről a vizsgálat folyamán: 86% a paroxetint kapó, 85% a venlafaxin XR-t kapó és 90% a placebót kapó csoportban. A leggyakoribb nem kívánt események (amelyekről az alanyok legalább 10%-a beszámolt legalább egy kezelési csoportban) az 1. táblázatban vannak felsorolva. Álmatlanságról szignifikánsan ritkábban számoltak be a paroxetint kapó csoportban, mint a venlafaxin XR-t kapó és a placebót kapó csoportban (1. táblázat). Három súlyos nem kívánt esemény történt. A placebót kapó csoportból egy alany négy napig tartó időszakos mellkasi nyomást követően kórházba került; ez az alany azonban teljesítette a vizsgálatot. A placebót kapó csoportból egy másik alany bélelzáródás miatt került kórházba; ez az alany is teljesítette a vizsgálatot. A paroxetint kapó csoportból egy alanynak gyakori, szignifikáns kamrai ectopiája volt, a 24 órás Holter-monitorozás során észlelt több mint 13 000 korai kamrai kontrakcióval; ez az alany kilépett a vizsgálatból, és a kezelési besorolást felfedték. A venlafaxin XR-rel összefüggésben az ülve mért vérnyomás emelkedését észlelték a záró vizit során (szisztolés: 8,5 Hgmm, 97,5%-os konfidenciaintervallum 1,2 15,9, p=0,009; diasztolés: 4,1 Hgmm, 97,5%-os konfidenciaintervallum 0,01 8,3, p=0,03). Nem kívánt eseményként magas vérnyomást észleltek négy alanynál a venlafaxint kapó, illetve egy alanynál a paroxetint kapó csoportban; a placebót kapó csoportban nem számoltak be ilyen eseményről (1. táblázat). A paroxetinnel összefüggésben a testsúly emelkedését észlelték (1,3 kg, 97,5%- os konfidenciaintervallum 0,1 2,7, p=0,03); ugyanakkor a paroxetint szedő alanyok közül egy sem számolt be testsúlynövekedésről, mint nem kívánt eseményről, a másik két csoportból két-két alany azonban igen. Nem

1. táblázat Nem kívánt események a kezelési csoportok szerint a Esemény Alvás Paroxetin (n=42) Venlafaxin XR (n=34) Placebo (n=39) Álmatlanság b 1 (2,4) 7 (20,6) 9 (23,1) Kóros álmodás 1 (2,4) 1 (2,9) 4 (10,3) Aluszékonyság 8 (19,1) 8 (23,5) 5 (12,8) Bôr Izzadás 4 (9,5) 4 (11,8) 4 (10,3) Gyomor-bél rendszer Székrekedés 6 (14,3) 7 (20,6) 5 (12,8) Reprodukció Szexuális funkciózavar 10 (23,8) 8 (23,5) 4 (10,3) A szervezet egészét érintô Kimerültség 9 (21,4) 4 (11,8) 5 (12,8) Idegrendszer Remegés 7 (16,7) 7 (20,6) 3 (7,7) Mozgászavar 1 (2,4) 4 (11,8) 3 (7,7) Szédülés 7 (16,7) 3 (8,8) 2 (5,1) Fejfájás 6 (14,3) 8 (23,5) 6 (15,4) Szív- és érrendszer Magas vérnyomás 1 (2,4) 4 (11,8) 0 (0,00) Húgyrendszer Vizeletürítési nehézség 5 (11,9) 1 (2,9) 1 (2,6) Rövidítés: XR=nyújtott hatóanyag-felszabadulású. a Az adatok azoknak az alanyoknak a számát (zárójelben a százalékos értékek) jelölik, akik a vizsgálat során legalább egyszer beszámoltak a nem kívánt eseményrôl. A táblázatban azok a nem kívánt események vannak feltüntetve, amelyekrôl a résztvevôk legalább 10%-a beszámolt valamelyik kezelési csoportban. b p=0,006 (paroxetin vs. placebo); p=0,002 (paroxetin vs. venlafaxin XR). észlelték a kezelés vitális jelekre gyakorolt egyéb szignifikáns hatását (a placebóhoz viszonyítva). További kimeneteli adatok. A paroxetinkezelésre sorolt résztvevők átlagos dózisa a 12. héten 24±11 mg/ nap volt; a résztvevők 50%-a szedett napi 30 vagy 40 mgot. A venlafaxin XR-t szedő csoportban az átlagos dózis a 12. héten 121±75 mg/nap volt; a résztvevők 47%-a szedett napi 150 vagy 225 mg-ot. A placebokezelt résztvevők átlagos (placebo) paroxetindózisa a 12. héten 26±12 mg/nap volt, a (placebo) venlafaxin XR átlagos dózisa a 12. héten pedig 135±76 mg/nap volt. A vizsgálati gyógyszer szedésére vonatkozó előírások betartása, amelyet a beszedendő tablettákból láthatólag bevett tabletták arányában mértek, átlagosan 94% 97% volt a paroxetin/ placebo szedését, illetve 94% 96% a venlafaxin XR/ placebo szedését illetően. Végül, a kezelési besorolásra vonatkozó feltételezések nem utaltak a vak vizsgálat feltételeinek jelentős megsértésére (a részletek elérhetők az online kiegészítő anyagban). Megbeszélés Jelen tanulmány a legnagyobb randomizált, placebokontrollált klinikai vizsgálat, amelyben a Parkinson-kórban kialakuló depresszió kezelésére általában használt antidepresszáns gyógyszereket értékeltek; ennek a vizsgálatnak volt a leghosszabb megfigyelési időszaka, és ez volt az első tanulmány, amelyben egy SNRI-t értékeltek. A vizsgálat kimutatta, hogy mind a paroxetin (egy SSRI), mind a venlafaxin XR (egy SNRI) hatékonyabb a placebónál a depressziós tünetek kezelésében. Ez az eredmény egyezően észlelhető volt a Parkinson-kórban kialakuló depresszió minden alkalmazott mérőmódszere esetén. Jelen tanulmány eredményei némileg eltérnek a Menza és munkatársai által végzett vizsgálatétól. 5 Abban az egy vizsgálóhelyen végzett vizsgálatban 52 Parkinson-kórban kialakuló depresszióban szenvedő beteget randomizáltak nyolc hétig tartó paroxetin- (n=18), nortriptylin- (egy triciklikus antidepresszáns, n=17) vagy placebo- (n=17) kezelésre. A nortriptylint szignifikánsan hatékonyabbnak találták a placebónál a HAM-D-átlagpontszám csökkentésében, a paroxetint azonban nem. Ezen eredmény alapján néhányan megkérdőjelezték az SSRI-k Parkinson-kórban kialakuló depresszióban történő alkalmazását, és felvetették, hogy a Parkinson-kórban kialakuló depresszió kezelésére a triciklikus antidepreszszánsokat kellene előnyben részesíteni. 33 Több lehetséges magyarázat van a különböző eredményekre, köztük a kezelés rövidebb tartama, a magasabb kilépési arány, illetve a hiányzó adatok kezelésére használt módszer Menza és munkatársai tanulmányában (további tárgyalás az online kiegészítő anyagban). Jelen vizsgálatban meglehetősen kiemelkedő javulást figyeltek meg a HAM-D-átlagpontszámban a placebocsoportban (2. ábra), amely egyezően észlelhető volt a depresszió minden alkalmazott mérőmódszere esetén, és más antidepresszáns kezelést vizsgáló tanulmányokban is kimutatták. 34 E válasz és a vártnál kisebb mintaelemszám ellenére azonban mégis ki lehetett mutatni a paroxetin és a venlafaxin XR szignifikáns jótékony hatását négy különböző depresszióértékelő skálát alkalmazva. Bár a HAM-D-pontszámban legalább 50%-os csökkenést elérő résztvevők megfigyelt aránya a kezelési csoportokban alátámasztotta az elsődleges elemzés eredményeit, a kezelési csoportok ezen összehasonlításai nem voltak statisztikailag szignifikánsak. Jól ismert, hogy jelentős információvesztést okozhat a folyamatos kimeneteli változók dichotommá alakítása. 35 Ez, párosulva az alapjában véve alacsony mintaelemszámmal, lehetséges magyarázat arra, hogy miért nem volt statisztikailag szignifikáns a kezelés e kimeneteli mutatóra gyakorolt hatása. Bár a paroxetin és a venlafaxin XR hatásai meglehetősen hasonlónak mutatkoztak, jelen vizsgálat mintaelemszáma nem volt elegendően nagy ahhoz, hogy e hatások egyenértékűségével kapcsolatban következtetéseket lehessen levonni. A Parkinson-kórban kialakuló depresszió kezelésének más megközelítéseiben a Parkinson-kór elleni gyógyszerek hangulatra gyakorolt hatását veszik figyelembe. Egy újabb tanulmányban egy randomizált, kettős vak, placebokontrollált vizsgálat eredményeit tették közzé, amelyben a dopaminantagonista pramipexolt értékelték, amelyről úgy vélték, hogy antidepresszáns hatása van. E vizsgálatba 296, Parkinson-kórban kialakuló depresszióban szenvedő beteget vontak be és követtek 12 hétig. 36 A pramipexol hatása, bár statisztikailag szignifikánsnak bizonyult, jelentősen kisebb volt (1,9 pont a BDI-skála 1A változatán), 111

mint a paroxetin és a venlafaxin XR jelen vizsgálatban megfigyelt hatása (4,4 4,5 pont a BDI-II skálán). Jelen tanulmány bemutatja az antidepresszánsok hatékonyságát és biztonságosságát Parkinson-kórban kialakuló depresszióban szenvedő, nem demens betegekben. Mindkét vizsgálati szer szignifikánsan hatékonyabb volt a placebónál több depresszióértékelő skálán, és nem jártak szignifikáns mellékhatásokkal vagy a Parkinson-kór motoros tüneteinek súlyosbodásával. Mindkét gyógyszer alkalmazása során javultak az érzelmi alskálákon elért pontszámok, a teljes életminőség azonban nem. Amint azt más, a depresszió kezelésével kapcsolatos tanulmányokban is észlelték, néhány alany jelen vizsgálatban sem reagált a vizsgálati szerekre, míg mások tünetei javultak, de nem érték el a teljes remissziót. Jelen vizsgálat mintaelemszáma nem volt elég nagy ahhoz, hogy azonosítsák az alanyok azon jellegzetességeit, amelyek előre jelzik a vizsgálati szerekre adott választ. További kutatás szükséges a válaszkészség prediktorainak felderítése, illetve azon betegek azonosítása céljából, akik feltehetően kedvezőbben reagálnak az egyik gyógyszercsoportra, mint a másikra. A szerzôk hozzájárulása Dr. Richard: a kézirat vázlata, áttekintése, a vizsgálat megtervezése vagy kidolgozása, adatelemzés vagy -kiértékelés, a vizsgálat ellen őrzése, forrásszerzés. Dr. McDermott: a kézirat vázlata, áttekintése, a vizsgálat megtervezése vagy kidolgozása, adatelemzés vagy -kiértékelés, statisztikai elemzés. Dr. Kurlan: a kézirat vázlata, áttekintése, a vizsgálat megtervezése vagy kidolgozása, adatelemzés vagy -kiértékelés, adatgyűjtés, a vizsgálat ellenőrzése. Dr. Lyness: a kézirat vázlata, áttekintése, a vizsgálat megtervezése vagy kidolgozása, adatelemzés vagy -kiértékelés. Dr. Como: a kézirat vázlata, áttekintése, a vizsgálat megtervezése vagy kidolgozása, a vizsgálat ellenőrzése. N. Pearson: adatelemzés vagy -kiértékelés, adatgyűjtés, a vizsgálat ellenőrzése. S. A. Factor: a kézirat vázlata, áttekintése, adatgyűjtés, a vizsgálat ellenőrzése. Dr. Juncos: a kézirat vázlata, áttekintése, a vizsgálat megtervezése vagy kidolgozása, adatelemzés vagy -kiértékelés, adatgyűjtés, a vizsgálat ellenőrzése. Dr. Serrano Ramos: a kézirat vázlata, áttekintése, adatgyűjtés. Dr. Brodsky: a kézirat vázlata, áttekintése, adatgyűjtés. Dr. Manning: a kézirat vázlata, áttekintése, a vizsgálat megtervezése vagy kidolgozása, adatgyűjtés. Dr. Marsh: a kézirat vázlata, áttekintése, a vizsgálat megtervezése vagy kidolgozása, adatelemzés vagy -kiértékelés, adatgyűjtés, a vizsgálat ellenőrzése. Dr. Shulman: a kézirat vázlata, áttekintése, adatgyűjtés. Dr. Fernandez: a kézirat vázlata, áttekintése, adatelemzés vagy -kiértékelés, adatgyűjtés, a vizsgálat ellenőrzése. Dr. Black: a kézirat vázlata, áttekintése, adatelemzés vagy -kiértékelés, adatgyűjtés. Dr. Panisset: a kézirat vázlata, áttekintése, adatgyűjtés. Dr. Christine: a kézirat vázlata, áttekintése, adatgyűjtés. Dr. Jiang: a kézirat vázlata, áttekintése, adatelemzés vagy -kiértékelés, adatgyűjtés, a vizsgálat ellenőrzése. Dr. Singer: a kézirat vázlata, áttekintése, adatelemzés vagy -kiértékelés, adatgyűjtés. Dr. Horn: a kézirat vázlata, áttekintése, adatgyűjtés, a vizsgálat ellenőrzése. Dr. Pfeiffer: a kézirat vázlata, áttekintése, adatgyűjtés. Dr. Rottenberg: a kézirat vázlata, áttekintése, adatgyűjtés. Dr. Slevin: a kézirat vázlata, áttekintése, adatgyűjtés. Dr. Elmer: a kézirat vázlata, áttekintése, adatgyűjtés. Dr. Press: a kézirat vázlata, áttekintése, adatelemzés vagy -kiértékelés, adatgyűjtés. Dr. Hyson: a kézirat vázlata, áttekintése, adatelemzés vagy -kiértékelés, adatgyűjtés. Dr. McDonald: a kézirat vázlata, áttekintése, a vizsgálat megtervezése vagy kidolgozása, adatelemzés vagy -kiértékelés, a vizsgálat ellenőrzése, forrásszerzés. ÉRDEKELTSÉGEK Dr. Richard a Michael J. Fox Foundation tudományos tanácsadó testületének tagja; előadói tiszteletdíjat kapott a Teva Pharmaceutical Industries Ltd.-től; kutatási támogatásban részesül/részesült a Neurologix, Inc.-től, az Eli Lilly and Companytől, a NIH/ NINDS-től, a Cornell Universitytől és a Michael J. Fox Foundationtől. Dr. McDermott az Isis Pharmaceuticals, Inc., a Biogen Idec, az ALS Association/FDA és a Muscular Dystrophy Association adatbiztonság-ellenőrző bizottságainak tagja; a Movement Disorders szerkesztőbizottsági tagja; a New York State Department of Health, a Teva Pharmaceutical Industries, Ltd., a Synosia, Inc., a Smith and Nephew, Inc. és az IMPAX Laboratories, Inc. tanácsadójaként dolgozott; kutatási támogatásban részesül/részesült a Forest Laboratories, Inc.-től, a Medivation, Inc.-től, a Neuro- Search-től, a Boehringer Ingelheimtől, a Pfizer Inc.-től, az Endo Pharmaceuticalstől, a NIH-től, a CDC-től, az FDA-től, a Michael J. Fox Foundationtől, a Spinal Muscular Atrophy Foundationtől, a Muscular Dystrophy Associationtől és az American Dental Associationtől. Dr. Kurlan a Neurology mellékletszerkesztője, és kutatási támogatásban részesül a Boehringer Ingelheimtől, a Kyowa Hakko Kirin Pharma, Inc.-től, a Neurologix, Inc.-től és a NIHtől. Dr. Lyness a NIH/NIA adatbiztonság-ellenőrző bizottságának tagja; a Psychology and Aging tanácsadó szerkesztője; kutatási támogatásban részesül/részesült a NIH (NIMH, NIA, NINDS) részéről. Dr. Como és N. Pearson nem számolt be anyagi érdekeltségekről. Dr. Factor a Current Treatment Options in Neurology és a Clinical Neurology and Neuroscience szekciószerkesztője; szerzői jogdíjat kap a Parkinson s Disease Diagnosis and Clinical Management ( Demos, 2008) és a Drug Induced Movement Disorders (Blackwell Futura, 2005) művek után; kutatási támogatásban részesül a Teva Pharmaceutical Industries Ltd.-től, az Ipsentől, a Merck Seronótól, a Ceregene-től, a NIH (NINDS, NICHD) részéről és a Michael J. Fox Foundationtől; szakértőként tevékenykedett egy igazságügyi orvostani eljárásban. Dr. Juncos a UCB és a Novartis előadójaként dolgozott, és kutatási támogatásban részesül a NIH (NHLBI, NINDS) részéről. Dr. Serrano Ramos kutatási támogatásban részesült a NIH-től. Dr. Brodsky az Ipsen, a Merz Pharmaceuticals, LLC és a Teva Pharmaceutical Industries Ltd. tudományos tanácsadó testületeinek tagja volt; előadói tiszteletdíjakat kapott a Teva Pharmaceutical Industries Ltd.-től és a Medtronic, Inc.-től; a Teva Pharmaceutical Industries Ltd., az Allergan, Inc., a Merz Pharmaceuticals, az LLC és az Ipsen előadójaként dolgozott. Dr. Manning nem számolt be anyagi érdekeltségekről. Dr. Marsh a Merck Serono, az Ovation Pharmaceuticals (Lundbeck Inc.), az ACADIA Pharmaceuticals, a Boehringer Ingelheim, a National Parkinson Foundation, az American Parkinson s Disease Association és a Parkinson Study Group tudományos tanácsadó testületeinek tagja volt; a Journal of Parkinson s Disease szerkesztőbizottsági tagja; szerzői jogdíjat kap a Psychiatric Issues in Parkinson s Disease: A Practical Guide (Taylor & Francis/Informa, 2005) után; a Merck Serono, az Ovation Pharmaceutical (Lundbeck Inc.), az ACADIA Pharmaceuticals és a Boehringer Ingelheim tanácsadójaként dolgozik; kutatási támogatásban részesül/részesült a Forest Laboratories, Inc.-től, az Eli Lilly and Companytől, a Boehringer Ingelheimtől, a NIH-től, az American Psychiatric Associationtől, a Baylor College of Medicine-től és a Michael J. Fox Foundationtől. Dr. Shulman a Neurology Now Patient Book Series főszerkesztője és a Neurology Now szerkesztőségi tanácsadó testületében dolgozik; szerzői jogdíjat kap a Parkinson s Disease: A Complete Guide for Patients and Families (Johns Hopkins University Press, 2000, 2007) után; kutatási támogatásban részesül a következőktől: Teva Pharmaceutical Industries Ltd., a NIH és a Michael J. Fox Foundation; szakértőként tevékenykedett igazságügyi orvostani eljárásokban. Dr. Fernandez a Solvay Pharmaceuticals, Inc. és az EMD Serono, Inc. tudományos tanácsadó testületeinek tagja; utazási támogatásban részesült vagy előadói tiszteletdíjakat kapott a következőktől: Medical Communications Media, a Health Professions Conferencing, Ipsen, Merz Pharmaceuticals, LLC és US World Meds; a Movement Disorders Society weboldalának orvos szerkesztője; a COMPRESS, egy idegsebészeti célkiválasztó eszköz szabadalmának társtulajdonosa; szerzői jogdíjakat kap a Demostól, a Mansontól és a Springertől; kutatási támogatásban részesül/részesült a következőktől: Abbott, ACADIA Pharmaceuticals, Biotie Thera- 112

peutics, EMD Serono, Inc., Novartis, Teva Pharmaceutical Industries Ltd., NIH/NINDS, Huntington Study Group, Movement Disorders Society, Parkinson Study Group, Michael J. Fox Foundation, National Parkinson Foundation és Society of Progressive Supranuclear Palsy. Dr. Black a Tourette Syndrome Association tudományos tanácsadó testületének tagja; a The Open Neuroimaging Journal szerkesztőségi tanácsadó testületében dolgozik; az Új módszerek a gyógyszerdózis meghatározására és a diagnózisra és az A2A antagonisták mint a kognitív és motoros funkció javítói szabadalmak szerzői között szerepel; a Synosia Therapeutics, a Merck Serono és a Gerson Lehman Group tanácsadójaként dolgozott; kutatási támogatásban részesül/részesült a Synosia Therapeuticstől, az ACADIA Pharmaceuticalstól, a NIH (NIDDK, NIMH, NCRR) részéről, a Tourette Syndrome Associationtől és a McDonnell Center for Systems Neuroscience at Washington Universitytől. Dr. Panisset a Teva Pharmaceutical Industries Ltd., a Novartis, az Allergan, Inc. és a Merz Pharmaceuticals, LLC tudományos tanácsadó testületének tagja; utazási támogatásban részesült vagy előadói tiszteletdíjakat kapott a Merz Pharmaceuticals, LLC-től, a Medtronic, Inc.-től és a Teva Pharmaceutical In dus tries Ltd.-től; kutatási támogatásban részesül az Allon Therapeutics, Inc.-től és a Teva Pharmaceutical Industries Ltd.-től. Dr. Christine kutatási és illetménytámogatásban részesül a Genzyme Corporationtől, a Kyowa Hakko Kirin Pharma, Inc.- től, az Eisai Inc.-től és a NIH/NINDS-től. Dr. Jiang nem számolt be anyagi érdekeltségekről. Dr. Singer a Lundbeck Inc., a Merz Pharmaceuticals, LLC és az Ipsen tudományos tanácsadó testületének tagja; utazási támogatásban részesült az Ipsentől; kutatási támogatásban részesül/részesült a Schwartz Biomedical, LLC-től, a Merz Pharmaceuticals, LLC-től, a Teva Pharmaceutical Industries Ltd.-től, a NIH-től, a Parkinson Study Grouptól, a Huntington Study Grouptól és a National Parkinson Foundationtől. Dr. Horn nem számolt be anyagi érdekeltségekről. Dr. Pfeiffer a National Parkinson Foundation tudományos tanácsadó testületének tagja; a Parkinsonism and Related Disorders társfőszerkesztője és a Journal of Parkinson s Disease szerkesztőbizottsági tagja; szerzői jogdíjakat kap a Parkinson s Disease (Taylor & Francis, 2008-tól mostanáig), a Parkinson s Disease and Nonmotor Dysfunction (Humana, 2008-tól mostanáig) és a Neuro-Gastroenterology (Butterworth-Heinemann, 2008) művek után; a Solvay Pharmaceuticals, Inc., a Theravance Inc., a Genactis, a Schlesinger Associates és a UCB tanácsadója; a Boehringer Ingelheim, a Novartis és a Teva Pharmaceutical Industries Ltd. előadójaként dolgozik; kutatási támogatásban részesül a Novartistól, Boehringer Ingelheimtől, a UCB/SCHWARZ PHARMA-tól, a Santhera Pharmaceuticalstól, a Molecular Biometricstől, a Columbia Universitytől, a Weill Cor nell Medical College-től, a Northwestern Universitytől, az Indiana Universitytől, a Parkinson Study Grouptól és a Michael J. Fox Foundationtől; tanácsadóként tevékenykedett igazságügyi orvostani eljárásokban. Dr. Rottenberg nem számolt be anyagi érdekeltségekről. Dr. Slevin a Boehringer Ingelheim, a Novartis és a Teva Pharmaceutical Industries Ltd. előadójaként dolgozik/dolgozott; kutatási támogatásban részesül/részesült a Solvay Pharmaceuticals, Inc.-től és a NIH-től. Dr. Elmer kutatási támogatásban részesült a Teva Pharmaceutical Industries Ltd.-től; a Teva Pharmaceutical Industries Ltd., a GlaxoSmithKline, a Novartis és a UCB előadójaként dolgozik. Dr. Press kutatási támogatásban részesül/részesült a NIH (NIMH, NIA) részéről, a Milton Fund és a Harvard Center for Neurodegeneration and Repair. Dr. Hyson a Biogen Idec tudományos tanácsadó testületeinek tagjaként dolgozott; előadói tiszteletdíjat kapott a Merz Pharmaceuticals, LLC-től és a Biogen Idec-től. Dr. McDonald az American Journal of Geriatric Psychiatry triage-szerkesztője és a Journal of ECT szerkesztőbizottsági tagja; a Cervel Neurotech tanácsadója; kutatási támogatásban részesül/ részesült a NIH/NIMH-től, a GlaxoSmithKline-tól, a Wyethtől, a Boehringer Ingelheimtől és a Janssentől. Beérkezett 2011. június 8-án. Végleges formában elfogadva 2011. október 18-án. IRODALOM 1. Liu C-Y, Wang S-J, Fuh J-L, Lin C-H, Yang Y-Y, Liu H-C. The correlation of depression with functional activity in Parkinson s disease. J Neurol 1997;244:493 498. 2. Kuopio A, Marttila R, Hellenius H, Toivonen M, Rinne U. The quality of life in Parkinson s disease. Mov Disord 2000;15:216 223. 3. Phillips P. Keeping depression at bay helps patients with Parkinson s disease. JAMA 1999;282:1118 1119. 4. The Global Parkinson s Disease Survey (GPDS) Steering Committee. Factors impacting on quality of life in Parkinson s disease: results from an international survey. Mov Disord 2001;17:60 67. 5. Menza M, Dobkin RD, Marin H, et al. A controlled trial of antidepressants in patients with Parkinson disease and depression. Neurology 2009;72:886 892. 6. Devos D, Dujardin K, Poirot I, et al. Comparison of desipramine and citalopram treatments for depression in Parkinson s disease: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Mov Disord 2008;23:850 857. 7. Yeragani VK, Roose S, Mallavarapu M, Radhakrishna RK, Pesce V. Major depression with ischemic heart disease: effects of paroxetine and nortriptyline on measures of nonlinearity and chaos of heart rate. Neuropsychobiology 2002;46:125 135. 8. Yeragani VK, Pesce V, Jayaraman A, Roose S. Major depression with ischemic heart disease: effects of paroxetine and nortriptyline on long-term heart rate variability measures. Biol Psychiatry 2002;52:418 429. 9. Nelson J, Kennedy J, Pollock B, et al. Treatment of major depression with nortriptyline and paroxetine in patients with ischemic heart disease. Am J Psychiatry 1999;156:1024 1028. 10. Salzman C. Pharmacologic treatment of depression in the elderly. J Clin Psychiatry 1993;54:23 28. 11. Altamura AC, DeNovelis F, Guercetti G. Fluoxetine compared with amitriptyline in elderly depression: a controlled clinical trial. Int J Clin Pharmacol Res 1989;9:391 396. 12. Feighner J, Boyer W, Meredith C. An overview of fluoxetine in geriatric depression. Br J Psychiatry 1988;153:105 108. 13. Cohn C, Shrivastava R, Mendels J. Double-blind, multicenter comparison of sertraline and amitriptyline in elderly depressed patients. J Clin Psychiatry 1990;5:28 33. 14. Dunner D, Cohn J, Walshe TI. Two combined, multicenter double-blind studies of paroxetine and doxepin in geriatric patients with major depression. J Clin Psychiatry 1992;53:57 60. 15. Guillibert E, Pelicier Y, Archambault J, Chabannes J, Clerc G, Desvilles M. A double-blind, multicentre study of paroxetine versus clomipramine in depressed elderly patients. Acta Psychiatr Scand 1989;80:132 134. 16. Simons J. Fluoxetine in Parkinson s disease. Mov Disord 1996;11:581 582. 17. Jansen Steur H. Increase of Parkinson disability after fluoxetine medication. Neurology 1993;43:211 213. 18. Jimenez-Jimenez F, Tejeiro J, Martinez-Junquera, et al. Parkinsonism exacerbated by paroxetine. Neurology 1994;44:2406. 19. Dubovsky S. Geriatric neuropsychopharmacology. In: Coffey C, Cummings J, eds. Textbook of Geriatric Neuropsychiatry. Washington, DC: American Psychiatric Press; 1994: 595 631. 20. Hirschfeld R. Efficacy of SSRIs and newer antidepressants in severe depression: comparison with TCAs. J Clin Psychiatry 1999;60:326 335. 21. Entsuah A, Huang H, Thase M. Response and remission rates in different subpopulations with major depressive disorder administered venlafaxine s elective serotonin reuptake inhibitors, or placebo. J Clin Psychiatry 2001;62:869 877. 22. Benedictis E. Double-blind comparison of venlafaxine and amitriptyline in outpatients with major depression with or without melancholia. J Psychopharmacol 2000;14:61 66. 113

23. Applebaum PS, Grisso T. MacCAT-CR: MacArthur Competence Assessment Tool for Clinical Research. Sarasota, FL: Professional Resource Press; 2001. 24. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: DSM-IV. Washington, DC: American Psychiatric Association; 1994. 25. Hamilton M. A rating scale for depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1960;23:56 62. 26. Montgomery S, Åsberg M. New depression scale designed to be sensitive to change. Br J Psychiatry 1979;134:382 389. 27. Beck AT, Steer RAB, R., Ranieri W. Comparison of Beck Depression Inventories IA and II in psychiatric outpatients. J Pers Assess 1996;67:588 597. 28. Yesavage JA, Brink TL, Rose TL, et al. Development and validation of a geriatric depression screening scale: a preliminary report. J Psychiatry Res 1983;17:37 49. 29. Conners C, Barkley R. Rating scales and checklists for psychophar ma co logic trials. Psychopharmacol Bull 1985;21:809 854. 30. Fahn S, Elton RL. Unified Parkinson s Disease Rating Scale. In: Fahn S, Marsden CD, Calne DB, Goldstein M, eds. Recent Developments in Parkinson s Disease. Florham Park, NJ: MacMillan Healthcare Information; 1992:153 163. 31. Uc EY, McDermott MP, Marder KS, et al. Incidence of and risk factors for cognitive impairment in an early Parkinson disease clinical trial cohort. Neurology 2009;73:1469 1477. 32. Little RJA, Rubin DB. Statistical Analysis with Missing Data, Second Edition. Hoboken: John Wiley and Sons; 2002. 33. Okun MS, Fernandez HH. Will tricyclic antidepressants make a comeback for depressed Parkinson disease patients. Neurology 2009;72:868 869. 34. Brunoni AR, Lopes M, Kaptchuk TJ, Fregni F. Placebo response of non-pharmacological and pharmacological trials in major depression: a systematic review and metaanalysis. PLoS One 2009;4. 35. Senn S, Julious S. Measurements in clinical trials: a neglected issue for statisticians? Stat Med 2009;28:3189 3209. 36. Barone P, Poewe WA, Albrecht S, Debieuvre C, et al. Pramipexole for the treatment of depressive symptoms in patients with Parkinson s disease: a randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet Neurol 2010;9:573 580. Fordította: Dr. Marton Gábor 114